15-Difese antivirali

RISPOSTE CONTRO I VIRUS
La risposta immunitaria è il migliore e in alcuni casi l’unico
mezzo per controllare un’infezione virale.
Risposta aspecifica: T° corporea, febbre, citochine, IFN,
fagociti, cellule NK.
Risposta specifica: immunità umorale e cellulo-mediata
antigene-specifica.
NB: La risposta dell’organismo è responsabile dei sintomi clinici
aspecifici (febbre, brividi, dolori osteoarticolari, ecc.)
Ruolo delle diverse difese messe in atto dall’ospite
Risposta aspecifica: INTERFERONE
Descritto per primo da Isaac e Lindemann come fattore
capace di “interferire” con la replicazione dei virus.
E’ la prima difesa attiva nei confronti dell’infezione:
1. Attiva la difesa antivirale della cellula bersaglio
2. Attiva la risposta immunitaria
L’IFN è una difesa molto importante ma è anche causa di
sintomi come malessere, mialgie, brividi e febbre (sintomi
non specifici simil-influenzali) che si associano a molte
infezioni virali.
Scoperta dell’interferone
Virus
dell’influenza
inattivato al
calore
Virus attivo
Fattore che “interferisce” con la replicazione virale, costituisce la prima
difesa attiva dell’organismo contro le infezioni virali, ha anche azione
antitumorale
L’IFN è in realtà una Famiglia di proteine:
α,β,
Caratteristiche della famiglia degli INTERFERON:
•Sono aspecifici
•Specificità di specie
•Sono proteine glicosilate
•Non hanno azione diretta
•Limitata persistenza
INDUZIONE
• dsRNA (es: RNA intermedio virale)
•Inibizione sintesi proteica cellulare da parte del virus (shut
off)
•Interazione dei virus con envelope con le cellule dendritiche
MECCANISMO D’AZIONE
1.
Le cellule inizialmente
infettate rilasciano IFN
2.
IFN si lega a uno specifico
recettore su un’altra cellula
3.
IFN induce uno “stato
antivirale”, con sintesi di
enzimi che vengono attivati
solo quando la cellula viene
infettata
4.
Gli enzimi inibiscono la
sintesi proteica e
degradano l’mRNA virale.
Caratteristiche dei diversi INTERFERONI:
IFN-α: prodotto da monociti, macrofagi e linfociti B
IFN-β: prodotto da fibroblasti, cellule epiteliali e endoteliali,
e altre cellule
IFN-γ: citochina prodotta da linfociti T attivati e cellule NK
(fattore di attivazione macrofagica, induce la risposta Th1)
IFN-α e IFN-β sono detti anche IFN “tissutali” (o IFN di tipo
1) e inducono lo stato antivirale nelle cellule non infettate.
IFN-γ è invece detto IFN di tipo 2, e ha unicamente la
funzione di potenziare la risposta immune.
Azione sequenziale degli IFNs
1. IFN-β, prodotto da cellule epiteliali e fibroblasti, diffonde scarsamente
dalla sede di produzione, e raggiunge facilmente alte concentrazioni locali,
efficaci nel proteggere le cellule vicine a quella infettata.
2. Se l’infezione progredisce e raggiunge
il circolo, può venire in contatto con i
diversi tipi leucocitari che producono
IFN-α: è molto diffusibile, raggiunge
tutti gli organi e contrasta
efficacemente la diffusione
dell’infezione.
3. Continuando l’infezione, si attiva la
risposta adattativa con la produzione di
IFN-γ, che potenzia la risposta cellulomediata.
Esperimento in topi infettati con HSV-2
Decorso di una tipica infezione virale acuta e
sequenza temporale delle risposte indotte
COME AGISCONO LE DIVERSE COMPONENTI
Il virus viene attaccato in modo diverso quando è fuori o dentro
la cellula infettata: ruolo della risposta specifica CELLULOMEDIATA
VACCINI ANTIVIRALI
Devono essere capaci di stimolare una risposta anticorpale
neutralizzante e/o una risposta di tipo cellulo-mediato.
Papillomavirus
(VLP)
Farmaci ANTIVIRALi
A differenza dei batteri, i virus sono parassiti intracellulari
obbligati che usano le strutture biosintetiche e gli enzimi
della cellula per riprodursi:
È più difficile inibire la replicazione virale senza effetti tossici
per la cellula ospite.
Bersagli dei farmaci antivirali:
1. Blocco dell’adsorbimento
2. Blocco penetrazione e scapsidazione
3. Blocco replicazione genoma
4. Blocco sintesi proteica
5. Blocco assemblaggio e fuoriuscita
6. Stimolatori risposte protettive immunità innata dell’ospite
Efficaci contro
tutti i virus
Efficaci contro
virus influenza
Efficaci contro virus
, IFN epatite, HPV
Efficaci contro
HSV e HIV
Efficaci contro
virus influenza
Efficaci
contro HIV
Efficaci
contro HIV
1. ADSORBIMENTO
Questa fase può essere bloccata da anticorpi neutralizzanti, che si legano e
ricoprono il virione, o da antagonisti del recettore, o da analoghi dei
recettori virali.
La somministrazione di Ab specifici (immunizzazione passiva) rappresenta la
più antica forma di terapia antivirale.
(Es: enfuvirtide per HIV)
2. PENETRAZIONE-SCAPSIDAZIONE
Queste fasi possono essere bloccate da composti che impediscono la
disgregazione del capside nel citoplasma o nelle vescicole endocitiche.
(Es: amantadina inibisce virus influenza, tromantadina HSV)
3. SINTESI ACIDI NUCLEICI
La DNA polimerasi virale (HSV) e la trascrittasi inversa (HIV) costituiscono il
bersaglio di elezione perché sono essenziali per la replicazione virale e differenti
dagli enzimi dell’ospite. La maggior parte dei farmaci sono analoghi nucleosidici.
(Es: aciclovir e foscarnet inibiscono HSV, nevirapina inibisce RT di HIV)
4. SINTESI PROTEICA
IFN α e β bloccano il virus inibendo la sintesi della maggior parte delle proteine
nella cellula infetta (Es: IFN usato contro virus epatite A, B, C e papillomavirus).
5. ASSEMBLAGGIO E LIBERAZIONE VIRIONE
La proteasi di HIV è un enzima essenziale per l’assemblaggio e la produzione di
virioni infettanti (inibitori della proteasi di HIV saquinavir, ritonavir, indinavir)
Anche la neuraminidasi del virus dell’influenza è un buon bersaglio: inibitori
della neuraminidasi zanamivir (Relenza) e oseltamivir (Tamiflu).
ESEMPI: Farmaci anti virus influenza
Si usano essenzialmente inibitori della neuraminidasi zanamivir (Relenza) e
oseltamivir (Tamiflu). Tuttavia esistono anche inibitori dell’uncoating
(amantadina, rimantadina).
ESEMPI: Farmaci anti HIV
Si usano inibitori di
tute le principali fasi
del ciclo replicativo:
inibitori dell’attacco,
della RT, dell’integrasi e
della proteasi.
Questa terapia
combinata (detta
HAART) è efficace nel
bloccare la replicazione
del virus e quindi la
progressione della
malattia.