La curcuma in Bioterapia Nutrizionale CORSO QUADRIENNALE DI
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La curcuma in Bioterapia Nutrizionale CORSO QUADRIENNALE DI
La curcuma in Bioterapia Nutrizionale Valori nutrizionali Folati Niacina Piridossina Riboflavin Vitamina A Vitamina C Vitamina E Vitamina K Sodio Potassio Calcio Rame ferro Magnesio Manganese Fosforo Zinco 39 mg 5140 mg 1.80 mg 0.233 mg 0 IU 25.9 mg 3.10 mg 13.4 38 mg 2525 mg 183 mg 603 mg 41.4 mg 193 mg 7.83 mg 268 mg 4.35 mg 10% 32% 13.8% 18% 0% 43% 21% 11% 2.5 % 54% 18% 67 % 51.7% 48 % 340% 38% 39.5% % CORSO QUADRIENNALE DI BIOTERAPIA NUTRIZIONALE (2011-‐2014) Relazione finale di: Dott.ssa Maria Rita Lecca Direttore del corso: Dott.Fausto Aufiero Fa che il cibo sia la tua medicina e la medicina sia il tuo cibo. (Ippocrate) Il corpo diventa ciò che sono gli alimenti, come lo spirito diventa ciò che sono i pensieri. (Anonimo) Chiunque sia stato stato il padre di una malattia, una alimentazione non corretta ne è stata la madre. (George Herbert) Un terzo di ciò che mangiamo è sufficiente a farci vivere; gli altri due terzi servono a far vivere I medici. (Dr Paul) Non mangiate nessuna cosa che la vostra bisnonna non avrebbe riconosciuto come cibo. (Michael Pollan) ii SOMMARIO Pagina INDICE DELLE TABELLE VII INDICE DELLE FIGURE VIII INTRODUZIONE 6 I PRINCIPALI COSTITUENTI DELLA CURCUMA 7 I CURCUMINOIDI L’OLIO ESSENZIALE Altri componenti 8 9 9 BIOLOGIA MOLECOLARE E FARMACOLOGIA DELLA CURCUMA 10 VIE DI METABOLIZZAZIONE DELLA CURCUMA 11 AZIONI TERAPEUTICHE DELLA CURCUMINA 13 AZIONE ANTI-‐INFIAMMATORIA, ANTIDEGENERATIVA E ANTIPROLIFERATIVA DELLA CURCUMA E METABOLISMO DELLE PROSTAGLANDINE 13 LA VIA METABOLICA DELLE PROSTAGLANDINE 16 Efficacia terapeutica della curcuma nel trattamento della fibrosis cistica. 20 Efficacia terapeutica della curcuma nel trattamento delle ipercolesterolemie e problemi ad esse collegate 28 LA CURCUMA E LE SUE ASSOCIAZIONI NUTRIZIONALI TERAPEUTICHE 26 LA CURCUMA COME AUSILIO NELLA TERAPIA BIONUTRIZIONALE 29 CASO CLINICO 32 ANALISI COSTITUZIONALE TERAPIA BIONUTRIZIONALE 34 37 DISCUSSIONE 45 BIBLIOGRAFIA 50 iii Indice delleTabelle Tabella Pagina Tabella 1. Lista delle principali azioni infiammatorie della curcuma 16 Tabella 2. Caso clinico: Analisi ematochimiche 38 Tabella 3. Schema dietetico 2011-‐12 41 Tabella 4. Schema dietetico 2012-‐15 45 iv Indice delle Figure Figura Pagina Figura 1. Principi attivi della curcuma e vie di metabolizzazione 11 Figura 2. Azioni terapeutiche e bersagli molecolari della curcuma 14 Figura 3. Sintesi delle prostaglandine pro-‐infiammatorie della serie 2 19 Figura 4. Sintesi e metabolismo degli eicosanoidi 22 Figura 5. Siti di azione della curcuma nella fibrosi cistica 24 Figura 6. Azione della curcuma sul metabolismo lipidico 27 v Introduzione La curcuma, usata da lunga data nella medicina tradizionale indiana e asiatica, si rivela essere un rimedio “versatile” sia nella prevenzione e come coadiuvante nel trattamento di una vasta gamma di patologie che spaziano dalle affezioni a patogenesi infiammatoria alle patologie neoplastiche e del ricambio. La rilevanza terapeutica della curcuma è giunta alla ribalta grazie agli innumerevoli studi scientifici che hanno documentato la presenza di pigmenti fenolici (curcuminoidi) come principi farmacologicamente attivi della curcuma e responsabili non solo del colore giallo-‐arancio della stessa, ma anche delle molteplici proprietà terapeutiche di questo tubero. I curcuminoidi si sono dimostrati essere non solo sostanze ad azione antiinfiammatoria e antiossidante, ma presentano altresi delle spiccate proprietà antitumorali. Grazie a questi studi e in seguito ai progressi della farmacogenetica e della biologia cellulare, molti dei meccanismi molecolari che sono alla base dell’azione terapeutica della curcuma sono stati chiariti. Interessanti sono anche i recenti studi scientifici che hanno dimostrato come questi meccanismi possono essere regolati e modulati dall’ assunzione regolare del tubero fresco di curcuma o dell’estratto secco nell’alimentazione quotidiana, dando peso e valore scientifico a quello che per anni è stato considerato un rimedio efficace della medicina popolare indiana. I piu recenti studi scientifici documentano come le diverse azioni farmacologiche della curcuma siano legate a meccanismi interdipendenti scatenati dalla attivazione della cascata molecolare della prostaglandina E2 ad opera della ciclossigenasi-‐2 (COX-‐2). L’attivazione del ciclo della prostaglandina E2 è scatenata da un danno o da una modificazione della membrana cellulare in conseguenza di stimoli di natura sia infiammatoria che proliferative e degenerativa. Interessanti sono gli studi che 6 dimostrano come alcuni alimenti, tra cui la curcuma, sia presi singolarmente, ma soprattutto in associazione sinergica, siano in grado prevenire I processi infiammatori, cosi come quelli degenerativi e proliferativi, attraverso una riduzione del livello patologico delle prostaglandina E2. In questo modo la somministrazione di curcuma si prospetta come un semplice e naturale rimedio nutrizionale in grado di prevenire e migliorare molteplici affezioni attraverso l’inibizione della ciclossigenasi-‐2 e della prostaglandina E2, la cui espressione è notevolmente aumentata in tutte le affezioni infiammatorie, nonchè neoplastiche, nelle malattie del ricambio e metaboliche e nell’endometriosi (Wu MH 2002.) In questo contesto, la Bioterapia Nutrizionale, intesa come scienza finalizzata a prevenire e/o migliorare il decorso di malattia attraverso delle associazioni alimentari che tengano conto della costellazione metabolica e ormonale del singolo individuo, si prospetta come il presidio terapeutico piu’ veloce e immediato nel modulare I meccanismi molecolari alla base di un processo patologico di tipo sia infiammatorio, che degenerativo o proliferativo. L’introduzione della curcuma nel contesto di queste associazioni alimentari, si dimostra capace cosi’ di potenziarne l’efficacia sia preventiva che terapeutica in associazione alla terapia farmacologica specifica del caso clinico trattato. I principali costituenti della curcuma Quando si parla di curcuma in genere ci si riferisce alla varietà C.longa, la quale contiene la maggiore quantità del suo principio attivo, la curcumina, in cui risiedono le principali azioni antinfiammatorie e antiossidanti della spezia. 7 In realtà, la curcumina è solo uno dei principali costituenti attivi della curcuma. Queste sostanze, i curcuminoidi, sono dei pigmenti fenolici e sono responsabili del tipico colore giallo-‐arancio della curcuma. Un sempre più crescente numero di pubblicazioni scientifiche ne documenta le variegate proprietà non solo antinfiammatorie e antiossidanti, ma anche quelle antiproliferative e anti degenerative già note nella tradizione popolare. I curcuminoidi I principali pigmenti fenolici, noti come curcuminoidi, e presenti nella curcuma sono: -‐ diferuloilmetano o curcumina (0,3-‐5,4%) -‐ Bis(para-‐idrossi-‐cinnamoil)-‐metano (bis-‐desmetossicurcumina). La curcumina, il maggior costituente della curcuma, rappresenta la piu’ importante frazione della C. longa e la sua struttura chimica fu identificata da Roughley e Whiting nel 1971 (Roughley PJ 1973). La curcumina è solubile in alcool, nelle soluzioni alcaline, nei chetoni nonchè in acido acetico e cloroformio, ma è insolubile in acqua. La catena principale della curcumina è alifatica, insatura mentre i gruppi arilici possono essere o non essere sostituiti (Fig.1) (Aggarwal BB 2000) La curcuma è usata nella medicina ayurvedica indiana come un potente antidoto delle piu’ svariate malattie sia per uso topico che orale. L’introito medio di curcuma in India è pari a 2,5 gr di spezia per 60 Kg di peso corporeo; questo corrisponde a una assunzione giornaliera di curcumina pari a 60-‐100 mg. Studi sugli animali hanno dimostrato che la curcumina non esercita effetti tossici anche quando è somministrata ad alte dosi. 8 Figura 1. Principi attivi della curcuma e principali vie di metabolizzazione da Aggarwal BB et al.Trends Pharm Sciences.(2000),2:85-‐94 L’olio essenziale La curcuma contiene, oltre ai curcuminoidi, anche un olio essenziale molto attivo di colore giallo-‐arancio, la cui percentuale dipende dalla varietà che si considera. L’olio essenziale contiene: -‐Monoterpeni (alfa-‐fellandreni) -‐Sesquiterpeni (Zingiberene, atlantone 25%) -‐Chetoni sesquiterpenici, principalmente composti da turmerone e curlone (Xia G 2015). Altri componenti Dal punto di vista puramente nutrizionale, la curcuma è composta prevalentemente da amido, glucosio, fruttosio, arabinosio, polisaccaridi come l’ukonano A, vitamine, minerali 9 (ferro e manganese), proteine e resine. Nella curcuma troviamo anche la turmerina, un peptide dalle proprietà anti-‐ossidanti (Smitha S 2009). Biologia molecolare e farmacologia della curcuma Un numero sempre crescente di pubblicazioni scientifiche, documenta come una spezia e un rimedio terapeutico „della nonna“, da secoli usato nella medicina indiana in maniera empirica, possieda oggi una valore quantificabile per la scienza. Questa molecola, somministrata sia per via orale che topica, possiede infatti spiccate proprietà antinfiammatorie e antitumorali. Grazie alla sua spiccata capacità antiossidante, agisce su numerosi livelli di segnalazione cellulare, su vari enzimi, sul sistema immunitario, sul processo di aterogenesi, sull’angiogenesi e sull’adesione cellulare (Fig.2). La sua influenza sulla trascrizione genica e la sua capacità di indurre l’apoptosi, la rendono inoltre una molecola molto interessante cosi’ da considerarne il suo utilizzo in chemoprofilassi e chemioterapia die tumori. Gli studi in fase I non documentano alcun effetto tossico, anche ad alte dosi, ma sono necessari studi di fase 2 per confermare questi incoraggianti risultati pre-‐clinici. Pertanto