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La sindrome delle gambe senza riposo MAX BAYARD, THOMAS AVONDA, JAMES WADZINSKI East Tennessee State University La “sindrome delle gambe senza riposo” (restless legs syndrome) è un frequente disturbo neurologico del movimento che interessa all’incirca il 10% dei soggetti adulti. In circa un terzo dei pazienti i sintomi sono di gravità tale da rendere necessaria una terapia medica. La sindrome può costituire una condizione patologica primaria, oppure può essere secondaria a condizioni come deficit marziale, insufficienza renale, gravidanza, assunzione di determinati farmaci. La diagnosi è di tipo clinico, e si basa sull’osservazione di una necessità imperiosa di muovere le gambe, solitamente associata a sensazioni fastidiose, sulla comparsa dei sintomi a riposo, sulla loro scomparsa con l’attività fisica, nonché sul loro aggravamento la sera o durante la notte. La sindrome delle gambe senza riposo può causare alterazioni del sonno, è associata ad ansia ed a depressione, ed esercita un effetto negativo sulla qualità di vita del paziente. Il trattamento delle cause secondarie della sindrome può ottenere un miglioramento o la risoluzione dei sintomi. Per quanto riguarda gli effetti di modificazioni delle abitudini di vita sui sintomi della sindrome le informazioni disponibili sono scarse. Quando è necessario somministrare farmaci, gli agonisti della dopamina rappresentano il trattamento di prima scelta per sindromi di gravità intermedia o gravi. Altri farmaci potenzialmente efficaci comprendono gabapentina, carbidopa/levodopa, oppiacei e benzodiazepine. (Am Fam Physician. 2008;78(2):235-240,243. Copyright © 2008 American Academy of Family Physicians). a “sindrome delle gambe senza riposo” (restless legs syndrome) è un disturbo neurologico del movimento che interessa all’incirca il 10% dei soggetti adulti.1-3 Circa un terzo dei pazienti lamenta sintomi di gravità intermedia o gravi, che necessitano di un trattamento medico.3 La prevalenza della sindrome aumenta con l’avanzare dell’età,1,2 anche se in circa un terzo dei pazienti la prima manifestazione dei sintomi avviene prima dei 18 anni di età. La sindrome è più comune tra le donne.2 Esiste una predisposizione genetica, che riguarda soprattutto i pazienti in cui la sindrome si manifesta precocemente. La sindrome delle gambe senza riposo può essere una condizione primaria, oppure può essere secondaria a condizioni come deficit marziale, gravidanza, insufficienza renale, assunzione di determinati farmaci, lesioni del midollo spinale. L Fisiopatologia Alcuni studi hanno identificato, in pazienti affetti dalla sindrome delle gambe senza riposo, alterazioni riguardanti le funzioni del ferro e della dopamina a livello del sistema nervoso centrale; i meccanismi coinvolti non sono tuttavia del tutto chiari. Due studi hanno evidenziato un’accentuata variazione circadiana dell’attività dopaminica.4,5 Rispetto a soggetti di controllo, inoltre, i pazienti presentano una diminuzione del contenuto di ferro a livello della sostanza nera e del putamen.6 I livelli di ferritina nel liquido cerebrospinale sono più bassi nei pazienti rispetto ai controlli, mentre i li- velli sierici della molecola sono simili.7 I depositi sierici di ferro (valutati in base ai livelli di ferritina sierica) sono risultati inversamente correlati alla gravità della sindrome.8,9 Il ferro è un cofattore della tirosina idrossilasi, tappa enzimatica limitante nella conversione della tirosina in dopamina. Valutazione clinica La diagnosi della sindrome delle gambe senza riposo è di tipo clinico. Un’anamnesi ed un esame obiettivo focalizzati, associati ad alcuni esami di laboratorio, consentono di identificare condizioni con sintomi simili a quelli della sindrome, nonché alcune possibili cause sottostanti alla sindrome stessa. L’anamnesi può fornire utili informazioni, come ad esempio: frequenza e gravità dei sintomi; precedenti trattamenti per i sintomi della sindrome; farmaci attualmente assunti; storia familiare; assunzione di caffeina, alcool o tabacco. Per porre la diagnosi della sindrome delle gambe senza riposo non sono necessari esami di laboratorio specifici, che possono tuttavia essere di aiuto per escludere la presenza di cause secondarie. Gli esami di laboratorio