il caso MDMA

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Variabilità individuale in
adolescenza
e ruolo dello stress prenatale:
il caso M.D.M.A.
Teodora Macchia (1) e Gianni Laviola (2)
(1)
(2)
Dipartimento del Farmaco,
Dipartimento di Biologia Cellulare e Neuroscienze
Note sullo studio:
Prenatal stress affects 3,4-methylenedioxymethamphetamine
pharmacokinetics and drug-induced motor alterations.
S.Morley-Fletcher, M.Puopolo, S.Gentili, G.Gerra, T.Macchia, G.Laviola.
European Journal of Pharmacology 489 (2004) 89-92.
Nell’uomo, come nel modello animale, si riscontra una marcata variabilità individuale nella sensibilità
agli psicostimolanti, quindi nei profili di risposta fisiologica e comportamentale a tali sostanze.
Differenze farmacocinetiche possono dar conto di parte di tale variabilità.
La fase dell’adolescenza risulta particolarmente delicata in quanto caratterizzata da una ridotta
sensibilità iniziale agli effetti delle sostanze (Laviola et al, 1995).
Ciò spesso può dar luogo a un incremento nell’uso per ogni occasione e ad un rischio più elevato di
problemi correlati.
Approfondire la conoscenza sulle variabili biologiche potenzialmente responsabili della accresciuta
vulnerabilità alla dipendenza nell’adolescente (Laviola et al, 1999; 2002) riveste di conseguenza un
particolare interesse anche, e soprattutto, in termini preventivi.
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Lavorare su un idoneo modello animale appare a tale riguardo non solo utile, ma spesso come l’unica
strada praticabile.
Molto interessanti in questo modello sono le indicazioni circa il ruolo importante di fattori ambientali sul
rischio in età evolutiva.
Evidenze sperimentali indicano infatti che una condizione di stress prenatale costituisce un fattore di
rischio importante nel condizionare il grado di vulnerabilità dell’individuo adulto a successive
condizioni di stress o alla risposta-sensibilità a sostanze suscettibili di abuso.
In particolare, è stato dimostrato che ratti stressati in stadio prenatale sono più propensi alla
autosomministrazione di amfetamine in età adulta.
A questa condizione si associano anche modifiche importanti a livello di specifiche aree cerebrali che
sottendono al rinforzo (area mesolimbica) (Piazza & Le Moal, 1996).
In questo contesto i risultati da noi ottenuti (Morley-Fletcher et al, 2004) hanno dimostrato nel ratto che
una condizione di stress prenatale si associa in modo significativo anche a modifiche importanti nella
farmacocinetica, quindi nel metabolismo della MDMA.
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In particolare, (figura 1) il tasso ematico di MDMA, determinato con HS-SPME GC-MS (Gentili et al.,
2002), presentava nel gruppo Stress Prenatale concentrazioni significativamente più elevate e
persistenti nell’arco di oltre due ore dalla somministrazione.
Controls
Prenatal Stress
300
200
100
0
MDMA
MDMA blood levels (ng/ml)
400
400
300
200
100
0
15
*
60
120
180
Figura 1. Livelli ematici di MDMA (ng/ml) misurati a vari tempi dalla somministrazione in ratti adolescenti, di circa 30 giorni di età.
Gli animali sono andati incontro in utero a una condizione di stress ripetuto giornaliero durante la seconda metà della gravidanza
(Prenatal Stress) e relativi controlli. Ogni punto rappresenta la media ± S.E.M di sei animali.
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Un’ipotesi di interpretazione riguardo la persistenza di tali livelli sembra puntare ad una inibizione del
metabolismo della MDMA.
Differenze in tal senso sono state riportate anche nell’uomo oltre che in modelli sperimentali animali
(Hiramatsu, 1990).
Una conseguenza diretta delle alterazioni osservate potrebbe essere la comparsa di una tossicità
acuta a dosi anche moderate in conseguenza del fatto che la sostanza potrebbe andare incontro ad
accumulo nell’organismo invece di essere metabolizzata e inattivata.
Altra ipotesi tiene conto del fatto che l’MDMA è stata dimostrata stimolare l’attivazione dell’asse
ipotalamo-ipofisi-surrene determinando il conseguente rilascio di corticosterone.
Da ciò deriverebbe una mancanza di feedback e concentrazioni di costicosterone plasmatiche
persistentemente elevate.
D’altra parte, la condizione di Stress Prenatale è nota dalla letteratura sui modelli animali per il
determinare come conseguenza un alterato processo di feedback nell’asse ipotalamo-surrene.
Da ciò discende poi la presenza di aumentati e persistenti livelli di corticosterone in risposta ad uno
stress acuto.
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Si può quindi ipotizzare un’interazione tra questi due fattori che potrebbero spiegare l’accresciuta
vulnerabilità nei soggetti che sono andati incontro a condizioni ambientali particolarmente severe
durante fasi precoci dello sviluppo ontogenetico (Laviola & Andersen, 2003).
