la malattia di niemann pick e le demenze

Demenze e malattie
neurogenetiche:
cause rare di una patologia
comune
Maria Teresa Dotti
Dipartimento di Scienze Neurologiche, Neurochirurgiche
e del Comportamento
Università di Siena
Malattia di Niemann-Pick tipo C
(NPC)
• Malattia neurogenetica
• Sottostimata
• Trattabile
• Analogie con la malattia di Alzheimer
• Modello
Malattia di Niemann-Pick tipo C
(NPC)
• Malattia lisosomiale neurodegenerativa da accumulo
di lipidi in molti organi incluso cervello
NPC1
• Ereditarieta’
95%
18q11
autosomico
recessiva
NPC2
5%
14q24.3
• Incidenza
1:120.000 nati
NPC1
Proteina di membrana
1252 aminoacidi
NPC2
Funzione
Proteina idrosolubile lisosomiale
132 aminoacidi
non ancora
chiarita
ENTRAMBE SAREBBERO IMPLICATE
NELL’EFFLUSSO DEL COLESTEROLO DAL
COMPARTO LISOSOMA/ENDOSOMA TARDIVO
PATTERN METABOLICO
DEL COLESTEROLO
1.SINTESI ENDOGENA ,“de novo”
•
2. SORGENTE ESOGENA TRAMITE
RECETTORE PER LDL
•
ENTRA NEI LISOSOMI/ENDOSOMI
TARDIVI
•
INSIEME ALLE LDL VENGONO
IDROLIZZATI DALLE LIPASI ACIDE
•
COLESTEROLO LIBERO O NON
ESTERIFICATO VIENTE TRASPORTATO
VERSO LE MEMBRANE CELLULARI ED IL
RETICOLO ENDOPLASMICO (ER)
•
ER FUNZIONA COME “SENSORE” PER
REGOLARE SINTESI E UPTAKE DEL
COLESTEROLO
Pattern metabolico/NPC
IL COLESTEROLO RESTA SEQUESTRATO NEL COMPARTO L/LE NON
VIENE “SENTITO” DAI METABOLIZZATORI DELLA MOLECOLA
INAPPROPRIATA
SINTESI ENDOGENA
DI COLESTEROLO
AUMENTATA
ESPRESSIONE
RECETTORE LDL
ACCUMULO DI
COLESTEROLO
SFINGOMIELINA
GANGLIOSIDI (GM2 E GM3)
In brain, more specifically in neurons
the dominant lipid accumulation is
of GM2 and GM3 gangliosides
Colesterolo
Filipin: D normale
E accumulo
GM2: A normale
B e C accumulo
F: accumuloGM3
Cervello umano
NPC/Caratteristiche cliniche
• ESTREMEMENTE ETEROGENEA, NEURO-VISCERALE
• ETA’ D’ ESORDIO: PERINATALE /ETA’ ADULTA (VII
DECADE)
• SOPRAVVIVENZA: DA POCHI GIORNI SINO A 60 ANNI
• NELLA MAGGIORANZA DEI CASI MORTE TRA 10 E 25 ANNI
DI ETA’
PATOLOGIA NEUROVISCERALE
FEGATO
(epatomegalia)
MILZA
(splenomegalia)
POLMONE
(secrezioni
bronchiali
tosse)
INFANTILE PRECOCE
(2 mesi-2 anni)
1) ISOLATA PERSISTENTE EPATOSPLENOMEGALIA
REGOLARE FOLLOW-UP NEUROPEDIATRA
2) EPATOSPLENOMEGALIA DAI PRIMI GIORNI DI VITA
DOPO 8-9 MESI DI ETA’ REGRESSIONE MOTORIA E GRAVE
IPOTONO (la maggior parte dei bambini non impara a camminare)
 AD 1-2 ANNI DI VITA PERDITA ABILITA’ MOTORIE E
MENTALI SEGUITA DA COMPARSA DI GRAVE SPASTICITA’
 NON VI SONO GENERALMENTE NE’ UNA PARALISI
DELLA VERTICALITA’ DELLO SGUARDO, NE’ CRISI
COMIZIALI
 LA MAGGIOR PARTE DEI BAMBINI MUORE ENTRO I 5
ANNI DI ETA’
INFANTILE TARDIVA
(2-6 anni)
1) ISOLATA PERSISTENTE EPATOSPLENOMEGALIA O
SPLENOMEGALIA
REGOLARE FOLLOW-UP NEUROPEDIATRA
