esposizione e risposta (prima parte)

Mesotelioma maligno e
esposizione a amianto
Esposizione-risposta
Confronto guidato alle evidenze, primo tempo.
L’interpretazione secondo cui tutte le esposizioni
hanno un ruolo
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Roberto Calisti e Dario Mirabelli
1
Introduzione
•
•
•
•
Il confronto guidato si svolgerà sotto la forma di un contraddittorio,
tra un sostenitore dell’interpretazione secondo cui tutte le
esposizioni hanno un peso nella causalità del mesotelioma e uno di
quella secondo cui solo le esposizioni iniziali sono eziologicamente
rilevanti.
Le illustrazioni imiteranno quelle che tipicamente si verificano nel
corso di un dibattimento giudiziario, anche se il tempo disponibile
per le esposizioni sarà molto più breve e gli argomenti dovranno
essere esposti in modo succinto.
La parola va prima all’accusa, la difesa parla per ultima. Quindi per
prima si esporrà l’interpretazione che valorizza tutte le esposizioni.
Ci sarà un secondo round, durante il quale sarà possibile criticare le
affermazioni avversarie e precisare meglio le proprie
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Sintesi della presentazione
1.
L’incidenza dei mesoteliomi dipende dalla dose
2.
Ruolo di esposizioni remote e recenti nel mesotelioma
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1. Mesotelioma e dose
L’argomento sarà affontato toccando i seguenti punti:
•Esiste precisa relazione dose-risposta tra esposizione ad amianto e
incidenza di mesotelioma
•Generale consenso che l’incidenza di mesotelioma è proporzionale
alla dose cumulativa
•Quali evidenze empiriche hanno portato a formulare la relazione doserisposta per il mesotelioma?
•Esistono incertezze nell’evidenza empirica, ed in che cosa
consistono?
•Esistono teorie interpretative che negano il ruolo della dose, e come
sono articolate?
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1. Relazione dose-risposta
•
Formulazione
– tradizionale (non tiene conto dell’eliminazione di fibre dai tessuti
polmonari),
– completa (tiene conto di tutte le esposizioni e della relativa durata)
•
Peto, Lancet, 1978;i:484-489, in base alla mortalità nella coorte
Turner & Newall di Rochdale (UK):
I(T) = Σ E(t) · dt · (T-t)β
Dove I(T) = incidenza osservata al momento T, E(t) esposizione al tempo t, T-t
= tempo trascorso dall’esposizione al tempo t. Miglior stima β = 2. Non è
imposta una latenza minima.
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1. Relazione dose-risposta
•
Graficamente:
Incidenza in base a latenza e esposizione
0.01200
Incidenza, per anno
0.01000
0.2
0.00800
0.5
1
0.00600
2
5
0.00400
10
0.00200
0.00000
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Latenza, in anni
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1. Relazione dose-risposta
•
Evidenze empiriche complessive sulla base delle quali è possibile
supportare il modello di relazione dose-risposta per il mesotelioma:
•
13 studi epidemiologici con valutazione quantitativa dell’esposizione
–
–
–
–
•
9 studi di mortalità o incidenza in coorti industriali
2 studi caso-controllo all’interno di coorti industriali
2 studi caso controllo su casi incidenti nella popolazione generale
Esposizione esterna, espressa come prodotto di intensità e durata
13 su 13 hanno mostrato proporzionalità tra dose cumulativa e
mortalità o incidenza di mesotelioma
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1. Relazione dose-risposta
Articoli
Newhouse e Berry 1976,
Berry et al 2000
Peto 1978, Peto et al 1985
Seidman et al 1979,
Seidman et al 1986,
Langer 1991
McDonald et al 1984,
Finkelstein 2010
De Klerk et al 1989
Albin et al 1990
Piolatto et al 1990, Pira et