gli effetti degli alimenti e delle piante tradizionalmente usati per le loro proprietà terapeutiche, rimangono oggi piu che mai attuali grazie alla caratterizzazione scientifica della loro attività biologica e molecolare. In questo lavoro ho cercato di riassumere, facendo riferimento alle ultime pubblicazioni scientifiche, le principali azioni della curcuma focalizzando la mia attenzione su quelli che sono i singoli meccanismi molecolari alla base di ognuna delle molteplici proprietà terapeutiche di questa spezia straordinaria. Allo stesso tempo, ho cercato di di evidenziare l’esistenza di una via metabolica comune a cui si possono ricondurre tutte le 10 sue svariate azioni farmacologiche. Come per tutti i farmaci, e se consideriamo gli alimenti o meglio le loro associazioni come tali, l’identificazione di una unica via metabolica che rappresenti il bersaglio molecolare del nostro alimento-‐farmaco, aprirà le frontiere per una terapia „dietetica“ personalizzata e adattata alle caratteristiche costituzionali dell’individuo. In questo modo, la riscoperta della Bioterapia nutrizionale, da secoli unico rimedio della saggezza popolare dei nostri nonni, acquista una valenza scientifica capace di rivedere i concetti di prevenzione e terapia in maniera naturale, economica nonché senza danni all’ambiente e all’economia e soprattutto senza effetti collaterali. Vie di metabolizzazione della curcuma Data per via orale, la curcuma va incontro a processi di glucuronidazione e sulforilazione. Studi sul metabolismo della curcuma (Ireson CR 2002), condotti su frazioni subcellulari di fegato e intestino sia umane che di ratto, hanno dimostrato che nell’uomo la metabolizzazione della curcuma avviene prevalentemente a livello intestinale, mentre nel ratto la sua metabolizzazione è prevalentemente epatica (Fig.1). Data per via intravenosa o intraperitoneale, la curcuma va incontro a reazioni di ossido-‐ riduzione che portano alla formazione di tetraidrocurcumina, esaidrocurcumina e octaidrocurcumina (Fig.1) 11 Figura 2. a). Azioni terapeutiche della curcumina; b). Geni la cui espressione è indotta dalla curcumina (da Aggarwal BB et al.Trends Pharm Sciences.(2000),2:85-‐94 ) a) Psoriasi artrite allergie Ischemia renale calcolosi della cistifellea diabete Psoriasi Fibrosi polmonare asma Neoplasie nefrotossicità malattia di Parkinson curcumina Sclerosi multipla tossicità cardiaca Fatica cronica Malattia di Alzheimer malattie metaboliche Malattie cardiovascolari colite Depressione Riparazione tissutale Danno Cerebrale b) Epilessia Cistite Chemokine Proteine chinasi Fattori di crescita CXCL1 CXCL2 CXCR4 Fattori di trascrizione ATF3 AP-‐1 b-‐catenina CHOP HIF-‐1 NF-‐kB Nrf2 P53 PPAR-‐g Stat-‐3 SP-‐1 PKA PKC Src FAK Enzimi P300-‐istone acetiltransferasi GST NQ0 Emossigenasi-‐1 Glutatione reduttasi Regolatori del ciclo cellulare Ciclina D1 CXCL2 CXCR4 Angiogenesi e invasione cellulare MMP-‐9 VEGF uPA EGFR HER2 Proteine anti-‐apoptosi cFLIP XIAP Bcl-‐2 Bcl-‐xL Mediatori di infiammazione TNF IL-‐1 IL-‐6 COX2 S-‐LOX PSA CRP 12 Azioni terapeutiche della curcumina In Figura 2 sono schematizzati I risultati degli studi di espressione genica emersi da una analisi usando i microarrays che caratterizza I geni la cui espressione è indotta dalla somministrazione di alte concentrazioni di curcumina (Aggarwal BB 2000)(Fig.2b). Da una osservazione attenta, si evince come tra i geni la cui espressione è aumentata, figurano molti fattori di trascrizione coinvolti in processi cellulari di apoptosi e di modulazione dell’infiammazione nonchè nella regolazione di reazioni metaboliche quali la lipidogenesi, il metabolismo glucidico e ormonale (Aggarwal B. 2008) (Aggarwal B. 2000) (Sandur 2007) (Fig.2b). Azione anti-‐infiammatoria, antidegenerativa e antiproliferativa della curcuma e metabolismo delle prostaglandine L’effetto anti-‐infiammatorio della curcuma è conosciuto nella medicina ayurvedica da millenni. Sembrerebbe che l’azione antiinfiammatoria della curcuma sia paragonabile a quella dei corticosteroidi senza averne per contro i tipici effetti collaterali. In realtà è stato dimostrato come la curcuma da sola sia capace di stimolare la produzione di cortisolo e allo stesso tempo di inibire la secrezione di cortisolo indotta dall’ormone adrenocorticotropo (ACTH) e dall’angiotensina II (Enyeart JA 2009;). In realtà, l’azione anti-‐infiammatoria dei curcuminoidi è ampiamente documentata in letteratura sia su modelli cronici che acuti di infiammazione (Tab.1). Di questi derivativi la tri-‐etil curcumina si è dimostrata un potente inibitore dell’infiammazione cronica, mentre il curcuminato di sodio, mostra una potente azione antagonista sui modelli acuti di infiammazione. Inoltre diversi studi riportano azioni 13 selettive della curcumina e dei sui derivati sulle infezioni batteriche da stafilococco e streptococco, nonchè come potente inibitore della integrasi del virus HIV-‐1. L’azione (Joe B 1997) antiinfiammatoria si estende anche su alcune infezione protozoarie e sul veleno die serpenti (Araújo CAC 2001) (Chainani-Wu 2003) (Rao CV 1995) (Yamamoto H 1997) (Goel A 2001) (Ramsewak RS 2000) Tab. 1. Vie metaboliche attraverso cui si esplica l’azione anti-‐infiammatoria della curcuma Vie metaboliche regolate dalla curcuma Riferimenti bibliografici Ridotta liberazione di acido arachidonico dai fosfolipidi cellulari Inibizione della fosfolipasi D Inibizione della ciclossigenasi 2(COX-‐2) Inibizione della produzione di NO2 dai macrofagi e nitriti nelle cellule peritoneali Riduzione dell’espressione dell’interferon inducible protein e della monocyte chemoattractant protein (MCP-‐1) nelle cellule stromali del midollo osseo Inibizione della lipossigenasi Inibizione dell’espressione del tumor necrosis factor Ridotta produzione die fattori di trascrizione AP-‐1 e NF-‐kB nelle cellule stromali del midollo osseo. Inibizione della produzione di trombossano A2 Ridotta produzione di interleukina 12 nei macrofagi Ridotta produzione di prostaglandina E2, leukotriene B4, C4,collagenase e ialuronidasi da parte die macrofagi Rao et al.,1995 Yamamoto et al., 1997 Goel et al., 2001;Plummer et al.,1999; Ramsewak et al., 2000; Zhang et al.,1999 Brouet and Ohshima,1995; Chan et al., 1995b Xu et al., 1997 Ammon et al.,1993; Began et al., 1998 Skrzypczak-‐Jankun et al., 2000 Chan,1995a Xu et al., 1997–1998 (P. K. Xu YX 1997) (Shah BH 1999) (C. S. Kang BY 1999) (S. Y. Kang BY 1999) Shah et al., 1999 Kang et al., 1999a, 1999b Joe and Lokesh, 1997 L’azione anti-‐infiammatoria della curcuma è stata documentata in numerosi studi in vitro e in vivo e sembra svolgersi sia attraverso l’attivazione della cascata molecolare dell’acido arachidonico che attraverso la modulazione di vari enzimi e citochine; per questo motivo la sua azione anti-‐infiammatoria puo’ essere mediata attraverso diversi meccanismi cellulari (Tab.1). L’azione anti-‐infiammatoria della curcuma è legata alle sue proprietà anti-‐ossidanti (Sandur 2007) e all’inibizione della espressione della citochina pro-‐infiammatoria TNFalfa. La maggior parte delle azioni anti-‐infiammatorie della curcumina è legata alla inibizione della espressione del fattore di trascrizione NF-‐kB e di conseguenza delle citochine la cui espressione è NF-‐kB -‐ dipendente (Tab1) (Chan MMY 1995). 14 I meccanismi molecolari alla base dell’azione anti infiammatoria della curcuma, nell’artrite reumatoide, sono stati studiati in dettaglio da Park e al. (Park C 2007). La reazione infiammatoria nell’artrite reumatoide sarebbe scatenata da una infiltrazione dei tessuti sinoviali dell’articolazione da parte dei linfociti T e B con conseguente liberazione di citochine pro-‐infiammatorie (TNF-‐alfa e IL-‐1). Ne consegue la proliferazione dei fibroblasti sinoviali con distruzione della cartilagine e delle articolazioni e delle membrane cellulari. La conseguente liberazione di acido arachidonico induce la reazione di ossidazione dello stesso acido arachidonico in PGH2 da parte della ciclossigenasi COX2. Ne consegue la produzione a catena dei derivati del PGH2 quali il trombossano, le prostaglandine e le prostacicline. In aggiunta, l’azione di stimolo delle citochine infiammatorie si eserciterebbe selettivamente sulla ciclossigenasi COX2 e sulla prostaglandina PGE2, la cui produzione è notevolmente aumentata nei processi flogistici. La sovraproduzione di COX2 si è dimostrata capace di prevenire l’apoptosi cellulare, (Wallace JM 2002) incrementando cosi la proliferazione cellulare e contribuendo di conseguenza al mantenimento dello stimolo infiammatorio. La documentata azione antinfiammatoria degli inibitori della ciclossigenasi, potrebbe essere legata a una ridotta proliferazione cellulare conseguente all’induzione dei meccanismi di apoptosi cellulare (Anderson WF 2002) (Umar A 2003). Se da un lato è ben documentata l’attivazione della cascata dell’acido arachidonico in seguto a uno stimolo infiammatorio, studi recenti documentano un aumento della espressione della ciclossigenasi 2 e di conseguenza delle prostaglandine PGE2 in numerose patologie ritenute a eziopatogenesi non infiammatoria, quali l’endometriosi (Wu MH 2002.), le malattie neurodegenerative e in quasi tutti i tumori descritti in letteratura (Wallace JM 2002). 