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PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA
© 2000 LIMPE - pubblicazione ottobre 2000 PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA (PSP) Sindrome di Steele-Richardson-Olszewski DOTT. PETER P. PRAMSTALLER E DOTT. TOMASO SCARAVILLI ASPETTI STORICI La Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP), è stata descritta come entità clinico-patologica nel 1964 da John C. Steele, J. Clifford Richardson e Jerzy Olszewski (1), però erano stati descritti casi precedentemente. Una fotografia del 1889 mostra una paziente con una "sindrome parkinsoniana" con postura in estensione e retrocollo, associati a disturbi della motilità oculare (fig. 1) che è forse il primo caso clinico di PSP descritto (2). La prima descrizione clinico-patologica della PSP risale al 1951 da parte di Chavany (3). Nel paziente segnalato da Posey (4) e Spiller (5), sempre considerato come il primo caso di PSP, è stato riscontrato un tumore mesencefalico all’autopsia (6). EPIDEMIOLOGIA Due studi condotti negli USA hanno riscontrato una prevalenza da 1.4 su 100.000 abitanti (corretta per l’età) (7) a 5.3 nuovi casi/100.00 annipersona considerando il gruppo d’età fra 50 e 99 anni (8), circa 1% percento della prevalenza del MP. L’incidenza annuale, nel primo studio è stata stimata attorno 3-4 casi/anno/milione abitanti (incidenza che come in altre malattie degenerative aumenta drasticamente con l’età, 1.7 nel gruppo 5059 e 14.7 nel gruppo 80-99) (8). Più recentemente uno studio longitudinale condotto a Londra (UK) esaminando pazienti parkinsoniani negli ambulatori di medicina di base, ha trovato una prevalenza corretta per l’età per la PSP di 6.4 per 100.000, contro 4.4 per 100.000 per l’AMS.(9) Probabilmente anche questi dati, come i precedenti, sono sottostimati dal momento che ci vuole almeno la metà della durata della malattia per giungere alla diagnosi e tanti pazienti muoiono senza diagnosi. La PSP può essere considerata il parkinsonismo degenerativo più frequente dopo il MP. Il periodo di sopravvivenza mediana in studi con pazienti patologicamente confermati è di 5.6 anni (range 2-16.6 anni).(10) EZIOLOGIA I pochi studi epidemiologici analitici (caso/controllo) non hanno evidenziato chiaramente alcun chiaro fattore di rischio. (11,12) Nessun agente virale è stato trovato, anche se studi con tecniche nuove come la PCR non sono ancora stati eseguiti. Possibili meccanismi eziopatogenetici possono essere un attivazione patologica della glia (malattia neurodegenerativa), carenza di fattori neurotrofici (necrosi o apoptosi), e anomalie nel gene tau (tangle neurofibrillari). L’interesse attualmente focalizza su una possibile suscettibilità genetica (collegati a mutazioni del gene per la proteina Tau). (13,14) NEUROPATOLOGIA La sintomatologia tipica della PSP è collegata alle zone colpite dai processi degenerativi. Le alterazioni macroscopiche, l’atrofia del tegmento mesencefalico e pontino, possono essere visibili analogamente all’ipopigmentazione della sostanza nera e del locus coeruleus. Come nel MP la sostanza nera è più pallida; mentre nella PSP la zona della sostanza nera più colpita è ventromediale, nel MP è quella ventrolaterale. La corteccia cerebrale è solitamente risparmiata e l’atrofia del globo pallido non è sempre riscontrabile. L’atrofia è spesso visibile anche con tecniche di neuroimmagini come la Risonanza Magnetica Nucleare. Istologicamente la PSP è caratterizzata da una triade di alterazioni, descritta anche dagli autori originali, data da perdita neuronale, gliosi e l’accumulo di proteina Tau, sia all’interno dei neuroni che delle cellule gliali, presenti in tutte le aree coinvolte. La proteina Tau si accumula all’interno delle cellule come tangle neurofibrillari, che si possono evidenziare usando colorazioni argentiche, oppure colorazioni immunoistochimiche usando anticorpi contro epitopi della proteina Tau patologica (fig. 2). Nella