PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA

© 2000 LIMPE - pubblicazione ottobre 2000
PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA (PSP)
Sindrome di Steele-Richardson-Olszewski
DOTT. PETER P. PRAMSTALLER E DOTT. TOMASO SCARAVILLI
ASPETTI STORICI
La Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP), è stata descritta come entità
clinico-patologica nel 1964 da John C. Steele, J. Clifford Richardson e Jerzy
Olszewski (1), però erano stati descritti casi precedentemente. Una
fotografia del 1889 mostra una paziente con una "sindrome parkinsoniana"
con postura in estensione e retrocollo, associati a disturbi della motilità
oculare (fig. 1) che è forse il primo caso clinico di PSP descritto (2). La prima
descrizione clinico-patologica della PSP risale al 1951 da parte di Chavany
(3). Nel paziente segnalato da Posey (4) e Spiller (5), sempre considerato
come il primo caso di PSP, è stato riscontrato un tumore mesencefalico
all’autopsia (6).
EPIDEMIOLOGIA
Due studi condotti negli USA hanno riscontrato una prevalenza da 1.4 su
100.000 abitanti (corretta per l’età) (7) a 5.3 nuovi casi/100.00 annipersona considerando il gruppo d’età fra 50 e 99 anni (8), circa 1% percento
della prevalenza del MP. L’incidenza annuale, nel primo studio è stata
stimata attorno 3-4 casi/anno/milione abitanti (incidenza che come in altre
malattie degenerative aumenta drasticamente con l’età, 1.7 nel gruppo 5059 e 14.7 nel gruppo 80-99) (8). Più recentemente uno studio longitudinale
condotto a Londra (UK) esaminando pazienti parkinsoniani negli ambulatori
di medicina di base, ha trovato una prevalenza corretta per l’età per la PSP
di 6.4 per 100.000, contro 4.4 per 100.000 per l’AMS.(9) Probabilmente
anche questi dati, come i precedenti, sono sottostimati dal momento che ci
vuole almeno la metà della durata della malattia per giungere alla diagnosi
e tanti pazienti muoiono senza diagnosi. La PSP può essere considerata il
parkinsonismo degenerativo più frequente dopo il MP. Il periodo di
sopravvivenza mediana in studi con pazienti patologicamente confermati è
di 5.6 anni (range 2-16.6 anni).(10)
EZIOLOGIA
I pochi studi epidemiologici analitici (caso/controllo) non hanno evidenziato
chiaramente alcun chiaro fattore di rischio. (11,12) Nessun agente virale è
stato trovato, anche se studi con tecniche nuove come la PCR non sono
ancora stati eseguiti. Possibili meccanismi eziopatogenetici possono essere
un attivazione patologica della glia (malattia neurodegenerativa), carenza di
fattori neurotrofici (necrosi o apoptosi), e anomalie nel gene tau (tangle
neurofibrillari). L’interesse attualmente focalizza su una possibile
suscettibilità genetica (collegati a mutazioni del gene per la proteina Tau).
(13,14)
NEUROPATOLOGIA
La sintomatologia tipica della PSP è collegata alle zone colpite dai processi
degenerativi. Le alterazioni macroscopiche, l’atrofia del tegmento
mesencefalico e pontino, possono essere visibili analogamente
all’ipopigmentazione della sostanza nera e del locus coeruleus. Come nel
MP la sostanza nera è più pallida; mentre nella PSP la zona della sostanza
nera più colpita è ventromediale, nel MP è quella ventrolaterale. La corteccia
cerebrale è solitamente risparmiata e l’atrofia del globo pallido non è
sempre riscontrabile. L’atrofia è spesso visibile anche con tecniche di
neuroimmagini come la Risonanza Magnetica Nucleare.