al 2009
Finkelstein 1991
Berry et al 1991, Berry
2004, Musk et al 2009
McDonald et al 1993,
Liddell et al 1997
Hansen et al 1998, Reid et
al 2007, Reid et al 2008,
Reid et al 2009
Iwatsubo et al 1998
Rodelsperger et al 2001
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Studio
Lavoratori
Cape Asbestos, Barking, Londra
Lavoratori
Turner & Newall, Rochdale
Lavoratori
UNARCO, Paterson, New Jersey, USA
Effetto
Mortalità – Mesoteliomi pleurici
e peritoneali
Mortalità – Mesoteliomi pleurici
e peritoneali
Mortalità – Mesoteliomi pleurici
e peritoneali
Lavoratori
Raybestos Manhattan, industria materiali attrito,
Connecticut, USA
Minatori
ABA di Wittenoom Gorge, Australia (nested
case-control study)
Lavoratori
industria del cemento amianto, Svezia (nested
case-control study)
Minatori di crisotilo Balangero
Incidenza MM pleura
(Finkelstein 2010)
Lavoratori
industria del cemento amianto, Ontario, Canada
(nested case-control study)
Minatori
ABA di Wittenoom Gorge, Australia
Minatori di crisotilo del Québec (nati 18911920 e viventi al 1936)
Residenti di Wittenoom (Australia Occidentale)
Studio caso controllo multicentrico, Francia,
405 casi e 387 controlli ospedalieri
Studio caso controllo, Amburgo, 125 casi e 125
controlli di popolazione.
Incidenza - Mesoteliomi pleurici
e peritoneali
Mortalità e incidenza Mesoteliomi pleurici e
peritoneali
Mortalità – Tumori maligni
della pleura
Incidenza – Mesoteliomi
pleurici
Mortalità e incidenza Mesoteliomi pleurici e
peritoneali
Mortalità – Tumore pleurico
Mortalità e incidenza Mesoteliomi pleurici e
peritoneali
Incidenza – Mesoteliomi
pleurici
Incidenza- Mesoteliomi pleurici
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1. Relazione dose-risposta
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1. Relazione dose-risposta
•
Ulteriori evidenze empiriche sulla base delle quali è stato sviluppato
il modello di relazione dose-risposta per il mesotelioma:
•
5 studi epidemiologici con valutazione quantitativa dell’esposizione
– 5 studi caso controllo su casi autoptici nella popolazione generale
– Esposizione interna: misura della concentrazione di fibre nei tessuti
polmonari (indice necessariamente di dose cumulativa)
•
5 su 5 hanno mostrato proporzionalità tra carico polmonare di fibre e
rischio relativo di mesotelioma
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1. Relazione dose-risposta
Articoli
McDonald et al 2001.
Rodelsperger et al 1999.
Rogers et al 1991.
Albin et al 1990.
McDonald et al 1989.
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Studio
Casi giovanili (età eguale o inferiore a 50
anni), rilevati tramite il sistema di
sorveglianza SWORD, UK
Studio in cinque città della Germania, 66
casi e 66 controlli (in genere casi di tumore
del polmone)
Studio su 221 casi dal programma
australiano di sorveglianza e 359 controlli
autoptici.
Studio innestato su un’industria del
cemento amianto in Svezia (casi deceduti
tra lavoratori, di cui alcuni per MM).
Studio su 78 casi di mesotelioma e 78
controlli autoptici in Quebec.
Risultati
Esistenza di una relazione quantitativa tra
carico polmonare di crocidolite, di amosite e di
crisotilo e rischio di MM.
Esistenza di una relazione quantitativa tra
carico polmonare di fibre di anfiboli e rischio
di MM.
Relazione lineare tra carico polmonare di fibre
di crocidolite, amosite e crisotilo e rischio di
MM.
Relazione quantitativa tra carico polmonare di
fibre di anfiboli e rischio di MM. Il carico
polmonare di fibre tra i lavoratori deceduti per
cause diverse dal MM era maggiore che nei
controlli, ma inferiore a quello dei casi
deceduti per MM.
Relazione quantitativa tra carico polmonare di
fibre di anfiboli e rischio di MM.