15 L’alterazione della cascata molecolare COX2/PGE2 sembra essere alla base delle patologie non solo infiammatorie e proliferative, ma anche delle patologie su base degenerativa (Mancuso C 2007). Mancuso descrive come nelle malattie causate da una alterazione della conformazione proteica, quali L’Alzheimer, il Parkinson e la malattia di Huntington, I radicali liberi, generati dalla aggregazione delle proteine, inducono una attivazione della ciclossigenasi come conseguenza del danno neuronale indotto dallo stress ossidativo. Infatti il cervello, tra tutti gli organi, è particolarmente sensibile allo stress ossidativo per via del suo alto contenuto di acidi grassi polinsaturi. Da una analisi sommaria della letteratura si evince quindi che l’attivazione del ciclo della ciclossigenasi sembra essere alla base dell’eziopatogenesi non solo delle patologie su base propriamente infiammatoria, ma anche di quelle su base degenerativa e proliferativa. Di conseguenza l’azione mirata della curcuma su queste patologie puo’ a buon credito spiegarsi con la sua azione molecolare di tipo inibitorio della ciclossigenasi di tipo 2 e con la conseguente riduzione della produzione della prostaglandina E2. La via metabolica delle Prostaglandine L’acido grasso ciclossigenasi (COX), conosciuto anche come prostaglandina H2 sintasi (PGH2 sintasi), è un enzima suicida, che fa parte del complesso enzimatico prostaglandina sintetasi legato alla membrana del reticolo endoplasmatico e del nucleo. Dal punto di vista biochimico, é una cromoproteina con due gruppi eme che catalizza l’addizione di due molecole di ossigeno a una molecola di acido arachidonico con formazione della prostaglandina G2 (PGG2) che viene trasformata dalla prostaglandina perossidasi in prostaglandina H2 (PGH2) precursore a sua volta della prostaglandina E2 (PGE2), a spiccata azione infiammatoria, e dei trombossani della serie 2 (Fig.3) 16 Figura 3. Sintesi delle prostaglandine pro-‐infiammatorie della serie 2. Membrana cellulare Fosfolipasi A2 Curcuma e gingeracee Quercetina e rutina Limonene & esperidina EPA (omega-‐3) Acido Arachidonico Forma costitutiva COX2 Forma inducibile Curcuma e gingeracee Uvs Precursore prostaglandine Prostaglandina sintasi PGE2 15-‐PGDH (inattivazione) 15-‐cheto PGE2 Recettori EP (1-‐4) Curcuma e gingeracee Oncogeni (ras/AP1 IL-‐1 Ipossia (HIF) EGFR TGF-‐beta TNF-‐alfa Proliferazione cellulare Inibizione dell’apoptosi cellulare Angiogenesi Immunosoppressione Questi lipidi sono biologicamente attivi e alla base di molti processi patologici quali infiammazione, mitogenesi, apoptosi, angiogenesi, ma soprattutto svolgono un ruolo di primaria importanza nella regolazione della funzione renale e nel mantenimento dell’integrità della mucosa gastrica. La duplice azione fisiopatologica della ciclossigenasi è in relazione alla sua presenza in una forma costitutiva (COX-‐1), implicata nella fisiologica regolazione dell’aggregazione piastrinica e del flusso glomerulare renale) e in una forma inducibile (COX-‐2), la quale viene attivata da diversi fattori quali il calcio, le citochine pro-‐ infiammatorie, I neurotrasmettitori e molti fattori di crescita. Studi recenti dimostrerebbero come questa distinzione sia in realtà piu sfumata, dal momento che la forma inducibile dell’enzima COX-‐2 puo’ essere espressa costituzionalmente nel rene e 17 viceversa la forma costitutiva puo’ essere indotta dallo stress ossidativo in seguito a un danno neuronale. Queste due isoforme sono omodimeri di 70 Kda e dove ogni dimero contiene un gruppo eme. Entrambe le isoforme si comportano come enzimi bifunzionali in grado di catalizzare due reazioni chimiche sequenziali in due distinti, ma funzionalmente legati, siti catalitici; grazie all’azione ciclossigenasica una molecola di prostaglandina G2 è sintetizzata a partire da due molecole di O2 e una molecola di acido arachidonico, mentre la componente perossidasica catalizza la riduzione di due elettroni del gruppo 15-‐idroperossido della prostaglandina G2 generando cosi la prostaglandina H2, con rilascio di un radicale O-‐. (Fig.3). L’acido arachidonico liberato in seguito all’azione della fosfolipasi A2 viene catabolizzato non solo dalla ciclossigenasi, ma anche dalla lipossigenasi (LOX) portando alla produzione, in aggiunta alle prostaglandine, anche di altri eicosanoidi quali i leucotrieni e i trombossani a spiccata azione non solo infiammatoria, ma anche proliferativa (Wallace JM 2002). A rendere piu complessa l’azione della ciclossigenasi è il fatto che la direzione di sintesi degli eicosanoidi a partire dagli acidi grassi delle strutture fosfolipidiche di membrana è strettamente dipendente dalla composizione degli acidi grassi nella dieta (Wallace JM 2002). Gli eicosanoidi sono considerati ormoni locali che esplicano la loro azione nei rispettivi tessuti di produzione e si dividono in 3 gruppi principali: le prostaglandine, i leucotrieni e i trombossani, i quali derivano tutti da acidi grassi a 20 atomi di carbonio quali l’acido eicosapentanoico (EPA), o il di-‐omogamma-‐linolenico (DGLA). Gli eicosanoidi prodotti da questi acidi grassi hanno tutti diverse azioni la cui intensità dipende dall’acido grasso da cui derivano. In Fig.4 è schematizzata la sintesi dei diversi tipi di eicosanoidi. Dalla metabolizzazione dell’acido γ-‐linolenico da parte della ciclossigenasi si origina la famiglia delle prostaglandine (PGE1), dei trombossani (TBXA1) di serie 1, le quali svolgono 18 una azione vasodilatatrice, inibisconno l’aggregazione piastrinica, abbassano il colesterolo e la pressione arteriosa e inibiscono l’infiammazione. Purtroppo la rappresentazione dell’acido γ-‐linolenico nella dieta è scarsa, le fonti dietetiche principali di acido γ-‐linolenico sono infatti rappresentate dagli oli vegetali e dai semi. L’azione della ciclossigenasi sull’acido eicosapentanoico (EPA) dà origine alle prostaglandine (PGE3) e dei trombossani della serie 3, i quali contrastano e bilanciano l’azione delle prostaglandine della serie 2, svolgendo cosi una importantissima attività anti-‐ infiammatoria. L’acido eicosapentanoico è presente in natura nei pesci di acqua fredda e puo’ essere sintetizzato per reazione enzimatica (catalizzzata dalla Δ6 desaturasi e dalla elongasi) a partire dall’acido linoleico contenuto principalmente nei semi di lino. In questo modo, se si pensa che la percentuale totale dei fosfolipidi di membrana determina quale classe degli eicosanoidi sarà predominante, capiamo come il loro metabolismo sia strettamente dipendente dall’ introduzione e soprattutto dalla composizione degli acidi grassi assunti con la dieta. Se le suddette considerazioni da un lato sottolineano l’importanza di un corretto bilanciamento degli acidi grassi introdotti con la dieta, dato il diretto legame esistente tra composizione acidi grassi e infiammazione, dall’ altro lato, quando si imposta una dieta preventiva, è importante focalizzarsi non tanto sulla riduzione dell’introito alimentare degli acidi grassi saturi, quanto sull’assicurare un corretto e bilanciato introito di acidi grassi omega 6 e omega 3 precursori degli eicosanoidi di serie 1 e di serie 3 rispettivamente. Azione terapeutica nelle malattie del metabolismo e del ricambio. Un numero sempre piu’ crescente di studi, riporta gli effetti terapeutici della curcuma in molte malattie congenite del metabolismo anche se dettagliati studi scientifici sono stati riportati fino ad ora solo per le ipercolesterolemie e per la fibrosi cistica. 19 La curcumina svolgerebbe inoltre un’azione regolatrice su molti canali ionici di membrana, tra i quali si annoverano membri della famiglia dei trasportatori ABC, i canali al cloro (CFTR), al calcio (HVGCC) e al potassio (Kv), nonché l’aquaporina-‐4 (AQP-‐4) e i trasportatori del glucosio (Zhang X 2014). In particolare gli effetti positivi sul canale al cloro, rendono la curcuma un ottimo coaudiuvante terapeutico nel trattamento di alcune malattie congenite quali la fibrosi cistica. Sintesi e metabolismo degli eicosanoidi Figura 4. Acido linolenico Oli vegetali Noci e s emi 18:2 ω6 semi di lino Acido alfa-‐linolenico (ALA) olio di soia, 18:3 ω3 olio di colza Delta-‐6-‐desaturasi Olio di enotera di borragine e di semi di ribes nero Acido gamma-‐linolenico 18:3 ω6 Delta-‐6-‐desaturasi Acido stearidonico 18:4 ω3 Elongasi Acido di-‐omo-‐γ-‐linolenico 20:3 ω6 COX 1 LOX1 Elongasi Delta-‐5-‐ desaturasi Acido arachidonico cyp450 15-‐HPETE – 15-‐HETE 12-‐HPETE – 12-‐HETE 5-‐HPETE – 5-‐HETE LOX 5-‐LOX LTA4 LTB4 LBC4 LTD4 LTE4 Olio di semi di ribes nero Acido eicosatetranoico 20:4 ω3 Grassi di Delta-‐5-‐desaturasi origine animale: Acido eicosapentanoico Olio di carne, uova, (EPA) pesce pesce e 20:5 ω3 latticini COX PGG2 PGH2 PGE2 PGD2 PGF2 TXA2 TXB2 COX Eicosanoidi di serie 3 LOX Leucotrieni di serie 5 Efficacia terapeutica della curcuma nel trattamento della fibrosis cistica. La fibrosi cistica è la seconda per incidenza tra le malattie congenite rare descritte finora con una incidenza di 1: 3000 casi e con 70 000 casi descritti finora. La malattia è causata da mutazioni che interessano il canale al cloro CFTR, la cui attività è mediata dall’AMP 20 ciclico. Le mutazioni finora descritte in letteratura influenzano la severità della malattia in base al loro impatto sulla sintesi, sulla struttura e sulla funzione della proteina CFTR; in questo senso almeno 4 classi funzionali di mutazioni sono state descritte in letteratura (Milla CE 2015) (Fig.5). Alla 1°a classe, appartengono tutte quelle mutazioni che generano un codone di stop durante la trascrizione dell’RNA messaggero (mRNA), generando un mRNA instabile che viene immediatamente degradato. Allo stato di omozigosi, queste mutazioni danno origine alla mancanza completa della proteina CFTR e a un fenotipo abbastanza severo della malattia. Recentemente l’uso di farmaci della famiglia degli aminoglicosidi si è rivelato di notevole efficacia nel ristabilire il codice di lettura attraverso la eliminazione o meglio il superamento del codon STOP. Alla 2°a classe, appartengono mutazioni che alterano la struttura del canale al cloro, determinandone la precipitazione nel reticolo endoplasmatico e la conseguente eliminazione attraverso un processo di ubiquitinizzazione da parte del complesso proteasomiale. 21 Figura 5. Siti di azione della curcuma nella fibrosis cistica: Le classi funzionali delle mutazioni della fibrosi cistica (a); potenziali siti di azione della curcuma (b). a. da Milla CE et al.Curr Opin Paediatr.