Istologicamente la PSP è caratterizzata da una triade di alterazioni, descritta
anche dagli autori originali, data da perdita neuronale, gliosi e l’accumulo
di proteina Tau, sia all’interno dei neuroni che delle cellule gliali, presenti in
tutte le aree coinvolte. La proteina Tau si accumula all’interno delle cellule
come tangle neurofibrillari, che si possono evidenziare usando colorazioni
argentiche, oppure colorazioni immunoistochimiche usando anticorpi
contro epitopi della proteina Tau patologica (fig. 2). Nella corteccia
cerebrale la forma dei tangle è simile a quella dei tangle dell’Alzheimer. A
livello ultrastrutturale i tangle nel tronco encefalico dei pazienti con PSP
sono costituiti da filamenti con diametro di 15 nm, mentre i filamenti nella
corteccia sono costituiti da filamenti ad elica appaiati come nell’Alzheimer.
Figura numero 2: Inclusioni intraneuronali tau-positive in PSP
Le alterazioni patologiche encefaliche, descritte da Steele, Richardson e
Olszewski nel loro articolo originale, sono state considerate per molto
tempo le uniche sedi colpite dalla malattia. Recentemente la ricerca è stata
estesa al midollo spinale, dove sono state descritte le stesse lesioni
riscontrabili a livello encefalico. Kikuchi et al. (15) hanno descritto la
presenza di lesioni tipiche della PSP nel midollo, con gradiente craniocaudale, ed imputavano a queste lesioni la presenza della classica distonia
cervicale. Un recente studio clinico-patologico (16) ha preso in esame tre
pazienti con PSP che in vita avevano presentato disturbi urinari.
Macroscopicamente il midollo si presentava di volume lievemente ridotto.
L’esame morfologico e morfometrico del midollo sacrale in questi pazienti
ha rivelato una marcata riduzione del numero, e di minore entità del
volume, delle cellule all’interno del nucleo di Onuf, uno dei centri
responsabili del controllo del muscolo sfintere della vescica (fig. 3).
Figura numero 3: Nucleo di Onuf in PSP
NEUROCHIMICA
La sintomatologia della PSP è dovuta principalmente ad una disfunzione di
tre sistemi neurotrasmettitorali: dopaminergico, gabaergico e colinergico.
La riduzione della stimolazione dopaminergica a livello striatale provoca
attivazione della via striatale indiretta ed un’inibizione della via diretta,
portando ad un aumento dell’azione inibitoria della corteccia motoria da
parte del talamo. Queste alterazioni non spiegano la scarsa, e fugace,
risposta alla terapia con levodopa che in questo caso può essere imputata
alle lesioni del pallido, putamen e nucleo subtalamico responsabili della
mancata risposta sia degli effetti desiderati che collaterali del farmaco. E’
invece probabilmente dovuta al coinvolgimento del nucleo di Cajal, la
sintomatologia specifica assiale come la distonia nucale.
I classici disturbi della motilità oculare hanno una genesi più complessa,
coinvolgendo sia le vie gabaergiche che colinergiche.
Le funzioni di esecuzione dei movimenti sono determinate da lesioni della
corteccia frontale dorsolaterale e prefrontale motoria e della parte dorso
laterale del caudato, mentre i disturbi comportamentali (apatia e
disinibizione) sembrano più legati a lesioni nella corteccia frontale.
Contribuisce ad entrambi i disturbi, una riduzione delle proiezioni
colinergiche innominato corticali dovute a lesioni dei nuclei
peduncolopontini e, in misura minore, il nucleo basale di Meynert (17).
DIAGNOSI CLINICA
La PSP esordisce tipicamente dopo i 40 anni con una sindrome acineticorigida simmetrica (rigidità soprattutto assiale/prossimale) accompagnato da
precoce instabilità posturale, sintomo più invalidante, e frequenti cadute
(soprattutto all’indietro). La postura è tipicamente in estensione, spesso con
retrocollo, a differenza della postura in anteflessione nel Morbo di
Parkinson (MP) e l'anterocollo nella Atrofia Multisistemica (AMS). La
deambulazione è cauta su base allargata. Altro aspetto classico della PSP è
una sindrome pseudobulbare.
Il segno cardine, che da il nome alla malattia, è la paralisi sopranucleare
dello sguardo verticale, seguito da disturbi dello sguardo orizzontale.