2) EPATOSPLENOMEGALIA COSTANTEMENTE PRESENTE
ACCOMPAGNATA DA UNA COMPROMISSIONE DEL
LINGUAGGIO E DELLA DEAMBULAZIONE
• CADUTE FREQUENTI ED INCOORDINAZIONE MOTORIA
SECONDARIE ALL’ATASSIA
 IPOACUSIA, CATAPLESSIA ED EPILESSIA
(a volte farmacoresistente e causa di morte)
 EVOLUZIONE CON DISFAGIA (PEG), DISARTRIA, SPASTICITA’
E DEMENZA
FREQUENTE PARALISI DELLA VERTICALITA’ DELLO SGUARDO
 MORTE FREQUENTEMENTE TRA 7 E 12 ANNI DI ETA’
GIOVANILE
(6-15 anni, forma classica)
1) ISOLATA PERSISTENTE EPATOSPLENOMEGALIA O
SPLENOMEGALIA
REGOLARE FOLLOW-UP
2) FORMA PIU’ COMUNE DI NPC:
• MODERATA EPATOSPLENOMEGALIA (SPESSO PRESENTE SIN DAL
PERIODO NEONATALE O COMUNQUE INFANTILE) ASSENTE SOLO
NEL 10% DEI CASI
• DIFFICOLTA’ NELL’APPRENDIMENTO SCOLASTICO, NELLA
SCRITTURA E NELL’ATTENZIONE (SPESSO DIAGNOSI ERRATA);
CATAPLESSIA INDOTTA DAL RISO; ATASSIA CON FREQUENTI
CADUTE , DISARTRIA, DISFAGIA E DISTONIA; PARALISI DELLA
VERTICALITA’ DELLO SGUARDO
PROGRESSIVO DECADIMENTO COGNITIVO ED EPILESSIA
NEL 50% DEI CASI, RAPPRESENTANO L’EVOLUZIONE DELLA
MALATTIA
NELL’ULTIMO STADIO, IL PAZIENTE NON RIESCE PIU’ A
PARLARE, GRAVISSIMA SPASTICITA’ E GRAVI PROBLEMI DI
DEGLUTIZIONE (PEG)
DECESSO ENTRO I 30 ANNI DI VITA
M 16 y
Referred at age 11 for psychomotor regression and poor school
Performance, beginning at age 6 years.
Neurological examination : dysarthria, ataxic gait, vertical gaze
Paresis
Abdominal ultrasound scan: hepatosplenomegaly
MRI: signal hyperintensity of periventricular WM
moderate brain and cerebellar atrophy
Positive Filipin staining
NPC1 gene: c.C1421T and c.2972delAG
clinical condition deteriorated, with cognitive loss, seizures, dysphagia,
recurrent respiratory difficulties, persistent cough, bronchial
hypersecretion and fever despite frequent antibiotic therapy
The respiratory condition improved after lavage
NPC forma dell’ADULTO
(>15 anni)
• FORMA PIU’ SPESSO DESCRITTA NEGLI ULTIMI ANNI E
SOTTOSTIMATA
• 1) SISTEMICA
RARISSIMA (3 paz. 53-63 ANNI) FORMA NON NEUROPATICA
(ISOLATA SPLENOMEGALIA)
• 2) NEUROLOGICA
ESORDIO SECONDA, TERZA DECADE
ORGANOMEGALIA VARIABILE
Spesso nella storia clinica turbe aspecifiche dell’apprendimento e
comportamento nell’infanzia, ipoacusia, difficoltà scendere le scale
NPC adulto/visceromegalia
• Splenomegalia frequente (40%~), epatomegalia rara (10% ~)
• Generalmente asintomatica, non evolutiva non riconoscibile
clinicamente (ecoaddome nei casi sospetti: splenomegalia >90%)
• Se presente, la malattia sistemica precede sempre i segni neurologici
• Profili evolutivi indipendenti meccanismi fisiopatologici
verosimilmente distinti
NPC adulto/disturbi psichiatrici
• Frequente presentazione dell’adolescente/adulto (38%)
• Rari tardivamente