corteccia cerebrale la forma dei tangle è simile a quella dei tangle dell’Alzheimer. A livello ultrastrutturale i tangle nel tronco encefalico dei pazienti con PSP sono costituiti da filamenti con diametro di 15 nm, mentre i filamenti nella corteccia sono costituiti da filamenti ad elica appaiati come nell’Alzheimer. Figura numero 2: Inclusioni intraneuronali tau-positive in PSP Le alterazioni patologiche encefaliche, descritte da Steele, Richardson e Olszewski nel loro articolo originale, sono state considerate per molto tempo le uniche sedi colpite dalla malattia. Recentemente la ricerca è stata estesa al midollo spinale, dove sono state descritte le stesse lesioni riscontrabili a livello encefalico. Kikuchi et al. (15) hanno descritto la presenza di lesioni tipiche della PSP nel midollo, con gradiente craniocaudale, ed imputavano a queste lesioni la presenza della classica distonia cervicale. Un recente studio clinico-patologico (16) ha preso in esame tre pazienti con PSP che in vita avevano presentato disturbi urinari. Macroscopicamente il midollo si presentava di volume lievemente ridotto. L’esame morfologico e morfometrico del midollo sacrale in questi pazienti ha rivelato una marcata riduzione del numero, e di minore entità del volume, delle cellule all’interno del nucleo di Onuf, uno dei centri responsabili del controllo del muscolo sfintere della vescica (fig. 3). Figura numero 3: Nucleo di Onuf in PSP NEUROCHIMICA La sintomatologia della PSP è dovuta principalmente ad una disfunzione di tre sistemi neurotrasmettitorali: dopaminergico, gabaergico e colinergico. La riduzione della stimolazione dopaminergica a livello striatale provoca attivazione della via striatale indiretta ed un’inibizione della via diretta, portando ad un aumento dell’azione inibitoria della corteccia motoria da parte del talamo. Queste alterazioni non spiegano la scarsa, e fugace, risposta alla terapia con levodopa che in questo caso può essere imputata alle lesioni del pallido, putamen e nucleo subtalamico responsabili della mancata risposta sia degli effetti desiderati che collaterali del farmaco. E’ invece probabilmente dovuta al coinvolgimento del nucleo di Cajal, la sintomatologia specifica assiale come la distonia nucale. I classici disturbi della motilità oculare hanno una genesi più complessa, coinvolgendo sia le vie gabaergiche che colinergiche. Le funzioni di esecuzione dei movimenti sono determinate da lesioni della corteccia frontale dorsolaterale e prefrontale motoria e della parte dorso laterale del caudato, mentre i disturbi comportamentali (apatia e disinibizione) sembrano più legati a lesioni nella corteccia frontale. Contribuisce ad entrambi i disturbi, una riduzione delle proiezioni colinergiche innominato corticali dovute a lesioni dei nuclei peduncolopontini e, in misura minore, il nucleo basale di Meynert (17). DIAGNOSI CLINICA La PSP esordisce tipicamente dopo i 40 anni con una sindrome acineticorigida simmetrica (rigidità soprattutto assiale/prossimale) accompagnato da precoce instabilità posturale, sintomo più invalidante, e frequenti cadute (soprattutto all’indietro). La postura è tipicamente in estensione, spesso con retrocollo, a differenza della postura in anteflessione nel Morbo di Parkinson (MP) e l'anterocollo nella Atrofia Multisistemica (AMS). La deambulazione è cauta su base allargata. Altro aspetto classico della PSP è una sindrome pseudobulbare. Il segno cardine, che da il nome alla malattia, è la paralisi sopranucleare dello sguardo verticale, seguito da disturbi dello sguardo orizzontale. Questo segno comunque è presente raramente all’inizio della malattia, presentandosi solitamente tre o quattro anni più tardi, essendo in casi eccezionali del tutto assente. Il disturbo inizia con un rallentamento dei movimenti saccadici verticali e progredisce poi ad una riduzione dello sguardo verso il basso e porta ad una paralisi completa dello sguardo verticale. Questa paralisi può essere