(2015),27:1-‐8 b. Inibizione sintesi Inibizione Calreticulina ciclossigenasi A questa classe appartiene una delle mutazioni frequenti descritte nella popolazione quali la F508del. La terapia mirata al trattamento di questa classe di mutazioni, prevede l’uso di molecole capaci di restaurare il traffico cellulare nel reticolo endoplasmatico (lumactaflor) ristabilendo la capacità della proteina di localizzarsi sulla superficie apicale delle cellule; queste molecole non sono ancora approvate per l’uso terapeutico. Si è visto come la calreticulina, uno chaperon molecolare attivo nei processi di folding proteico, inibisca il corretto posizionamento della proteina CFTR mutata nella superficie apicale delle cellule epiteliali, catalizzandone invece la sua eliminazione nel reticolo endoplasmatico. Studi scientifici hanno recentemente dimostrato come la curcumina 22 inibendo la espressione della calreticulina, migliori indirettamente il posizionamentdo della proteina CFTR mutata nella supericie apicale della cellula epiteliale (Harada K. 2007), in quanto ne riduce la degradazione nel reticolo endoplasmatico. Nelle mutazioni di classe III e IV (Fig.5), la proteina CFTR viene sintetizzata correttamente, ma essendo il difetto molecolare localizzato in corrispondenza della componente transmembrana del canale al cloro, si realizza una situazione tale per cui il canale o non si apre del tutto (classe III) o si apre per un tempo piu breve del solito (classe IV), col risultato di un diminuito flusso di ioni cloro. Questi difetti genetici di classe III e IV, rappresentano da soli il 5% di tutte le mutazioni descritte nella fibrosi cistica e sono gli unici difetti per I quali è disponibile un farmaco approvato clinicamente (ivacatflor o Kalydeco). L’ivacatflor, migliora la funzione del canale al cloro, condizionandone l’apertura e stabilizzando il canale in una posizione aperta. Sembrerebbe inoltre che alcuni farmaci anti infiammatori non steroidei, come l’ibuprofene, sarebbero capaci di influenzare l’apertura del canale agendo probabilmente come stabilizzatori indiretti della membrana cellulare e attraverso la inibizione della ciclossigenasi e conseguentemente del rilascio di acido arachidonico (Carlile GW 2015). Anche in questo contesto la curcuma, come forte inibitore della ciclossigenasi di tipo 2, potrebbe rivelarsi un ottimo aiuto alle terapie attuali nel migliorare la funzione del canale al cloro. Le mutazioni delle classi funzionali V e VI sono mutazioni, che non alterano il codice di lettura della proteina CFTR, ma che possono dare origine a una proteina piu’ corta anche se parzialmente funzionale e instabile. In conclusione, sembrerebbe che molte delle forme della fibrosi cistica possono essere parzialmente corrette con I farmaci attuali, considerando che spesso la maggior parte dei pazienti sono eterozigoti per una o l’altra delle classi funzionali di mutazione della proteina CFTR (Milla CE 2015). Per quanto il ruolo della curcumina, nello stabilizzare 23 il canale al cloro facilitandone l’apertura e la sua capacità di ridirezionare sulla superficie apicale della cellula la proteina CFTR accumulata nel reticolo endoplasmatico, non sia stato documentato su tutti I modelli animali, I risultati positivi sono comunque incoraggianti e cosi da poter considerare un potenziale uso della curcuma come adiuvante delle terapie attuali nel migliorare ulteriormente la qualità di vita e la sopravvivenza di questi pazienti (Zhang X. 2014). Efficacia terapeutica della curcuma nel trattamento delle ipercolesterolemie e problemi ad esse collegati La straordinaria molteplicità di azione molecolare della curcuma nelle malattie del metabolism, è documentata anche dalla sua azione preventiva dell’aterosclerosi legata all’ abbassamento dei livelli di colesterolo LDL e dei trigliceridi plasmatici. Un aspetto interessante nell’azione ipocolesterolemizzante della curcuma, è che, a differenza delle statine, l’assunzione continuata della curcuma abbassa i livelli di colesterolo solo in soggetti che fanno una dieta ad alto contenuto di colesterolo e grassi saturi, mentre l’effetto ipocolesterolemizzante non si osserva se l’introduzione di colesterolo con la dieta è normale (Manjunatha H. 2007). La somministrazione di curcumina, al pari della somministrazione di lovastatina, si è dimostrata abbassare i livelli di colesterolo LDL e I livelli di apolipoproteina B nei topi; tale riduzione si accompagna a un aumento dei livelli di colesterolo HDL. Per contro la somministrazione continua di curcuma sembrerebbe ridurre la formazione di placche ateromasiche allo stadio iniziale nei topi. A livello molecolare questa azione ipocolesterolemizzante si esplica attraverso una riduzione dell’espressione del gene HMGR che codifica l’enzima HMG-‐CoA reduttasi; l’enzima HMG-‐CoA reduttasi, la cui sintesi è potenziata dall’insulina, rappresenta un enzima chiave nella sintesi del colesterolo. Allo stesso tempo, la riduzione dell’accumulo di colesterolo 24 sembra essere legata a un aumento dei recettori nucleari PPARγ a LXRα, noti regolatori dell’espressione dei geni che codificano per gli enzimi implicati nel metabolismo dei lipidi e del colesterolo. Per contro, l’azione preventive sulla deposizione delle placche ateromasiche è legata alla ben documentata azione anti-‐infiammatoria della curcumina. Azione che si realizza sia attraverso l’antagonizzazione della liberazione di acido arachidonico, in seguito al danno cellulare indotto dalla perossidazione lipidica dei lipidi di membrane, nonché attraverso la liberazione di citochine ad azione infiammatoria della famiglia del TNF-‐α (Shin SK 2011) (Fig.6). Figura 6. Effetti della curcuma sulla trascrizione dei geni implicati nel metabolismo lipidico del colesterolo e degli acidi grassi. da Shin SK et al.Mol.Nutr.Food Res.(2011),55,1829-‐1840 25 La curcuma e le sue associazioni nutrizionali terapeutiche Molte altre sostanze, contenute in diversi alimenti, sono state documentate come capaci di inibire o di influenzare la via metabolica che porta alla sintesi delle prostaglandine di serie 2 a diversi livelli (Fig.2). La curcuma, insieme allo zenzero, alla quercetina e alla rutina, blocca l’azione della fosfolipasi A2 sui fosfolipidi di membrana; la quercetina è un flavonoide, contenuto in una grande varietà di frutti (mele, frutti di bosco, uva e olive), verdure (cipolle, broccoli e capperi), bevande (tè e vino rosso) e estratti erboristici. In natura la quercetina non si trova mai isolata, ma come aglicone di due importanti glicosidi, la rutina e la quercitrina. In questa forma glucosidica è presente in molte piante quali l’ippocastano, la calendula, il gingko biloba, l’iperico e il biancospino (Wallace JM 2002). Altre sostanze capaci di influenzare e contrastare l’azione dell’acido arachidonico, sono rappresentate dal limonene e dall’esperidina, un flavonoide glicosilato contenuto soprattutto nella buccia e nella polpa degli agrumi. L’induzione della ciclossigenasi di tipo 2 (COX2) e il conseguente aumento delle prostaglandine di serie 2, indotti da vari stimoli ambientali, infiammatori e/o ormonali, sono specificamente inibiti dalla curcuma. Data la scarsa biodisponibilita della curcuma, quando usata da sola, la sua associazione con sostanze quali la piperidina, la bromelina cosi come con acidi grassi essenziali contenuti nell’olio di oliva, di lino e/o di pesce è capace di aumentarne e potenziarne notevolmente l’assorbimento a livello intestinale e conseguentemente l’efficacia terapeutica (Wallace JM 2002). 26 Inoltre, se consideriamo l’importanza della composizione degli acidi grassi essenziali introdotti con la dieta nella regolazione della via metabolica delle prostaglandine (Fig.4) (Wallace JM 2002), una dieta “terapeuticamente efficace” dovrebbe tener conto delle giuste associazioni alimentari capaci di contrastare l’aumento patologico delle prostaglandine e degli eicosanoidi di serie 2 da un lato e di spostare l’equilibrio verso la produzione fisiologica di prostaglandine e eicosanoidi di serie 1 e 3 dall’altro. In letteratura (Wallace JM 2002), si ritrova una dettagliata descrizione degli alimenti capaci di aumentare l’aumento delle prostaglandine cosidette “patologiche” e di favorire la produzione di prostaglandine “fisiologiche” e non patogene. Tra i primi si annoverano tutti gli acidi grassi saturi di origine animale, provenienti dalla carne, dalle uova e dai latticini e che sarebbero le principali fonti alimentari di acido arachidonico. Dall’altro lato, tra gli alimenti ad azione per cosi dire “preventiva”, si annoverano tutti gli acidi grassi insaturi della serie omega-‐6 e omega-‐3, di origine prevalentemente vegetale e contenuti nelle noci e nei vari olii vegetali a partire dall’olio di oliva fino ad arrivare all’olio di lino e di colza; questi grassi sono i principali fornitori degli acidi grassi γ-‐ e α-‐linolenico e precursori degli eicosanoidi di serie 1 e di serie 3 rispettivamente. (Fig.4). La documentazione scientifica sugli effetti positivi della somministrazione dei suddetti acidi grassi omega-‐6 e omega-‐3 nell’indurre la produzione di prostaglandine “fisiologiche” , affiancata alla altrettanto nutrita letteratura scientifica che dimostra sia l’effetto “negativo” dei grassi di origine animale, associati alla produzione delle prostaglandine di serie 2 (Calder PC 2002), ha dato inizio allo sviluppo di diete “schizofreniche” basate sull’uso indiscriminato di integratori tra i piu svariati, contenenti liofilizzati provenienti dagli alimenti a massimo contenuto dell’acido grasso “terapeutico” nonché a un pullulare delle piu svariate diete vegetariane per non dire vegane, vere e proprie “crociate” contro 27 ogni forma di colesterolo, che pure è il principale costituente di tutte le membrane cellulari che si conoscono in natura. In realtà è proprio la concentrazione di acido arachidonico presente nei