• Disturbi psichici spesso isolati per anni
• Generalmente di tipo psicotico (Schizophrenia-like psychosis)
• Spesso difficile distinzione dalla schizofrenia, con allucinazioni
uditive, disorganizzazione e del pensiero e del comportamento …
• Ricerca segni psicosi organica (allucinazioni visive, deficit cognitivo
resistenza al trattamento, segni neurologici), spesso non rilevati o
attribuiti all’azione di farmaci
• Altri sintomi psichiatrici: depressione, disturbo bipolare, DOC,
isolamento, aggressività
NPC adulto/disturbi neurologici
PARALISI VERTICALITà DELLO SGUARDO (> 80%)
ATASSIA CEREBELLARE (76% ~)
DISORDINI DEL MOVIMENTO (60% ~)
DISARTRIA (>60%)
anartria
DECADIMENTO COGNITIVO (>60%)
DISFAGIA (40% ~)
stadi avanzati PEG
EPILESSIA, IPOACUSIA rare
SINDROME PIRAMIDALE all’esame neurologico
PARALISI DI VERTICALITA’
DELLO SGUARDO
• Caratteristica del NPC (72-81%), forse sottostimata
• Esordio spesso tardo infantile con alterazione movimenti
saccadici (SEM)
• SEM verticali, prima verso il basso, poi l’alto, coinvolti
per primi, poi SEM orizzontali (progressiva
neurodegenerazione del brainstem) progressione verso la
paralisi sopranucleare completa dello sguardo
NPC adulto/disturbi cognitivi
• Sintomo d’esordio: 14% < 25 anni, 36% >25 anni
• Dall’inizio prevalgono deficits frontali alterazioni funzioni esecutive,
turbe comportamento, disinibizione, disinteresse progressivo, apatia
• Alcuni afasia, aprassia, turbe mnesiche (quadro AD-like)
• Con la progressione della malattia, declino cognitivo generalizzato
franca demenza con prevalente sindrome disesecutiva e deficit
memoria
NPC adulto/neuroimaging
• Aspecifico: atrofia cerebellare e corticale diffuse,
assottigliamento CC, alterazioni SB periventricolare
• Utili nel follow up tecniche di neuroimaging quantitative e
spettroscopiche
J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006
•
68 y-old woman presented with a 15 year history of depression and fluctuating
mood, treated several times in psychiatric departments. At the age of 54 she was
unable to work further. In the past 4 years she had developed a fluctuating,
progressive dementia with reduced impulse, affective instability, dysphagia,
dystonic hands and dyskinesia.
•
Blepharospasm, vertical gaze palsy and choreiform oral buccal movements
•
Molecular genetic analysis: mutations of the NPC1 gene
•
•
•
•
•
•
M 33 a: 25 a DOC, nessuna
risposta terapia
28a, decadimento cognitivo,
discinesie facciali e turbe
equilibrio
RM atrofia cerebrale e
cerebellare, iperintensità SB
periventricolare.
EN: Paresi verticalità dello
sguardo, disartria, distonie,
andatura atasso-spastica. QI 61
Mielobiopsia: cell schiumose
Mutazioni NPC1, eterozigote
composto P1007A e I1061T.