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Rogers et al, 1991
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1. Mesotelioma e dose
•
Ricche evidenze empiriche giustificano la formulazione della
relazione dose-risposta per il mesotelioma
•
Non esistono incertezze nell’evidenza empirica
•
Ma sono state avanzate interpretazioni che negano o limitano il
ruolo della dose:
– Trigger dose
– Irrilevanza delle esposizioni recenti
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1. Mesotelioma e dose
•
•
Trigger dose come congettura sulla forma della relazione
esposizione-risposta
Graficamente:
10
tasso
0
10
01
esposizione
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1. Mesotelioma e dose
•
Non confondere trigger-dose con l’ipotesi che esista una soglia di
non effetto
Presenza di una
soglia di effetto
Assenza di una
soglia di effetto
10
tasso
0
0
5
10
0
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esposizione Roberto Calisti e Dario Mirabelli
10
esposizione
15
1. Mesotelioma e dose
•
Trigger dose implica una distribuzione uniforme dell’incidenza di
mesotelioma, ma:
Tassi grezzi pleura
M (numero di comuni)
36 - 164
(66)
17 - 36 (155)
8 - 17 (349)
0 - 8 (1217)
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1. Mesotelioma e dose
•
Trigger dose incompatibile con la relazione di proporzionalità tra
dose e risposta, con le evidenze empiriche a supporto di questa
relazione e con la distribuzione spaziale dei mesoteliomi
•
Teoria dell’irrilevanza delle esposizioni recenti
– L’incidenza di mesotelioma è direttamente proporzionale alla dose, ma
è proporzionale alla latenza elevata al quadrato, o al cubo:
I(T) = Σ E(t) · dt · (T-t)β
– Dunque il fattore chiave per il mesotelioma è la latenza, non la dose
– Solo le esposizioni iniziali sono importanti, quelle successive non hanno
rilevanza
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2. Esposizioni remote e recenti
•
Il fattore chiave per il mesotelioma è la latenza, non la dose?
•
Solo le esposizioni iniziali sono importanti, quelle successive non
hanno rilevanza?
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2. Esposizioni remote e recenti
•
•
•
Intensità, durata e dose cumulativa (prodotto di intensità e durata)
rappresentano l’esposizione ad amianto
La latenza non rappresenta l’esposizione, ma il trascorrere della vita
per gli esposti
Chiappino 2005: le fibre inalate durante le prime esposizioni
persisterebbero a lungo nei polmoni e la loro azione cancerogena si
eserciterebbe altrettanto a lungo, dunque sono sufficienti in sé a
spiegare l’insorgenza del mesotelioma. Ma:
– Ciò ha senso solo in una concezione della cancerogenesi come
processo non istantaneo, ma che si sviluppa durante lungo tempo
– In tal caso, illogico che solo le fibre inalate precocemente possano
portare a termine il processo di cancerogenesi, in quanto trattenute
nell’apparato respiratorio, mentre le fibre che vi pervengono in seguito
non contribuirebbero in alcun modo
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2. Esposizioni remote e recenti
•
•
Secondo le espressioni tradizionali della relazione dose-risposta, il
ruolo della latenza è di agire come “peso” applicato alle esposizioni
Quanto più è remota un’esposizione, tanto maggiore è il suo peso:
I(T) = Σ E(t) · dt · (T-t)3
Esposizione
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2. Esposizioni remote e recenti
•
•
Secondo le espressioni tradizionali della relazione dose-risposta, il
ruolo della latenza è di agire come “peso” applicato alle esposizioni
Quanto più è remota un’esposizione, tanto maggiore è il suo peso:
I(T) = Σ E(t) · dt · (T-t)3
Esposizione
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Peso assegnato
all’esposizione
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2. Esposizioni remote e recenti
•
•
•
Secondo le espressioni tradizionali della relazione dose-risposta, la
latenza agisce come “peso” applicato alle esposizioni
Quanto più è remota un’esposizione, tanto maggiore è il suo peso
Applicando la relazione dose-risposta a:
– Esposti a 1 f/ml costante, per 35 anni, dai 20 ai 54 anni d’età
– Con un mesotelioma ad un’età successiva alla cessazione
– Qual è il peso relativo degli ultimi dieci anni di storia lavorativa?