fosfolipidi della membrana cellulare che determina il tipo eicosanoide predominante (Wallace JM 2002). Inoltre c’è una stretta connessione tra un apporto equilibrato di acido arachidonico nella dieta e la risposta infiammatoria (fig.4). Infatti quando si raccomanda una riduzione dell’introito di acido arachidonico nella dieta, quest’ ultima deve essere controbilanciata da un adeguato apporto di entrambi gli acidi grassi omega 3 e omega-‐6. Infatti una somministrazione esclusiva di acidi grassi della serie omega-‐6 , si riflette in un aumento dell’attività dell’enzima delta-‐5-‐desaturasi con conseguente aumentata produzione di acido arachidonico e prostaglandine della serie 2 (Fig.4). Nell’impostare una dieta che tenga conto della funzione terapeutica degli acidi grassi introdotti, bisogna anche considerare l’esistenza di una competizione di substrato tra gli stessi componenti chiave della via metabolica delle prostaglandine; l’acido arachidonico e gli acidi grassi poliinsaturi omega-‐6 e omega-‐3 competono infatti per il legame col sito catalitico della desaturasi, della elongasi cosi come della ciclossigenasi e lipossigenasi (LOX) (Fig.4), (Wallace JM 2002). In aggiunta l’affinità di legame della delta-‐5 desaturasi, aumenta col numero di doppi legami presenti nell’acido grasso che funge da substrato; in questo modo l’acido eicosapentanoico (20:5 ω3) legherà la desaturasi con una affinità piu alta rispetto all’acido di-‐omo-‐gamma-‐linolenico (20:3 ω6). Ne consegue quindi che, uno sbilanciamento dell’equilibrio acidi grassi ω6/ω3, dovuto questa volta a scarsa introduzione di acido eicosapentanoico (EPA) nella dieta, si traduce ancora una volta nell’aumentata produzione di prostaglandine infiammatorie della serie E2 per spostamento dell’equilibrio biochimico verso una dominanza degli acidi grassi omega-‐6 e in particolare dell’acido arachidonico. 28 Per concludere, anche una aumentata introduzione con la dieta di acidi grassi saturi, monoinsaturi cosi come un eccesso di insulina e il deficit di zinco e magnesio, sono tutti fattori che inibiscono la delta-‐5-‐desaturasi (Wallace JM 2002) Un altro concetto, descritto magistralmente da Wallace (Wallace JM 2002), che mi piacerebbe sottolineare, è come una dieta equilibrata, intesa come associazione di alimenti ad azione sinergica e finalizzata a una specifica azione terapeutica, raggiunga molto piu rapidamente i suoi effetti terapeutici di quanto faccia un farmaco selettivo, quando si tiene conto dell’insieme degli elementi chimici che entrano in gioco nel metabolismo anziché dei singoli componenti. Nel caso della via metabolica delle prostaglandine, si raggiunge piu rapidamente e senza eggetti collaterali, l’effetto anti-‐ infiammatorio desiderato, quando si associano opportunamente i nutrienti, in modo da garantire un apporto equilibrato di acidi grassi omega-‐6 e omega-‐3, cosi’ da bloccare sia la sintesi delle prostaglandine ad azione infiammatoria che quella dei leucotrieni ad azione sia infiammatoria che proliferativa (Fig.4). Infatti, l’uso di un inibitore specifico della ciclossigenasi di tipo 2, come puo’ essere un farmaco anti-‐infiammatorio non steroideo, non impedisce la produzione di metaboliti a spiccata azione pro-‐infiammatoria attraverso la metabolizzazione dell’acido arachidonico da parte della lipossigenasi (LOX2) con produzione di leucotrieni e HETE a spiccata azione non solo infiammatoria, ma anche proliferativa (Figg.3 e 4; (Wallace JM 2002). La curcuma come ausilio nella Terapia bionutrizionale Se da un lato, nello studio condotto da Wallace, si discute magistralmente il ruolo degli alimenti nel modulare i biochimismi organici, dall’altro si evince dalla lista di nutrienti, curcuma inclusa, come la sola curcuma, nel contesto di una dieta ricca di acidi grassi saturi il cui effetto molecolare è quello di spostare l’equilibrio degli eicosanoidi verso la 29 formazione di prostaglandine ad azione infiammatoria, potrebbe non avere una concentrazione sufficiente tale da inibire la sintesi delle prostaglandine E2; l’assenza di un effetto terapeutico è legato alla scarsa biodisponibilità della curcuma, che, come discusso in precedenza, puo’ essere aumentata associandola ad altre spezie (zenzero, pepe) o ad altri alimenti (ananas, mela etc). Si comprende come in presenza di una dieta dove I grassi introdotti spaziano da quelli animali a quelli che garantiscono un equilibrato apporto di acidi grassi omega-‐3 e omega-‐6, la somministrazione della stessa quantità di curcuma potenzia l’azione sinergica di questi alimenti raggiungendo l’effetto terapeutico desiderato. In questo modo la saggezza popolare del popolo indiano ha usato la curcuma nella dieta per secoli con la consapevolezza che questa prestigiosa spezia e gli alimenti associati erano la prima medicina. In effetti ogni cultura ha usato per secoli gli alimenti a scopo terapeutico. Inoltre, tutti i tentativi scientifici di spiegare I meccanismi molecolari alla base di un determinato alimento hanno avuto sempre come unico scopo quello di isolare una delle tante molecole che lo contengono dal contesto dell’alimento stesso senza considerare che l’effetto terapeutico dipende in realtà dalla sinergia dei suoi singoli costituenti. Lo stesso concetto è valido quando si vuole raggiungere un effetto terapeutico utilizzando una associazione di alimenti. Essendo la nutrizione un atto complesso e non riducibile alle singole calorie o alle singole molecole che lo costituiscono, un alimento introdotto nel nostro organismo puo’ avere destini differenti a seconda della sua modalità di cottura e soprattutto della composizione dei nutrienti nel contesto del pasto. Se questi elementi sono alla base dell’effetto terapeutico di un pasto, come ogni farmaco che si rispetti anche il nostro pasto terapeutico deve essere personalizzato, ovvero adattato alla costituzione di ogni singolo individuo. Oggi le nostre sale Congressi pullulano di relazioni sulla medicina personalizzata, in realtà i nostri antenati per 30 generazioni hanno fatto uso di una terapia dietetica personalizzata, usando alimenti che la natura forniva in quel momento, curandone le modalità di cottura e arricchendoli con la forza viva delle spezie, tra cui la curcuma. In questa dissertazione ho cercato di inserire la curcuma in tutte le sue forme, usata sia come oleolito di curcuma, ma anche come estratto secco o semplicemente come radice fresca. Ho aggiunto la curcuma nel pasto bionutrizionale scelto tenendo conto della patologia da trattare, della costituzione del soggetto e soprattutto della terapia medica effettuata o meglio dei suoi potenziali effetti collaterali. Spesso la scelta delle associazioni bionutrizionali avviene in un momento in cui una malattia si è già instaurata e spesso non si puo seguire né il suo effetto preventivo né quello terapeutico; spesso diventa un utile coadiuvante nel prevenire e nel controllare gli effetti collaterali delle terapie effettuate, ma che in ogni caso dimostra I suoi effetti positivi e le notevoli potenzialità curative e preventive. Inoltre l’introduzione di una spezia con specifiche indicazioni spesso aiuta a potenziare le finalità terapeutiche del pasto bionutrizionale. In questa trattazione la curcuma è stata scelta solo alla fine di un iter terapeutico che è iniziato col trattamento chirurgico e chemioterapico della patologia neoplastica diagnosticata. La terapia bionutrizionale si è inserita a distanza di un anno dalla chemioterapia e con la finalità di attenuare i grossi effetti collaterali che ne sono conseguiti e che hanno portato alla interruzione della chemioterapia stessa. Il trattamento è poi proseguito con l’ausilio della bioterapia nutrizionale, sempre basata sulla costituzione del soggetto nonché di terapie complementari mirate a stimolare il sistema immunitario e infine sull’introduzione della curcuma nel contesto della associazione dei pasti al fine di potenziarne l’effetto preventivo sulle recidive e di rafforzare la struttura ossea. 31 Caso clinico La paziente 69 aa, viene ricoverata all’età di 65 ani da ottobre a novembre 2010 per sintomatologia legata a una grave ostruzione intestinale. Gli accertamenti portano alla diagnosi di un adenocarcinoma differenziato del retto, in stadio avanzato (definito T4), perforato e diffuso nei tessuti pelvici circostanti e con interessamento secondario dell’osso iliaco destro, per il quale viene praticata una operazione di amputazione addomino-‐perineale con creazione di una stomia. L’analisi molecolare ha rivelato le presenza di una mutazione genetica dell’oncogene k-‐ras. Reperti addizionali emersi durante gli accertamenti diagnostici hanno evidenziato l’esistenza di un quadro di endometriosi diffusa e leiomiomi uterini nonche’ la presenza di una steatosi epatica. La TAC ha evidenziato la presenza di una iperplasia del surrene sx, con ectasia dell’aorta ascendente e dell’arteria polmonare e presenza di calcificazioni attribuibili alla presenza di placche ateromasiche, mentre l’elettrocardiogramma ha evidenziato la presenza di una aritmia da fibrillazione atriale. Gli esami ematochimici rivelano la presenza di un quadro compatibile con una sindrome dismetabolica caratterizzata da elevati livelli di colesterolemia totale e LDL noché elevati livelli di HB1Ac. Alla dimissione è stata indirizzata per la terapia chemioterapica, che ha iniziato a gennaio del 2011 con cicli a cadenza bisettimanale di una associazione endovena FOLFOX seguiti da radioterapia mirata nella regione iliaca e nella vertebra lombare; inoltre la mutazione dell’oncogene k-‐ras ha precluso l’inizio di una terapia biologica con anticorpi monoclonali specifici e selettivi inibitori del recettore EGFR (cetuximab). I controlli (PET) effettuati dopo 7 mesi di chemioradioterapia hanno evidenziato un notevole aumento dei collassi 32 vertebrali e delle aree di osteopenia che si sono estese