La condizione di Stress Prenatale (in questo modello) si è rivelata utile per la comprensione dei
meccanismi che sono alla base della osservata variabilità individuale di risposta ad agenti psicoattivi,
in particolare in soggetti adolescenti (Laviola et al, 2000).
Un altro aspetto interessante scaturito dallo studio riguarda il profilo di risposta comportamentale
associato al pattern metabolico osservato.
Infatti, alterazioni motorie indotte dalla sostanza si presentavano significativamente più accentuate nei
soggetti con Stress Prenatale rispetto a quelli di controllo.
A titolo esemplificativo si riportano alcuni fotogrammi, tratti dalle riprese effettuate nel corso dello
studio, che mostrano aspetti caratteristici riscontrati negli animali di controllo (cornice blu) e con S.P.
(cornice rossa) durante il test di coordinazione motoria.
Nelle figure 2-7 si manifestano evidenti difficoltà di coordinazione motoria e di equilibrio nello spazio
quando gli animali “adolescenti” del gruppo Stress Prenatale trattati con MDMA dovevano percorrere
un’asticella sollevata ad un metro da terra e percorrerla fino alla fine.
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PERFORMANCE MOTORIA
controlli e stressati
Figura 2
Figura 3
Figura 4
Figura 5
Figura 6
Figura 7
Fonte: Filmati prodotti da G. Laviola, Dip.to di Biologia cellulare e Neuroscienze-ISS.
Elaborazione grafica di P. Berretta, Dip.to del Farmaco-ISS.
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Venivano misurati il tempo di percorrenza ed il numero di scivolamenti. Tali difficoltà non erano
riscontrabili negli animali di controllo. E’ da sottolineare la mancanza di un effetto “trascinamento”
indotto dal possibile “apprendimento del percorso” poiché gli animali trattati e i rispettivi controlli erano
costituiti ciascuno da gruppi omogenei di sei elementi dove ciascun soggetto veniva monitorato una
sola volta e al tempo prefissato. Di conseguenza i risultati ottenuti non sono condizionati da questo
fattore di confondimento.
Considerazioni sui risultati dello studio
ed implicazioni per la prevenzione:
I risultati prodotti dimostrano che lo stress prenatale amplifica la già marcata vulnerabilità dei soggetti
adolescenti a sostanze stimolanti come la MDMA sia in termini comportamentali che farmacocinetici.
Data l’importanza del metabolismo della sostanza nel determinare l’entità degli effetti anche nell’uomo
(de la Torre et al., 2000), si può, per tali soggetti, prevedere una maggiore tossicità acuta della
sostanza.
Questi aspetti appaiono particolarmente rilevanti per la sanità pubblica dal momento che condizioni di
stress potrebbero affliggere un numero crescente di donne in gravidanza (quindi i nascituri) e che l’uso
di sostanze interessa sempre più le fasce adolescenziali della popolazione (Macchia, 2004; Laviola et
al, 1999; 2003), soggetti cioè nei quali lo sviluppo neuro-endocrino e psicologico non è ancora
compiuto e che quindi, già di per sé, sono intrinsecamente più vulnerabili ai danni sanitari e
comportamentali da droghe ed alcol sia a breve che a lungo termine.
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Emerge, nel modello animale di adolescenza (Laviola et al, 1999; 2003; Morley-Fletcher et al, 2004),
una suggestiva verosimiglianza con quanto succede nei giovani assuntori umani (Gerra et al, 2002)
nei quali alle fasi di picco, per i livelli plasmatici di MDMA, si associano evidenti alterazioni
comportamentali e motorie indotte dalla sostanza.
Tali alterazioni possono essere ulteriormente amplificate dalla componente allucinogena che
caratterizza questo psicostimolante e che viene esaltata nelle situazioni prevalenti di consumo.
Estrapolando, infine, con le dovute cautele i risultati ottenuti dallo studio, le difficoltà riscontrate dagli
animali S.P. trattati nel seguire traiettorie e rispettare percorsi potrebbero far immaginare analoghe
difficoltà nel giovane uomo durante l’esecuzione di attività complesse come, ad esempio, la guida di
un’ autovettura.
Alla luce di queste ed altre considerazioni, il modello animale proposto nella recente ricerca condotta
presso i laboratori dell’Istituto Superiore di Sanità, in collaborazione con il Laboratory of Perinatal
Stress, Università di Lille (Francia), si è dimostrato essenziale per affrontare lo studio della variabilità
individuale alla risposta a psicostimolanti come l’MDMA nell’adolescenza.
Si ritiene infine che potrà essere utilmente impiegato per approfondire altri aspetti sanitari e
comportamentali connessi al consumo di sostanze psicotrope nell’età evolutiva ai fini di individuare
aspetti e momenti sui quali più specificamente ragionare in termini di prevenzione.
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Riferimenti bibliografici
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Sostanze Stupefacenti e Psicotrope
Staff:
Dott.ssa Teodora MACCHIA, Dott. Paolo BERRETTA, Dott.ssa Maria CORNETTA,
Sig. Stefano GENTILI, Dott. Franco Celeste GIANNOTTI, Sig.ra Giorgia IACONIANNI, Sig.ra Francesca PROIA
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