Questo segno comunque è presente raramente all’inizio della malattia,
presentandosi solitamente tre o quattro anni più tardi, essendo in casi
eccezionali del tutto assente. Il disturbo inizia con un rallentamento dei
movimenti saccadici verticali e progredisce poi ad una riduzione dello
sguardo verso il basso e porta ad una paralisi completa dello sguardo
verticale. Questa paralisi può essere corretta con l’evocazione del riflesso
oculocefalico (paralisi "sopra"-nucleare). Frequentemente la fissazione di un
oggetto in posizione primaria è interrotta da intrusioni saccadiche
orizzontali, note come nistagmo ad onda quadra ("square wave jerks"). La
paralisi sopranucleare può diventare "nucleare" con la progressione della
malattia sviluppando un` impossibilita` completa a muovere gli occhi.
Alcuni pazienti PSP si presentano con precoci disturbi visivi correlati
all’instabilità della fissazione e l’interruzione del controllo dei movimenti
saccadici; l’acuità visiva invece non è coinvolta. La combinazione della
riduzione dell’ammiccamento (<4/minuto), distonia facciale e disturbi
oculomotori possono portare allo sviluppo di una particolare facies attonita
e non ammiccante. Si possono riscontrare problemi palpebrali,
particolarmente l’inibizione dell’elevatore della palpebra con aprassia
dell’apertura degli occhi, ma anche talvolta blefaropasmo sia spontaneo che
riflesso. I problemi più importanti che compaiono successivamente
all’esordio col disturbo motorio e visivo, sono disturbi comportamentali ed
emozionali (soprattutto depressione), disturbi cognitivi (soprattutto di tipo
frontale) e del sonno.(15) I segni disautonomici, soprattutto urinari
(aumentata frequenza minzionale, nicturia, minzione imperiosa ed
incontinenza urinaria) possono essere abbastanza frequenti e marcati, ed
hanno comparsa tardiva. Un interessamento piramidale si trova in circa il
30% dei pazienti, mentre segni cerebellari sono rari. La malattia ha un
evoluzione progressiva portando i pazienti all’allettamento, con
alimentazione parenterale (sondino naso gastrico), grave disartria che porta
all’anartria. La morte avviene normalmente dopo 5-6 anni, (rari casi
confermati patologicamente sopravvissuti fino a 16 anni).(10) Le cause di
morte più comuni sono dovute a broncopolmonite ed embolia polmonare.
Allo scopo di migliorare l’accuratezza diagnostica sono stati adottati criteri
di inclusione ed esclusione per la diagnosi clinica probabile o possibile di
PSP (tabella 1).(16)
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Se i primi sintomi o segni non sono associati all’instabilità posturale o
oftalmoparesi, o quando ancora mostrano una risposta, anche se parziale,
alla levodopa la PSP, soprattutto nei primi 2-3 anni, può essere confusa con
il morbo di Parkinson (MP). È importante sottolineare che nella PSP
l’instabilità posturale con cadute è sintomo precoce mentre non lo è mai nel
MP (nella PSP entro 3 anni dall’esordio contro i 9-12 anni nel MP), e questo,
assieme alla completa assenza di fluttuazioni motorie o discinesie dopo 23 anni di terapia con levodopa dovrebbe far pensare che la diagnosi di MP
non è corretta.
Altre malattie possono rappresentare una notevole sfida diagnostica,
soprattutto quando il fenotipo clinico è caratterizzato da una combinazione
di una sindrome parkinsoniana e un disturbo della motilità oculare: la
degenerazione corticobasale (DCB), l’atrofia multisistemica, la malattia di
Creutzfeld-Jacob, pseudo-parkinsonismo vascolare, alcune forme di atassia
cerebellare autosomica dominante (soprattutto SCA-7 e SCA-2), la malattia
di Niemann-Pick (tipo C) e la malattia di Whipple. Molto raramente anche la
neurosifilide o lesione espansiva mesencefalica può creare una sindrome
simil-PSP (vedi il caso di Posey e Spiller).