alla regione iliaca sx, nonché alle vertebre toraciche D3-‐D8, per le quali effettua un secondo ciclo di radioterapia. In questo contesto, per l’instaurarsi di sintomi di grave prostrazione psicologica, caratterizzati da estrema irritabilità e confusione mentale evidenti soprattutto dopo ogni ciclo di chemioterapia, viene intrapresa, nell’ottobre 2011, una terapia collaterale mirata a disintossicare l’organismo e a rinforzare il sistema immunitario. Questi obiettivi vengono raggiunti attraverso l’uso di medicinali omeopatici, mirati a intensificare il potere disintossicante epatico (cardo mariano), e medicamenti antroposofici finalizzati a rafforzare il sistema immunitario (viscum album pini, che comunque non è stato fatto inizialmente). Gli stessi obiettivi di disintossicazione epatica e rinforzamento del sistema immunitario ( una grave neutropenia si era instaurata in seguito alla chemioterapia), sono stati raggiunti attraverso la definizione di una terapia bionutrizionale basata sulla costituzione fisiologica del paziente. La terapia bionutrizionale e quella omeopatica vengono fatte a cicli di due settimane e compatibilmente coi cicli di chemioterapia a partire dall’ottobre 2011 e fino a tutto il 2012, data in cui cessa la chemioterapia per l’insorgere di profonde e improvvise epistassi. La terapia nutrizionale è stata per cosi dire adattata e personalizzata in base alle modificazioni terapeutiche. Infatti da gennaio a ottobre 2012 al protocollo chemioterapico (FOLFIRI) è stato aggiunto un anticorpo monoclonale non specifico per il tipo cellulare (bevacizumab), inibitore dell’angiogenesi e specifico per il fattore di crescita endoteliale VEGF. In seguito alla stabilizzazione del quadro clinico e della situazione ossea invariata (il numero dei collassi vertebrali non è aumentato) la chemioterapia viene sospesa a ottobre del 2012 e continua l’assunzione dell’anticorpo monoclonale, la cui somministrazione viene interrotta dopo due mesi a causa di improvvise e profuse epistassi che complicano la situazione. Dal Gennaio 2013 33 fino ad ora, l’unica terapia praticata è la terapia bionutrizionale costituzionale (con particolare attenzione a rinforzare le strutture osse e con uso di alimenti ricchi di silicio organico e adeguato rapporto calcio/fosforo) e la immunoterapia basata sull’uso del vischio a cicli bisettimanali. Ogni 3 mesi vengono praticati controlli di rivalutazione, che rivelano un quadro stazionario; un ulteriore collasso vertebrale viene riscontrato nel gennaio 2014, per il quale viene praticata radioterapia. Da febbraio 2014 alla terapia bionutrizionale e al vischio si associa l’introduzione della curcuma, in forma di oleolito da aggiungere nelle insalate, in forma di radice fresca o di estratto secco nonché di curry da inserire nei soffritti. La curcuma diventa la spezia dominante in ogni associazione bionutrizionale scelta e si cerca di associarla ad alimenti che ne aumentano la biodisponibilità come l’ananas, la mela o lo zenzero. Da gennaio 2014, data dell’ultima radioterapia, a oggi il quadro è stazionario, il quadro vertebrale migliorato in termini di forza fisica e capacità di resistenza allo sforzo fisico, gli esercizi di fisioterapia e di euritmia hanno contribuito a un miglioramento della curvatura posturale con leggero raddrizzamento della colonna e maggiore resistenza a lunghe camminate (da 10 minuti al giorno del 2013 si è passati a una media di un ora di camminata al giorno e durante l’estate lunghe camminate in mare e leggere nuotate). Analisi costituzionale L’impostazione dietetica, prima che sulla base della patologia neoplastica, è stata mirata alla definizione costituzionale con particolare attenzione alla forma fisica costituzionale, alla emotività e agli esami ematochimici. All’analisi costituzionale, la paziente mostra i segni di una iperfunzione surrenalica di base, caratterizzata da aspetto energico con tono muscolare ben rappresentato, aspetto fisico caratterizzato dalla distribuzione del tessuto adiposo in corrispondenza delle spalle, 34 gambe toniche con caviglie assottigliate e polpacci ben rappresentati. Si osserva una patologica appetenza per il sale. Ci si trova davanti a una personalità dominante e allo stesso tempo precisa e meticolosa (solo) nel seguire la dieta. Si osserva inoltre la sovrapposizione di una componente pancreatica che si evince anche da una tipica distribuzione del tessuto adiposo addominale, dalla presenza di una familiarità diabetica e dagli esami ematochimici (Tab.2) che evidenziano la presenza di un quadro dismetabolico, caratterizzato dalla tendenza alla iperglicemia e con valori di emoglobina glicata elevati. interessante notare come questa tendenza iperglicemica si accompagni a una franca ipoinsulinemia piuttosto che a un quadro di iperinsulinismo. Il quadro dismetabolico si completa con la presenza di valori di colesterolemia leggermente superiori alla norma, ma con un buon indice cardiovascolare che rimane comunque inferiore a 5. Dal punto di vista elettrolitico, si osserva la presenza di valori di Na e Cl tendenti verso i valori massimi. Dal punto di vista ormonale si osservano dei valori di prolattinemia superiori alla norma, un quadro tiroideo caratterizzato da aumentati livelli di TSH e da un aumento dei livelli dell’ormone somatotropo (GH). 35 Tabella. 2 Valori ematochimici durante la terapia bionutrizionale. GB Linfociti % Neutrofili % Basofili % Eosinofili % Monociti % Piastrine Colesterolo HDL LDL Trigliceridi IRC Na K Cl Mg AST GPT Colinesterasi Creatinina Bil. totale Bilirubina d indir Uricemia γGT Ca Vit.D Fosforo Insulina GH Prolattina Hb1Ac Glicemia FT3 FT4 TSH Ott. 2011 2800 700 25.1 1700 60.1 0 0.5 0.1 3.1 0.3 11.2 185 196 75 123 66 2.6 147 4.5 102 2.1 26 21 6833 0.8 0.7 0.2 0.5 2.8 9.2 -‐ 4.75 3.25 52.4 5.8 40 98 Nov. 2012 4000 1100 27.4 2400 59.1 3.8 226 76 123 2.97 143 4.6 107 2.1 27 20 7566 0.2 0.4 3.1 8.9 13 0.53 34.7 5.7 39 100 1.22 11.1 Nov. 2013 3500 1100 31.50% 2400 59.1 0.4 11 206 60 61 82 3.4 145 4.1 107 2 21 14 5867 4.3 9.2 31 4.3 3.01 1.79 17 5.7 38 87 1.87 1.22 3.35 Feb. 2014 3700 1300 34.90 1800 48 0.3 8 43 81 2.71 3.4 Aprile 2014 4000 1300 34.10 2000 50 0.2 6 205 70 68 68 2.9 145 4.6 106 2 24 14 6669 0.84 5 9.6 45 23 37 92 2.9 0.95 2.9 Giugno 2014 3800 0 0.5 208 3.2 37 81 Ottobre 2014 3500 900 26.7 2000 50 0 0.4 0.2 5 0.4 10.4 141 207 72 77 2.8 147 4.6 107 2 23 13 6558 0.72 4.2 33 10 26.1 3.3 3.4 3.22 18.26 35 88 2.7 0.95 2.98 36 Febbraio 2015 4200 1100 26.1 2100 50.6 0 0.6 13.3 178 228 77 61 3 146 4.3 105 2 21 11 7186 0.7 4.1 28 10.4 32.6 3.5 2.5 3.8 19.9 5.7 38 90 2.7 2.8 Valori normali 4000-‐10000 1500-‐4000 20-‐45 2000-‐7500 40-‐70 0-‐0.2 0-‐2 0.0-‐0.6 0-‐6 0.2-‐1 2.04-‐10 140-‐400 <190 mg/dl >43 mg/ml <115 mg/dl <180 mg/dl 4.5 136-‐146 mM/L 3.5-‐5.1 mg/dl 98-‐107 mg/dl 1.6-‐2.6 mg/dl <31 UI/l <31 UI/l 4000-‐12000 UI/l 0.55-‐1.02 mg/dl 0.1-‐0.2 mg/dl 0.4-‐0.8 mg/dl 2.6-‐6 mg/dl <38 UI/l 8.4-‐10.2 mg/dl 30-‐50 pg/ml 2.7-‐4.5 mg/dl 5-‐25 ng/mol <8 ng/ml 4.79-‐23.3 ng/ml 4-‐5.6 % 20-‐42 Mmol/L 70-‐100 mg/dl 2.04-‐4.4 pg/ml 0.81-‐1.5 ng/dl 0.28-‐4.47 mCU/ml Terapia bionutrizionale L’impostazione dietetica è stata fatta tenendo conto prima di tutto della iperfunzione surrenalica, della compromissione del metabolismo glicemico e ormonale. Su questa dieta base si sono poi considerati e aggiunti tutti gli altri aggiustamenti dietetici, come adattamenti ai sintomi legati alla patologia di base o alle conseguenze degli effetti secondari alla chemioterapia. Inoltre, si è anche focalizzata l’attenzione al nuovo assetto costituzionale conseguente alla presenza della stomia e ai problemi digestivi e ai rischi di erniazione della stessa che potrebbero conseguire a un incremento del peso corporeo e/o della pressione intraddominale. La prima tappa è stata quindi quella di riequilibrare l’assetto metabolico di base e di ridurre tutte quelle componenti legate allo stress surrenalico che sicuramente col tempo hanno condotto alla produzione di citochine infiammatorie, a una alterazione della composizione lipidica delle membrane cellulari con conseguente alterazione del profilo ormonale fino a indurre l’innesco dei fenomeni proliferativi che hanno portato allo sviluppo della patologia neoplastica. Come primo provvedimento, sono stati aboliti i formaggi e i latticini, a cui la paziente mostrava una particolare appetenza patologica. Questi sono ricchi di tiramina e quindi altamente stimolanti il sistema nervoso, e quindi peggiorativi dello stato di ipersensibilità emotiva conseguente alla chemioterapia; sono inoltre ricchi di fattori di crescita e promotori di lipidogenesi, la quale risulta aumentata per la presenza di uno squilibrio glicemico. Gli altri alimenti a essere aboliti dalla dieta sono stati gli zuccheri e i lieviti in quanto causa di fermentazione batterica e disbiosi intestinale e allo stesso tempo stimolo di crescita. 37 Vista la dominanza della componente surrenalica e la tossicità causata dai medicamenti chemioterapici, sono stati aboliti dalla dieta cibi che potrebbero causare un ulteriore sovraccarico renale o meglio una compromissione della clearance renale, quali il glutine e le carni rosse. Il controllo dello stato glicemico è stato raggiunto con l’introduzione della doppia proteina a pranzo e a cena, abolizione della frutta a cena, predilezione per frutti vasoprotettivi e fluidificanti come frutti di bosco, fragole e ananas. La componente proteica della carne era rappresentata da carni bianche e/o maiale in preparazioni finalizzate a mantenere stabili i livelli di glicemia tra i pasti. Tra i pesci preferiti i pesci di scoglio ricchi di silicio (sogliola etc), e ricchi di calcio allo scopo di migliorare la situazione ossea caratterizzata dal riscontro di estesa osteopenia; per lo stesso motivo e per indurre una maggiore sedazione, soprattutto la sera, il formaggio è stato sostituito da mandorle, noci e pinoli sia nella pasta che nelle insalate. La colazione scelta era prevalentemente salata (Tab.3). La quota proteica rimane comunque maggiormente rappresentata nel pranzo, mentre la sera era maggiore la componente carboidrato associata a una piccola quota proteica e a verdure ad azione rilassante e sedativa del sistema nervoso, nonché lenitive della mucosa intestinale (valeriana, zucchine, lattuga, patate etc..). 