DD NPC adulto
• L’ampio spettro clinico può mimare varie altre malattie
neurodegenerative e psichiatriche
• Atassie recessive, malattia di Wilson, schizofrenia,
demenze fronto-temporali, malattia di Huntington, malattia
di Alzheimer, paralisi sopranucleare progressiva (PSP),
Parkinson, Creutzfeldt-Jakob, encefalopatia di Wernicke…
Manifestazioni cliniche nel NPC
Corticali
•Psichiatrici
•Demenza
•Epilessia
Profonde
(Nn base, tronco, cervelletto)
•Atassia
•Disturbi movimento
•Paralisi verticalità sguardo
•Disartria/disfagia
•Cataplessia
•ipoacusia
Viscerali
•Epatomegalia
•Splenomegalia
•Colestasi precoce
Correlazioni clinico-patologiche
• Studi post-mortem, modelli animali, neuroimmagini
• Pattern di neurodegenerazione spaziale e temporale
sintomi clinici
• Paralisi sguardo prevalentemente verticale: lesioni precoci
tronco (> degenerazione RIMLF saccadi verticali, minore
PPRP saccadi orizzontali)
• Atassia: vulnerabilità selettiva cell Purkinje
• Distonia: nn della base
• Turbe cognitive (memoria, apprendimento): atrofia
ippocampo
Raccomandazione
• General physicians should be aware that neurological
disease onset in NP-C is insidious, often starting with
subtle findings ranging from clumsiness and poor school
performance to psychological disturbances
• Patients presenting with any atypical psychiatric disorder
or any progressive neurological syndrome including ataxia,
early onset dementia or dystonia in addition to isolated
splenomegaly and/or SEM abnormalities should be
referred for possible NP-C
• Age at onset of neurological manifestations has
a major influence on disease progression and
prognosis
• In general, patients with neurological onset
early in life deteriorate faster and die sooner
• CLINICA
• IMMUNOCHIMICA
• GENETICA
Neurology 2012
• Emocromo e screening pattern coagulazione (alterato nelle
forme con grave epatopatia e colestasi)
• Profilo lipidico (usualmente basso il colesterolo-HDL),
transaminasi
• Chitotriosidasi plasmatica (spesso )
• Dosaggio ossisteroli
• Mielobiopsia (presenza di istiociti“blu mare”)
• Biopsia di cute (valutazione al microscopio elettronico)
• TEST PIU’ SPECIFICO E SENSIBILE
• FIBROBLASTI IN COLTURA CON AGGIUNTA NEL MEZZO DI LDL
• COLORANTE FLUORESCENTE CHE SI LEGA IN MANIERA
SPECIFICA A COLESTEROLO NON ESTERIFICATO
• POSITIVO: PRESENZA DI VESCICOLE FORTEMENTE
FLUORESCENTI PERINUCLEARI
• FORMA “CLASSICA” (80-85%) E FORMA “VARIANTE” (15%)
• Puo’ essere completamente negativo negli eterozigoti
IMMNUCHIMICA: TEST CON
FILIPIN (fibroblasti)
a) Forma “classica” b) Forma “variante” c) controllo
1) Se la mielobiopsia mostra la presenza di cellule di accumulo
(istiociti blu mare)
2) Se e’ stata effettuata una biopsia epatica che mostra una
colestasi
3) Se e’ stato rilevato un livello elevato di
chitotriosidasi
4) Se sono state escluse la M. di Gaucher ed il
NPB
5) Se vi sono sufficienti segni clinici per
sospettare una malattia di NPC
BIOPSIA DI CUTE (MICROSCOPIA ELETTRONICA E COLTURA FIBROBLASTI)
TEST CON FILIPIN
Altamente
positivo
(85%)
Moderatamente
positivo
(15%)
Di difficile
interpretazione
Chiaramente
negativo
“classica”
probabile
“variante”
Rivalutazione
clinica
Se fortemente
sospetto
Diagnosi
esclusa
Diagnosi
certa NPC
cinetica di formazione
esteri del colesterolo
indotta da LDL
NPC1
p1007A e
codone 992
Sequenziamento geni NPC1 ed NPC2
SINTOMATICA
Epilessia
Cataplessia
Distonia
Tremore
Spasticita’
Insonnia
Patologia polmonare
farmaci anticomiziali
clorimipramina
protriptilina