corretta con l’evocazione del riflesso oculocefalico (paralisi "sopra"-nucleare). Frequentemente la fissazione di un oggetto in posizione primaria è interrotta da intrusioni saccadiche orizzontali, note come nistagmo ad onda quadra ("square wave jerks"). La paralisi sopranucleare può diventare "nucleare" con la progressione della malattia sviluppando un` impossibilita` completa a muovere gli occhi. Alcuni pazienti PSP si presentano con precoci disturbi visivi correlati all’instabilità della fissazione e l’interruzione del controllo dei movimenti saccadici; l’acuità visiva invece non è coinvolta. La combinazione della riduzione dell’ammiccamento (<4/minuto), distonia facciale e disturbi oculomotori possono portare allo sviluppo di una particolare facies attonita e non ammiccante. Si possono riscontrare problemi palpebrali, particolarmente l’inibizione dell’elevatore della palpebra con aprassia dell’apertura degli occhi, ma anche talvolta blefaropasmo sia spontaneo che riflesso. I problemi più importanti che compaiono successivamente all’esordio col disturbo motorio e visivo, sono disturbi comportamentali ed emozionali (soprattutto depressione), disturbi cognitivi (soprattutto di tipo frontale) e del sonno.(15) I segni disautonomici, soprattutto urinari (aumentata frequenza minzionale, nicturia, minzione imperiosa ed incontinenza urinaria) possono essere abbastanza frequenti e marcati, ed hanno comparsa tardiva. Un interessamento piramidale si trova in circa il 30% dei pazienti, mentre segni cerebellari sono rari. La malattia ha un evoluzione progressiva portando i pazienti all’allettamento, con alimentazione parenterale (sondino naso gastrico), grave disartria che porta all’anartria. La morte avviene normalmente dopo 5-6 anni, (rari casi confermati patologicamente sopravvissuti fino a 16 anni).(10) Le cause di morte più comuni sono dovute a broncopolmonite ed embolia polmonare. Allo scopo di migliorare l’accuratezza diagnostica sono stati adottati criteri di inclusione ed esclusione per la diagnosi clinica probabile o possibile di PSP (tabella 1).(16) DIAGNOSI DIFFERENZIALE Se i primi sintomi o segni non sono associati all’instabilità posturale o oftalmoparesi, o quando ancora mostrano una risposta, anche se parziale, alla levodopa la PSP, soprattutto nei primi 2-3 anni, può essere confusa con il morbo di Parkinson (MP). È importante sottolineare che nella PSP l’instabilità posturale con cadute è sintomo precoce mentre non lo è mai nel MP (nella PSP entro 3 anni dall’esordio contro i 9-12 anni nel MP), e questo, assieme alla completa assenza di fluttuazioni motorie o discinesie dopo 23 anni di terapia con levodopa dovrebbe far pensare che la diagnosi di MP non è corretta. Altre malattie possono rappresentare una notevole sfida diagnostica, soprattutto quando il fenotipo clinico è caratterizzato da una combinazione di una sindrome parkinsoniana e un disturbo della motilità oculare: la degenerazione corticobasale (DCB), l’atrofia multisistemica, la malattia di Creutzfeld-Jacob, pseudo-parkinsonismo vascolare, alcune forme di atassia cerebellare autosomica dominante (soprattutto SCA-7 e SCA-2), la malattia di Niemann-Pick (tipo C) e la malattia di Whipple. Molto raramente anche la neurosifilide o lesione espansiva mesencefalica può creare una sindrome simil-PSP (vedi il caso di Posey e Spiller). La diagnosi differenziale con l’AMS può risultare difficile quando i pazienti con PSP presentano disturbi sfinterici marcati con un’elettromiografia sfinterica patologica. Uno studio clinico-patologico recente ha evidenziato che come nell’AMS il nucleo di Onuf, un centro spinale che regola l’attività sfinterica, può essere colpito anche nella PSP (16). Un’entità clinica importante da considerare viene denominata la "acinesia pura", che rappresenta spesso una forma di PSP "pre-oculare" o senza coinvolgimento oculare.