38 Tabella 3 Esempi di schema dietetico utilizzato per quanto possibile le due settimane successive a ogni ciclo di chemioterapia dal 2011 a tutto il 2012. Colazione Pranzo Cena the/ o caffè/tisane tarassaco /equiseto/achillea + 2 foglie di salvia prosciutto crudo e/o salsiccia Pane /crackers senza glutine e crema di avocado con finocchio in pinzimonio (olio,sale,limone) cavolfiore ripassato olio e spicchi di aglio zenzero e curcuma 2 mandarini Salata: Petto di pollo/tacchino in padella +olio poco + 2 spicchi di aglio Spaghetti aglio e peperoncino Pane tostato/crackers e prosciutto Pane e olio e acciughe Dolce: Lombata di maiale alla griglia Crema di lenticchie Pane tostato/crackers e marmellata di mirtilli con semi verza o cicoria ripassata Cicoria ripassata (noci o pinoli) o Arancia a fette con olio e sale o ¼ ananas Pesce lesso (sogliola con mandorle) Minestra aglio broccoli ripassati con molto aglio 2 belghe arrosto muffins con farina di riso,uovo , cocco e curcuma 2 mandarini (pesca bianca o melone in estate) vin brulé Pollo aglio Polenta ripassata aop Crema di finocchi cicoria ripassata con pinoli o. arancia spremuta punterelle con aglio e filetti di alici o agretti/indivia riccia lessi con olio Pesce ripassato in padella con molto aglio Pasta mais pomodoro indivia riccia cotta olio e limone cardi ripassati 2 mandarini (o fragole a seconda della stagione) Alici al forno Patate e porri e patate al forno (olio, aglio, rosmarino) pesce lesso con noci macedonia (mele-‐papaia-‐mandarini) Tacchino al pompelmo Insalata di riso con frutti di mare o radicchio alla piastra/ belghe con 3 noci prosciutto, capperi e olive 2 mandarini o ¼ di ananas o fragole crema di cardi/ cicoria ripassata Petto tacchino al pompelmo Vellutata di lattuga con prosciutto o 2 pomodori conditi 2 patate al prezzemolo e lattuga bollita con 1 pesca bianca noci o pinoli Alcuni esempi della dieta base costituzionale sono illustrati nella tabella 3. La compliance della dieta-‐farmaco veniva continuamente valutata usando lo stick urinaro la mattina a digiuno come sistema di monitoraggio; infatti, lo stesso stick dopo ogni ciclo di chemioterapia era profondamente alterato con presenza di un pH urinario elevato (pH:8), bilirubina bianca, e segni di compromissione renale (leucociti e proteine positive): tutti questi reperti sono chiara espressione di uno stato di intossicazione organica e della difficoltà del rene e del fegato a metabolizzare e ad eliminare i cataboliti prodotti. 39 A queste componenti di base si sono associati di volta in volta preparazioni a spiccata capacità immunostimolante, rappresentate da verdure cotte, arricchite di aglio, allo scopo di contrastare l’intensa leucopenia, costantemente presente nei primi due anni di chemioterapia. Alla fine di ogni ciclo di chemioterapia, il primo pasto è sempre stato un pasto disintossicante e attento alla funzione renale rappresentato da patate e porri per fare un esempio. Un esempio di alcune associazioni scelte è indicato nella tabella 3. Le cene sono sedative (pasta e uso di verdure ad azione sedativa e stimolante il fegato e la tiroide) e immunostimolanti (verdure proposte cotte e con molto aglio). La componente proteica è rappresentata da pesce ricco di silicio (sogliola) o calcio (vongole), sia bolliti con olio, limone e mandorle (sogliole) che cotti in padella e con molto aglio (vongole, alici). Le carni sono bianche: si preferisce il pollo o il tacchino per non irritare il rene e per equilibrare con gli estrogeni sia l’iperattività surrenalica costituzionale ma anche fornire un apporto ormonale carente. La preparazione del pollo all’aglio ha inoltre un elevato potere immunostimolante. Il tacchino al pompelmo fornisce elettroliti e tiamina creando una soluzione terapeutica antiossidante e sedative del SNC. L’aggiunta della carne di maiale garantisce un adeguato controllo glicemico, anche la frutta altamente zuccherina come le arance vengono proposte condite per lo stesso motivo; l’associazione della verza per il suo contenuto in vitamine C e E aumenta le proprietà antiossidanti del pasto; l’associazione della cicoria facilita l’eliminazione di cataboliti tossici dato lo scarso impatto di questa preparazione sul rene, affaticato dalla chemioterapia. Le preparazioni di verdure sono spesso ripassate, infatti il soffritto sostiene il fegato nella sua azione di detossificazione senza dare un violento stimolo che potrebbe essere rappresentato dal fritto. La frutta è comunque sempre diuretica rappresentata da ananas, mele, pere e mandarini in inverno mentre in estate si danno 40 frutti di bosco, melone e la pesca soprattutto la bianca al fine di potenziare l’azione de-‐ tossificante del pasto. Tutte le preparazioni sono attente ad attenuare il carico renale, ad esercitare un azione neuro-‐sedativa (zucchine, cicoria, lattuga, cavolfiore la sera) e a fornire un adeguato apporto di elementi anti-‐ossidanti (vit C, E etc). I risultati dei primi due anni della terapia bionutrizionale cosi impostata sono stati immediati e di profondo impatto terapeutico. Come si vede nella tabella 2, a distanza di un anno i valori dei neutrofili e dei globuli bianchi sono aumentati drasticamente, i livelli di prolattina e dell’ormone della crescita profondamente ridotti. Ma i risultati piu’ sorpendenti sono stati gli effetti della dieta sulla componente emotiva, in quanto l’intenso stato confusionale e di ipereccitabilità conseguente a ogni ciclo di chemioterapia che si aggiungevano allo stato iperereattivo su base costituzionale sono stati ampiamenti controllati, cosi come tutti gli altri sintomi neurovegetativi dal vomito fino all’insonnia. Il superamento della fase critica dei primi due anni è stato anche possibile grazie all’aiuto supplementare di alcuni medicamenti omeopatici (cardo mariano, impacchi di achillea, bagni termali con acque ferruginose immunomodulanti) e terapie antroposofiche (vischio, euritmia e disegno-‐terapia), le quali hanno dato pure un notevole supporto nel potenziare il sistema immunitario e nel ricreare una condizione di autostima, impossibile o per lo meno molto difficile da raggiungere a livello familiare. Dopo i primi due anni in cui la paziente si è ripresa fisicamente e psicologicamente, rimanevano due grossi problemi da risolvere: la profonda osteopenia che portava a un collasso vertebrale dietro l’altro e i problemi legati alla fermentazione intestinale, conseguente ai fenomeni di malassorbimento legati alla mancanza di una grossa parte dell’intestino e resposabili di problemi di gestione della stomia (purtroppo ahimè anche 41 questo aspetto è poco o per niente curato nei controlli medici) con frequenti distacchi e tentativi di erniazione. In questo contesto, essendo stata interrotta la chemioterapia per via degli effetti collaterali, e avendo la paziente accettato la terapia immunomodulante col vischio, la dieta per tutto il 2013 è stata finalizzata a rafforzare le strutture ossee e a ridurre la fermentazione intestinale (Tab.4). Si è cercato di migliorare la situazione ossea attraverso l’introduzione di pasti ricchi di silicio e di pesci ad alto contenuto di calcio e silicio rappresentati soprattutto da vongole, cozze, seppie, calamari, alici e sogliole. Il riscontro di bassi livelli di vit D3 nelle analisi effettuate nel 2012 ha portato all’introduzione della vitamina D3, come supplemento dietetico, in associazione con lipidi veicolanti la vitamina stessa e rappresentati soprattutto oltre che dal colesterolo introdotto con la carne e i pesci di cui sopra anche dagli acidi grassi omega-‐3 e omega-‐6 presenti negli oli vegetali, nei semi, nelle olive e soprattutto dalla preziosissima composizione lipidica dell’avocado. In questo modo attraverso l’aumento dell’assorbimento del calcio introdotto con la dieta e la somministrazione di silicio e lipidi veicolanti la vitamina D3 che catalizza l’assorbimento di questi preziosi componenti si è cercato di ricostituire la struttura di sostegno connettivale di contenimento degli osteoblasti nonché di inibire l’attivazione degli osteoclasti. Il silicio avrebbe, secondo degli studi recenti, la capacità non solo di rinforzare la struttura trabecolare connettivale ossea, ma anche quella di favorire la formazione ossea e di ridurne il riassorbimento prevenendo cosi la demineralizzazione (Spector TD 2008). 