modafinil
anticolinergici-tossina botulinica
anticolinergici
fisioterapia
melatonina
antibiotici periodicamente somministrati a
scopo profilattico per “ab ingestis”
fisioterapia respiratoria
cerotto scopolamina o amitriptilina se vi e’
importante scialorrea
Disease-specific therapy
• Miglustat: substrate reduction therapy
• Miglustat (Zavesca®, Actelion Pharmaceuticals Ltd) is a small
iminosugar molecule that inhibits the enzyme, glucosylceramide
synthase, which catalyzes the first step in glycosphingolipid (GSL)
synthesis
• Miglustat is able to cross the blood–brain barrier, reduces GSL
accumulation and cellular pathology in the brain, improves Purkinje
cells survaival, delays onset of neurological symptoms, and prolongs
survival during pre-clinical studies
• Miglustat was approved for the treatment of progressive neurological
manifestations in pediatric and adult patients with NP-C in the EU in
2009
• Clinical trails Stabilization of key neurological manifestations
OGNI 6 MESI
ESAME CLINICO COMPLETO
SCALA DI DISABILITA’ SPECIFICA PER NPC
OGNI 6-12 MESI
REGISTRAZIONE VIDEO (PAROLA-DEAMBULAZIONE-DISMETRIA-SCRITTURADISTONIE)
VALUTAZIONE DELLA COMIZIALITA’ (EEG)
VALUTAZIONE NEUROPSICHIATRICA
VALUTAZIONE DELL’UDITO
POTENZIALI EVOCATI UDITIVI-VISIVI-SOMATOSENSORIALI
VALUTAZIONE NEUROFTALMOLOGICA
EMATOCHIMICI DI ROUTINE
OGNI 12 MESI
ECOGRAFIA ADDOME
RMN ENCEFALO O OMNSPETTROSCOPICA
•
•
•
•
DIARREA
FLATULENZE
PERDITA DI PESO (50% DEI PAZIENTI TRATTATI)
TREMORE
•
LE CURVE DI CRESCITA NON SONO COMUNQUE INFLUENZATE DAL FARMACO E
LA PERDITA DI PESO SI STABILIZZA NEL PROSIEGUO DELLA TERAPIA
•
•
•
MODESTA RIDUZIONE DEL NUMERO DELLE PIASTRINE
NON ASSUMERE MIGLUSTAT DURANTE LA GRAVIDANZA E L’ALLATTAMENTO
SU TOPI AVREBBE MOSTRATO UNA AZIONE NEGATIVA SULLA FERTILITA’
MASCHILE; TESTATO PER 6 SETTIMANE SU UOMINI SANI, NON AVREBBE
MOSTRATO ALCUNA INFLUENZA SULLA SPERMATOGENESI
• FIN QUANDO VI SONO CHIARI BENEFICI CLINICI ED UN PROFILO
ACCETTABILE DI TOLLERABILITA’ DEL FARMACO
• SE NON VI SONO EFFETTI COLLATERALI GASTRO-INTESTINALI
IMPORTANTI (DA TRATTARE CON LOPERAMIDE O DIETA
ALIMENTARE CON POCO LATTOSIO O ALTRI CARBOIDRATI O
RIDURRE TEMPORANEAMENTE LA POSOLOGIA)
Lancet Neurol 2007; 6: 765–72
Miglustat, a small iminosugar, reversibly inhibits
glucosylceramide synthase, which catalyses the first step of
glycosphingolipid synthesis. Miglustat is able to cross the
blood-brain barrier, and is thus a potential therapy for
neurological diseases.
•
WRAITH JE et al. Mol Genet Metabol 2009
•
WRAITH JE et al. Ther Clin Risk Manag 2009
PIU’ EFFICACE NELLE FORME AD ESORDIO TARDIVO
• INIZIARE IL TRATTAMENTO APPENA COMPAIONO SINTOMI
NEUROLOGICI
• NON TRATTARE I PAZIENTI CON SOLO SINTOMI SISTEMICI
• LA TOLLERABILITA’ DEL FARMACO APPARE ESSERE LA STESSA IN
BAMBINI, ADOLESCENTI ED ADULTI
Altre terapie
• Ciclodestrina: riduce colesterolo in fegato e milza
• Riduzione anche cerebrale colesterolo, gangliosidi e
sfingosina in modelli animali
• Riduzione disfunzione epatica, neurodegenerazione, >
sopravvivenza
ASSOCIAZIONE ITALIANA
NIEMANN-PICK:
http://www.niemannpick.org
Neurofibrillary tangles in Niemann-Pick type C
disease
Love S et al, Brain 118: 119-29, 1995
• Evidenza autoptica di neurofibrilary
tangles:
ippocampo,
corteccia
cerebrale, gangli della base, tronco
• Struttura neurofibrilary
identica all’AD
tangles
• Neurofibrillary tangles are a common
feature of NP disease type C and their
formation may be a reaction to the
abnormal storage material