•
Il peso varia in funzione dell’età di incidenza:
Età di incidenza
60
70
80
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Peso proporzionale di
ultimi dieci anni
primi dieci anni
5.1%
57.9%
10.1%
50.2%
13.6%
45.4%
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2. Esposizioni remote e recenti
•
In mancanza di questo fenomeno di “pesatura”:
– Ogni anno di esposizione a intensità costante peserebbe per un
trentacinquesimo, pari al 2,86%,
– Gli ultimi dieci anni avrebbero un peso del 28,6% (uguale a quello dei primi 10
anni)
•
Come interpretare il peso assunto dai successivi periodi di esposizione:
– rappresenta la proporzione di casi attribuibili a quella particolare fase di
esposizione, tra tutti i casi che si verificano nel gruppo (concezione per cui
l’aumento dell’incidenza di malattia è proporzionale all’esposizione, proportional
hazard model)
– rappresenta la proporzione di tempo libero da malattia perduto a causa di quella
particolare fase di esposizione da ogni soggetto che si ammala, sul totale del
tempo libero da malattia perduto dallo stesso soggetto (concezione per cui
l’esposizione comporta un tasso più rapido di sviluppo di malattia, accelerated
failure time model)
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2. Esposizioni remote e recenti
•
•
•
•
Il modello tradizionale di relazione
dose-risposta prevede un aumento
indefinito dell’incidenza al trascorrere
del tempo dall’inizio esposizione
(Model 1 nella figura)
Minatori di crocidolite (Berry et al
2004): dal 1990 numero di casi
osservati (Observed) inferiore alla
previsione
Nuovo modello: include legge di
decadimento al trascorrere del tempo
dall’inizio esposizione, effetto
dell’eliminazione delle fibre dai
tessuti.
Model 3: rateo di eliminazione 15%
all’anno
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2. Esposizioni remote e recenti
•
•
Effettiva eliminazione delle fibre dal tessuto polmonare
Churgh e Wright (Environmental Health Perspectives, 102 (suppl 5): 229233, 1994) concentrazione di fibre di amianto dopo la cessazione
dell’esposizione in 161 lavoratori di cantieri navali e coibentisti:
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2. Esposizioni remote e recenti
•
•
Effettiva eliminazione delle fibre dal tessuto polmonare
De Klerk et al (AmJ Ind Med 30:579-587; 1996) concentrazione di fibre di
amianto tra gli ex minatori di crocidolite di Wittenoom (Australia), in
relazione al tempo dalla cessazione dell’esposizione:
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2. Esposizioni remote e recenti
•
•
Effettiva eliminazione delle fibre dal tessuto polmonare
Berry et al (Inhal Toxicol 21: 168-172; 2009) concentrazione di fibre di
amianto dopo cessazione dell’esposizione tra gli addetti alla produzione di
maschere militari antigas a Nottingham:
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2. Esposizioni remote e recenti
•
In conclusione:
– La latenza non causa il mesotelioma, è un fattore di pesatura della
causa
– Il modello tradizionale di relazione dose-risposta (senza termine per
l’eliminazione delle fibre) assegna un ruolo né nullo né trascurabile alle
esposizioni recenti
– Il nuovo modello con il termine per l’eliminazione delle fibre assegna
alle esposizioni recenti un ruolo maggiore rispetto al modello
tradizionale
– le esposizioni recenti ricostituiscono il carico polmonare di fibre
– L’affermazione che solo le fibre inalate precocemente possano portare
a termine il processo di cancerogenesi, in quanto trattenute a lungo
nell’apparato respiratorio, è illogica rispetto alle sue stesse premesse
– L’ipotesi della trigger dose e quella per cui contano solo le esposizioni
remote sono incoerenti con il corpo delle conoscenze disponibili
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