(18) Le differenze cliniche tra la PSP e le più importanti sindromi parkinsoniane degenerative sono riportate nella tabella 2. In conclusione si può affermare che la diagnosi di PSP è molto improbabile se l’esordio dei sintomi avviene prima dei 45 anni, se ha una durata della malattia oltre i 20 anni e se il paziente presenta anche afasia (tranne qualche problema nella denominazione). Nessuna di queste caratteristiche è mai stata riportata in pazienti con PSP neuropatologicamente confermata (PSP definita) (19). ITER DIAGNOSTICO La diagnosi di PSP è una diagnosi clinica. Esami come la Tomografia Assiale Computerizzata (TAC) o Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) possono rivelare la presenza di atrofia de mesencefalo e attorno al 3° ventricolo, (presenti peraltro solo nella metà dei pazienti) permettendo non tanto la diagnosi di PSP quanto l’esclusione di altre patologie. Le alterazioni documentate dalla PET, come la dimostrazione della riduzione del metabolismo frontale e striatale (con fluorodopa) o la riduzione della densità recettoriale D2 (con bromospiperone o raclopride) non sono specifiche per la PSP. Altri esami come la registrazione dei movimenti oculari, prove neuropsicologiche, polisonnografia o potenziali evocati forniscono solo altri elementi che aiutano ad escludere altre patologie. TERAPIA Attualmente non esiste terapia sostitutiva per la PSP legato al coinvolgimento di sistemi neuronali multipli (20) La levodopa migliora la sintomatologia acinetico-rigida solo nel 30% dei casi circa, con un efficacia ridotta e transitoria che non dura mai più di 1-2 anni. Anche la terapia con i dopaminoagonisti non mostra nessun vantaggio rispetto alla sola levodopa. I pazienti con PSP sono molto resistenti agli effetti collaterali dei farmaci dopaminergici sia motori che psichiatrici; per questo dosi fino a 2000 mg di levodopa al giorno sono in genere ben tollerati e dovrebbero essere provati. L’amitriptilina e l’amantadina possono migliorare alcuni sintomi della PSP, però gli effetti anticolinergici limitano il loro uso, perché possono peggiorare sia l’aspetto cognitivo che la deambulazione, pertanto il loro uso è limitato ad alcune indicazioni particolari (p.es. ipersalivazione). Farmaci ad azione colinergica centrale (incluso donepezil) non hanno risultati soddisfacenti, come anche l’uso di farmaci noradrenergici (iadoxan, efaroxane). Un modesto miglioramento dei sintomi motori è stato trovato con l’uso dello Zolpidem, un farmaco ad azione gabaergica.(20) Importante è l’approccio fisiatrico, logopedico, ergoterapico e gruppi di sostegno. Alcuni pazienti sono stati sottoposti anche a pallidotomia e trapianto di surrenali, senza ottenere alcun beneficio significativo. Per futuri studi farmaci di particolare interesse sono fattori neurotrofici, scavanger dei radicali liberi, ed anti-infiammatori. Altre terapie sintomatiche palliative includono la tossina botulinica per il belfarospasmo e l’inibizione dell’elevatore palpebrale, oxibutinina per l’iperriflessia del detrusore o antidepressivi per l’incontinenza emotiva. Tabella 1: Criteri clinici per la diagnosi di PSP Criteri di inclusione obligatori • Esordio a partire dai 40 anni con decorso progressivo • Instabilita’ posturale con cadute nel primo anno di sintomi • Lentezza dei movimenti saccadici verticali (PSP possibile); • paralisi sopranucleare dello sguardo verticale (PSP probabile) Criteri di supporto • Disfunzione cognitiva frontale/sotto-corticale • Rigidità assiale • Disfagia e disartria pseudobulbare • Blefarospasmo/aprassia dell’apertura degli occhi References: 1. Steele J, Richardson JC, Olszewski J. Progressive supranuclear palsy. A heterogenous degeneration involving brainstem, basal ganglia and cerebellum with vertical gaze and pseudobulbar palsy, nuchal dystonia and dementia. Arch Neurol 1964;10:333-359. 2. Goetz CG. An early photgraphic case of probable progressive supranuclear palsy. Mov Disord 1996;1:617-618. 3. Chavany JA, Vanbogaert L, Godlevski S. 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