Neurofibrillary tangles presenti nella demenza senile di AD e nella forma di demenza giovanile di NPC
La presenza di NFTs e colesterolo libero in entrambe le malattie suggerisce che il colesterolo possa influenzare
la formazione di NFTs
filipin
AD
NPC
Anti-PHF tau
Mattsson et al Neurology 2011
The close link between cholesterol and AD
has been revealed in an inherited lipid storage
disorder (LSD) of altered cholesterol transport, NPC
Demenza vascolare:
cause monogeniche
CADASIL
Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts
and Leucoencephalopathy
•
•
•
•
Malattia dei piccoli vasi
Manifestazioni cliniche solo cerebrali
Esordio giovane/adulto
Non correlata fattori di rischio
• Mutazioni dominanti gene Notch3
Quadro clinico
esordio: 30-50 anni
Demenza
Eventi Ischemici
Disordini umore
Emicrania con aura
Alterazioni MRI
20
30
40
50
60
70
anni
Disabilità neurologica progressiva (motoria e cognitiva), ridotte aspettative di vita
Morte: 65 M, 71 F, sopravvivenza media: 25 a dopo il 1° evento ischemico
da Lancet Neurology 2009
CARASIL
Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and
Leukoencephalopathy
Microangiopatia cerebrale
Autosomica recessiva
Caratteristiche cliniche
• Ictus ricorrenti
• Deterioramento cognitivo
• Alopecia
• Lombalgia
• Disturbi psichiatrici
Neuroimaging
• leucoencefalopatia estesa ai lobi temporali
• infarti sottocorticali
• spondilosi
Hara et al, NEJM 2009; Fukutake, J Stroke Cerebrovasc Dis 2011
Mutazioni gene COL4A1
Caratteristiche cliniche:
• Ictus ischemico o emorragico
• Emicrania
• Crisi epilettiche
• Deterioramento cognitivo
• Emiparesi infantile
• Cataratta, emorragie retiniche
• Ematuria, cisti renali
• Crampi muscolari
Neuroimaging:
• Leucoencefalopatia
• Spazi perivascolari dilatati
• Microbleeds ed emorragie
• Infarti lacunari
• Aneurismi intracerebrali
COL4A1
CADASIL
RVCL (Retinal Vasculopathy with Cerebral
Leukodistrophy)
•
•
•
Hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy, and stroke
(HERNS ) Neurology 1997
Cerebroretinal vasculopathy (CRV) Ophthalmology 1988
Hereditary vascular retinopathy (HVR) Brain 1998
Mutations in TREX1, which encodes a 3'-5' exonuclease
2007
These truncated proteins lose normal perinuclear localization
Implications for the maintenance of vascular integrity in the degenerative cerebral
microangiopathies leading to stroke and dementias
RVCL (Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukodistrophy
Clinica:
• Ictus ischemici
• Emicrania
• Perdita visus
• Fenomeno Raynaud
• Deterioramento cognitivo, depressione
• Epilessia
• Insufficienza renale
Neuroimaging:
• Leucoencefalopatia
• Lesioni sottocorticali fronto-parietali
Anomalie retiniche
• Microaneurismi
• Aree avascolari
• Emorragie
• Tortuosità arterie retiniche
Gene TREX1 (HERNS)
Richards et al, Nat Genetics 2007; Terwindt et al, Brain 1998
MELAS (mitochondrial
encephalomyopathy lactic acidosis and stroke-like episodes)
Stroke
Emicrania, epilessia
Decadimento cognitivo
Ipoacusia, bassa statura
Cardiomiopatia ipertrofica
WPW
Associata alla mutazione nel mtDNA 3243 A>G tRNA Leu
(gene) nell’80% dei pazienti
•
cognitive decline in 50%
•
cognitive decline in the
neuropsychological evaluation and
atrophic changes in the brain
imaging were quite common
Malattie mitocondriali
mtDNA: 37 geni
Alto tasso mutazioni
Le madri trasmettono il loro mtDNA e l’eventuale difetto a tutti i figli
(maschi o femmine), ma le sole femmine possono a loro volta trasmetterlo
alle generazioni successive.