42 Tabella 4. Esempi di schema dietetico utilizzato dal 2013 fino ad ora. Colazione Pranzo Cena thé/ o caffè/tisane, tarassaco zenzero e curcuma (zucca o noci) valeriana con pinoli o Pane /crackers senza glutine e crema di avocado con Centrifugato finocchio e mela + curcuma e olio di verza ripassata zenzero e curcuma o olive (inverno) Pane tostato/crackers e prosciutto o Centrifugato pomodoro, sedano, basilico (estate) Pane e olio e acciughe Pera o anguria (a seconda della stagione) o Centrifugato carota e mela Macedonia con pinoli Dolce: Insalata pollo con rucola, avocado, cetrioli, Crema di lenticchie con zenzero e curcuma o Pane tostato/crackers e marmellata di mirtilli con semi pomodorini, basilica e pinoli vellutata di ceci o fave o piselli (noci o pinoli) o Anguria Cicoria ripassata Pesce lesso (sogliola) olio limone e mandorle tritate Pasta alle vongole con aglio, zenzero e curcuma/ Centrifugato con carota, lattuga, mela, sedano, Insalata di riso e frutti di mare zenzeo e curcuma 2 belghe ai ferri o Salata: Alici infarinate e fritte (ca 200 gr) o in padella con Pasta alla crudaiola senza formaggio e con semi muffins con farina di riso , cocco e curcuma Pane e miele con noci/semi Centrifugato carota e mela verza ripassata Petto tacchino al pompelmo Vellutata di lattuga, zenzero e curcuma Broccoli ripassati con zenzero e curcuma (inverno) o uovo strapazzato Centrifugato cavolo cappuccio, curcuma e olio mela Zucchine ripiene (estate) Pasta arrabbiata o spaghetti aop + zenzero e Centrifugato cavolo cappuccino/rapa e mela curcuma Involtini verza con carne, zenzero e curcuma cavolfiore ripassato con curcuma e pinoli e olive (inverno) Centrifugato lattuga/belga, zenzero e curcuma mela /pesca/ fragile/ananas Calamari / pesce in padella con zenzero e curcuma Crema di verza e patate con curcuma e zenzero / o Centrifugato di indivia riccia, carote, zenzero, Riso con verza curcuma condito con olio e sale una fetta di prosciutto ¼ ananas Sulla base di queste evidenze sperimentali ho aggiunto alla terapia nutrizionale la somministrazione orale di un preparato in gel di acido silicico (Hubner) allo scopo di migliorare ulteriormente la fissazione del Calcio e l’azione della vitamina D3. Il secondo obiettivo da raggiungere era quello di ridurre le fermentazioni intestinali legate al malassorbimento conseguente all’alterata fisiologia intestinale e/o a turbe digestive. Qui ho somministrato la verdura cruda e la frutta associata a ogni pasto in forma di centrifugati ai quali veniva aggiunto dell’oleolito di curcuma. Nei centrifugati ho cercato 43 di associare le verdure e/o la frutta in modo che si creasse una azione sinergica capace di aumentare la biodisponibilità della curcuma, per esempio inserendo sempre lo zenzero o l’ananas o la mela come componenti base del centrifugato a seconda delle associazioni. In secondo luogo ho cercato di fare delle associazioni dimagranti che evitassero un aumento di peso e quindi della pressione addominale. Nella tabella 4 sono schematizzate le varie associazioni che sono state usate. L’introduzione di zenzero e curcuma è piu’ tardiva, infatti è stata introdotta nelle stesse preparazioni solo nel febbraio 2014, col fine di supportare l’azione immunomodulante del vischio e della dieta, ma soprattutto al fine di mantenere e migliorare la stabilità ossea raggiunta, di regolare il metabolismo degli acidi grassi verso una ridotta produzione di prostaglandine infiammatorie. L’uso della curcuma a fini preventivi, è stato fatto partendo dal presupposto che se ogni reazione proliferativa è conseguente a uno stato di infiammazione cronica conseguente a un danno di membrana, una dieta equilibrata e attenta a contrastare la produzione di prostaglandine infiammatorie e proliferative, puo’ raggiungere un buon effetto preventivo. Infatti, la curcuma raggiungerebbe questo obiettivo, rendendo le membrane meno suscettibili all’azione ossidativa degli agenti esterni e dei conservanti introdotti nell’alimentazione quotidiana, impedendo cosi la liberazione di acido arachidonico. Quindi la dieta è sempre personalizzata mirata ad attenuare il fenotipo costituzionale in eccesso (iperfunzione surrenalica con sovrapposizione pancreatica), a stabilizzare matrice e struttura ossea (cibi ricchi di silicio e con un rapporto calcio/fosforo adeguato), a migliorare lo stato di membrana (curcuma, zenzero e apporto equilibrato di grassi omega-‐6/omega-‐3) e a rinforzare il sistema immunitario. Una preparazione ideale finalizzata a fissare il calcio e prevenire la proliferazione cellulare è rappresentata dalla pasta alle vongole (ricche di calcio e omega-‐ 44 3) con zenzero e curcuma associata alla verza ripassata. Inoltre da notare l’uso di centrifugati allo scopo di apportare naturalmente oligoelementi e vitamine necessari al metabolismo ossidativo e di ridurre ogni aumento della pressione intraddominale legata a fermentazioni intestinali o disbiosi da malassorbimento. Discussione Lo scopo o meglio gli intenti di questo lavoro e quindi la decisione di definire una dieta personalizzata e finalizzata al riequilibrio di una alterata fisiologia dell’individuo nasce dalla constatazione che oggi piu’ che mai questo equilibrio fisiologico è minacciato da tutta una serie di eventi esterni o psicologici che comunque inducono nell’organismo tutta una serie di reazioni molecolari che sono alla base di quella che poi in realtà è una continua modificazione del patrimonio genetico dell’individio. Se la costellazione genetica di un individuo alla nascita determina quella che fenotipicamente viene chiamata la sua tipologia costituzionale, unica per ciascuno, indubbiamente ogni modificazione genetica e molecolare ne altera quella che è la sua costituzione di base in equilibrio. Leggendo tanti lavori scientifici, mi sono chiesta come mai talvolta una sola molecola o spezia che dir si voglia quale è la curcuma puo’ in realtà da sola riportare questo alterato equilibrio al suo assetto originario e divenire cosi capace di prevenire le conseguenze patologiche che col tempo si realizzano e indipendentemente dalla tipologia costituzionale dell’individuo. E’ come dire che, anche se ci sono tante lingue diverse, l’alfabeto e le lettere che lo costituiscono sono le stesse: quindi tante costituzioni ma solo 4 nucleotidi e migliaia di molecole e proteine cha rendono ogni individuo unico. La curcuma, cosi come sicuramente altre spezie che magari non sono cosi tanto studiate, 45 rappresenterebbe una sorta di Esperanto capace di intercettare ogni singola variazione dell’alfabeto costituzionale. Mi sono chiesta se questa sorta di Esperanto fosse una via molecolare comune che è alterata nella maggior parte delle patologie e sono rimasta sorpresa nel vedere come qualsiasi processo patologico descritto finora inizia con un danno cellulare di membrana e con la liberazione di acido arachidonico, dalla cui ossidazione scaturisce la produzione di tutta una serie di molecole capaci di scatenare il numero piu svariato di patologie che vanno dall’infiammazione all’Alzheimer, ognuna di queste ha come sigillo molecolare un aumento delle prostaglandine di tipo E2. Da qui la decisione di studiare nel tempo l’azione della curcuma in una patologia neoplastica per la quale tanto si è studiato e tanti progressi terapeutici sono stati fatti, ma che purtroppo talvolta lasciano delle conseguenze e degli effetti che a volte sono devastanti per l’individuo sia fisicamente che psicologicamente e per l’attenuazione dei quali non è stato trovato ancora il farmaco specifico per lo meno efficace. Inoltre ho osservato nei lavori scientifici pubblicati finora, che molti dei successi terapeutici della curcuma si ottenevano con dosi altissime della stessa, mentre i suoi insucessi erano per lo piu’ legati alla sua scarsa biodisponibilità; tutto cio’ significa che la curcuma per essere terapeutica ha bisogno di associazioni alimentari sinergiche che ne potenziano l’azione. In questo senso, inserire la curcuma nel contesto di una bioterapia nutrizionale, mirata a mantenere l’equilibrio metabolico di una specifica tipologia costituzionale fino a prevenirne ogni degenerazione in senso patologico, è stato un po’ come verificare “in vivo” la sua azione terapeutica e preventiva descritta ampiamente da un punto vista molecolare e sperimentale. Purtroppo una tale verifica richiede una casistica di casi elevata, ma soprattutto una compliance dei pazienti, la quale purtroppo manca soprattutto da un punto di vista 46 dietetico, in quanto il cibo non ha la stessa autorità scientifica del farmaco, ma è semplicemente qualcosa per andare avanti, una sorta di carburante equiparabile alla benzina delle nostre macchine. In ogni caso, nel caso clinico trattato che ho potuto seguire attentamente nel tempo, ho dimostrato l’efficacia della terapia bionutrizionale personalizzata, nel riequilibrare gli squilibri metabolici di base e patologici di uno specifico biotipo costituzionale. Il raggiungimento di questo equilibrio, si evince dal netto miglioramento dei dati di laboratorio ematochimici, dalla neutralizzazione degli effetti collaterali conseguenti alla chemioterapia, nonché dalla stabilizzazione del quadro clinico. Questo è forse uno dei successi piu’ strepitosi, considerando che spesso sono proprio gli effetti collaterali a determinare l’insuccesso delle terapie antitumorali, data l’alta tossicità delle stesse. Inoltre l’assenza di ulteriori collassi vertebrali in seguito alla introduzione della curcuma nelle associazioni bionutrizionali, conferma una azione sinergica della stessa nella stabilizzazione delle strutture ossee e nella prevenzione dell’alterazione patologica del fenotipo costituzionale di base. Il monitoraggio delle situazione metabolica ossea nel corso della somministrazione di curcuma, in associazione alla terapia bionutrizionale, potrebbe confermare nel tempo l’effetto terapeutico di questa associazione terapeutica nel miglioramento della struttura ossea. Una somministrazione continuata nel tempo della curcuma in associazione alla bioterapia costituzionale, chiarirebbe inoltre la natura iatrogena e/o patologica della osteopenia sopraggiunta. 47 Bibliografia Aggarwal B., Harikumar K.B. "Potential therapeutic effects of curcumin, the anti-‐inflammatory agent, against neurodegenerative, cardiovascular, pulmonary, metabolic, autoimmune and neoplastic diseases." Int. J. Biochem. Cell Biol. 41 (2008): 40–59. Aggarwal BB, Sung B. "Pharmacological basis for the role of curcumin in chronic diseases: an age-‐old spice with modern targets." Trends in Pharmacological Sciences 30, no. 2 (2000): 85-‐94. Ammon H, Safayhi H, Mack T, Sabieraj. "Mechanism of antiinflammatory actions of curcumin and boswellic acids." J Ethnopharmacol 38 (1993): 113. Anderson WF, Umar A, Viner JL, Hawk ET. "The role of cyclooxygenase inhibitors in cancer prevention." Curr Pharm 8 (Dec 2002): 1035-‐62. Anto RJ, Mukhopadhyay A, Denning K, Aggarwal BB. 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