La diagnosi differenziale con l’AMS può risultare difficile quando i pazienti
con PSP presentano disturbi sfinterici marcati con un’elettromiografia
sfinterica patologica. Uno studio clinico-patologico recente ha evidenziato
che come nell’AMS il nucleo di Onuf, un centro spinale che regola l’attività
sfinterica, può essere colpito anche nella PSP (16). Un’entità clinica
importante da considerare viene denominata la "acinesia pura", che
rappresenta spesso una forma di PSP "pre-oculare" o senza coinvolgimento
oculare.(18) Le differenze cliniche tra la PSP e le più importanti sindromi
parkinsoniane degenerative sono riportate nella tabella 2. In conclusione si
può affermare che la diagnosi di PSP è molto improbabile se l’esordio dei
sintomi avviene prima dei 45 anni, se ha una durata della malattia oltre i 20
anni e se il paziente presenta anche afasia (tranne qualche problema nella
denominazione). Nessuna di queste caratteristiche è mai stata riportata in
pazienti con PSP neuropatologicamente confermata (PSP definita) (19).
ITER DIAGNOSTICO
La diagnosi di PSP è una diagnosi clinica. Esami come la Tomografia Assiale
Computerizzata (TAC) o Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) possono
rivelare la presenza di atrofia de mesencefalo e attorno al 3° ventricolo,
(presenti peraltro solo nella metà dei pazienti) permettendo non tanto la
diagnosi di PSP quanto l’esclusione di altre patologie. Le alterazioni
documentate dalla PET, come la dimostrazione della riduzione del
metabolismo frontale e striatale (con fluorodopa) o la riduzione della
densità recettoriale D2 (con bromospiperone o raclopride) non sono
specifiche per la PSP. Altri esami come la registrazione dei movimenti
oculari, prove neuropsicologiche, polisonnografia o potenziali evocati
forniscono solo altri elementi che aiutano ad escludere altre patologie.
TERAPIA
Attualmente non esiste terapia sostitutiva per la PSP legato al
coinvolgimento di sistemi neuronali multipli (20) La levodopa migliora la
sintomatologia acinetico-rigida solo nel 30% dei casi circa, con un efficacia
ridotta e transitoria che non dura mai più di 1-2 anni. Anche la terapia con i
dopaminoagonisti non mostra nessun vantaggio rispetto alla sola levodopa.
I pazienti con PSP sono molto resistenti agli effetti collaterali dei farmaci
dopaminergici sia motori che psichiatrici; per questo dosi fino a 2000 mg di
levodopa al giorno sono in genere ben tollerati e dovrebbero essere provati.
L’amitriptilina e l’amantadina possono migliorare alcuni sintomi della PSP,
però gli effetti anticolinergici limitano il loro uso, perché possono
peggiorare sia l’aspetto cognitivo che la deambulazione, pertanto il loro
uso è limitato ad alcune indicazioni particolari (p.es. ipersalivazione).
Farmaci ad azione colinergica centrale (incluso donepezil) non hanno
risultati soddisfacenti, come anche l’uso di farmaci noradrenergici (iadoxan,
efaroxane). Un modesto miglioramento dei sintomi motori è stato trovato
con l’uso dello Zolpidem, un farmaco ad azione gabaergica.(20) Importante
è l’approccio fisiatrico, logopedico, ergoterapico e gruppi di sostegno.
Alcuni pazienti sono stati sottoposti anche a pallidotomia e trapianto di
surrenali, senza ottenere alcun beneficio significativo. Per futuri studi
farmaci di particolare interesse sono fattori neurotrofici, scavanger dei
radicali liberi, ed anti-infiammatori. Altre terapie sintomatiche palliative
includono la tossina botulinica per il belfarospasmo e l’inibizione
dell’elevatore palpebrale, oxibutinina per l’iperriflessia del detrusore o
antidepressivi per l’incontinenza emotiva.
Tabella 1: Criteri clinici per la diagnosi di PSP
Criteri di inclusione obligatori
• Esordio a partire dai 40 anni con decorso progressivo
• Instabilita’ posturale con cadute nel primo anno di sintomi
• Lentezza dei movimenti saccadici verticali (PSP possibile);
• paralisi sopranucleare dello sguardo verticale (PSP probabile)
Criteri di supporto
• Disfunzione cognitiva frontale/sotto-corticale
• Rigidità assiale
• Disfagia e disartria pseudobulbare
• Blefarospasmo/aprassia dell’apertura degli occhi
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