Malattie mitocondriali/manifestazioni
sistemiche: cardiopatia
• Ipertrofica
• Dilatativa
• Disturbi di conduzione, incluso WolffParkinson-White (WPW)
Malattie mitocondriali/manifestazioni
sistemiche: ipoacusia
• Spesso sintomo d’esordio
• Neurosensoriale (danno periferico, nervo uditivo o disfunzione
cocleare), alte frequenze interessate inizialmente
• Sindromica: presente in molte malattie mitocondriali (Melas, KSS
…), esordio generalmente infantile
• Ipoacusia maternally-inherited + diabete (+/- retinopatia),Maternally
Inherited Diabetes and Deafness: mtDNA 3243 G
• Non-sindromica: esordio dopo aminoglicosidi (non dose-correlata) o
“idiopatico”: varie mutazioni mtDNA associate
• Trattamento: entrambe le forme si giovano di apparecchi amplificatori
acustici, impianto cocleare
Citopatia Mitocondriale
Leucodistrofie ereditarie
dell’adulto:
cause rare di demenza
HDLS
(leucoencefalopatia ereditaria diffusa con sferoidi assonali)
• Esordio 4-5° decade, cambiamento personalità, demenza progressiva,
alterazioni marcia
• MRI aspecifica: iperintensità SB prevalentemente fronto-parietale, atrofia
• Familiarità AD (suggerisce un difetto genetico)
• Casi isolati probabili mutazioni de novo
• Diagnosi biopsia cerebrale rigonfiamento neuroassonale (sferoidi)
caratteristica neuropatologica
2 rounded axonal spheroids (arrows)
Polycystic Lipomembranous Osteodysplasia with Sclerosing
Leukoencephalopathy—PLOSL
•
Rare AR disorder, characterized by a combination of progressive presenile dementia and
formation of multifocal bone cysts
•
Clinical course of NHD four stages: (i) the latent stage with normal early development, (ii) the
osseous stage beginning at the third decade of life, characterized by pathological bone fractures,
(iii) the early neuropsychiatric stage occurring at the fourth decade of life, presenting with a frontal
lobe syndrome (iv) the late neuropsychiatric stage, characterized by profound dementia, and death
usually by age 50
•
•
Mutations DAP12 (TYROBP) or TREM2 genes identical phenotype
Receptor/adapter signaling complex expressed on osteoclasts, dendritic cells, macrophages, and
microglia
•Adult-onset autosomal dominant
leukodystrophy (ADLD)
•Onset is in the fourth/fifth decade of life
•Early autonomic dysfunction
•Cognitive impairment
•Pyramidal lesions
•Cerebellar dysfunction.
•Duplication of a region on chromosome 5q23.2
including the Lamin B1 gene (LMNB1)
The precise mechanism by which
LMNB1 duplications mediate ADLD is not clear:
1. selective effect of LMNB1 overexpression
on the transcriptional regulation of genes
expressed in myelinogenesis
2.alternatively, a toxic effect of large amounts of lamin B1
protein on specific cell types
VWM: AR leukoencephalopathy
Slowly progressive ataxia and spasticity with additional stressprovoked (trauma, fever..) episodes of rapid and major deterioration
Caused by mutations in the genes encoding the subunits of
eukaryotic initiation factor 2B
Presentation: neurologic symptoms, psychiatric manifestations or
primary ovarian failure (primary amenorrhoea, early menopause)
Functional and/or cognitive prognosis severe
MRI: T2-weighted hyperintensity, FLAIR: cystic breakdown,
Corpus callosum atrophy, cerebellum involvement
EIF2B5 gene frequent mutations
Cause rare di demenza reversibile
Casi clinici
JNNP 1999
M 35 anni
Da un mese turbe della memoria
disorientamento
• La neurosifilide può presentarsi con un quadro clinico e MRI che
mima una encefalite erpetica o limbica
•
È fondamentale considerare questa diagnosi in tutti i casi di
deterioramento subacuto con alterazioni di segnale dei lobi temporali
alla RM, anche in considerazione della disponibilità di un trattamento
antibiotico specifico ed efficace nella maggior parte dei casi