iniziali devono comprendere alcuni esami metabolici di base e la determinazione dei livelli di ferritina. La diagnosi differenziale deve comprendere condizioni come crampi notturni degli arti inferiori, claudicatio, neuropatie periferiche, acatisia. I pazienti hanno spesso difficoltà nel descrivere le sensazioni fastidiose associate ai movimenti degli arti inferiori; a volte, d’altro canto, il paziente riferisce 21 - giugno 2009- Minuti Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze): Indicazioni per la pratica clinica Indicazione clinica Livello di evidenza Referenza Commenti bibliografica Nei pazienti con sindrome delle gambe senza riposo occorre determinare i livelli sierici di ferritina; in presenza di valori inferiori a 50 ng/mL occorre prendere in considerazione la somministrazione di una supplementazione di ferro C 9,14 Opinione di esperti e studi clinici non randomizzati Il medico deve prendere in considerazione la sostituzione dei farmaci che possono esacerbare i sintomi della sindrome delle gambe senza riposo C 14 Opinione di esperti Nei pazienti con sindrome delle gambe senza riposo trattati con antidepressivi, il medico deve prendere in considerazione la somministrazione di bupropione C 14,16 Secondo l’opinione di esperti, nei pazienti trattati con bupropione si osserva, rispetto a pazienti trattati con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, una diminuzione dei movimenti periodici degli arti durante il sonno Gli agonisti della dopamina rappresentano un trattamento efficace della sindrome delle gambe senza riposo di gravità intermedia o grave, e costituiscono il trattamento di scelta per la maggior parte dei pazienti con sintomi che si presentano ogni giorno A 14, 17-21 Opinione di esperti, studi clinici randomizzati e controllati A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito http://www.aafp.org/afpsort.xml semplicemente la necessità urgente di muovere le gambe. La presenza di movimenti periodici degli arti durante il sonno supporta la diagnosi di sindrome delle gambe senza riposo. Circa l’80% dei pazienti affetti dalla sindrome riferisce infatti tali movimenti; d’altro canto, meno della metà dei pazienti con movimenti periodici degli arti durante il sonno è affetto dalla sindrome delle gambe senza riposo.10 Un trattamento efficace di quest’ultima solitamente riduce gli episodi di movimenti periodici degli arti durante il sonno. In pazienti di età pediatrica la diagnosi della sindrome delle gambe senza riposo può essere posta utilizzando gli stessi criteri descritti a proposito dei pazienti adulti. Il bambino o la bambina possono descrivere, con le loro parole, le sensazioni fastidiose a livello delle gambe, oppure possono presentare almeno due dei seguenti sintomi: alterazioni del sonno; un genitore o un parente stretto affetto dalla sindrome; un indice di movimenti periodici degli arti durante il sonno, documentato mediante polisonnografia, pari a 5 o più per ora di sonno.10 22 -giugno 2009 - Minuti La sindrome delle gambe senza riposo esercita un impatto negativo sulla qualità di vita del paziente.3 I pazienti presentano con maggiori probabilità depressione o ansia.3,11 L’insonnia e le conseguenze dell’insonnia sono frequenti, ed i pazienti lamentano difficoltà nell’induzione e nel mantenimento del sonno. La sindrome delle gambe senza riposo potrebbe essere più frequente nei pazienti con malattia di Parkinson rispetto alla popolazione generale; i risultati degli studi condotti su questo aspetto non sono tuttavia concordi tra loro, ed il quadro è reso complesso dal trattamento con farmaci dopaminergici nei pazienti con malattia di Parkinson.12 La presenza della sindrome delle gambe senza riposo, d’altro canto, non determina un aumento del rischio di sviluppare la malattia di Parkinson. La gravità della sindrome e gli effetti sulle attività della vita di tutti i giorni possono essere valutati utilizzando la scala messa a punto dalla International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG). Questa scala di valutazione, che è stata sottoposta a studi di convalida, prevede 10 domande volte a va- Tabella 1. Diagnosi differenziale della sindrome delle gambe senza riposo Patologia Caratteristiche distintive Acatisia “Necessità interna” di muoversi, più comunemente associata all’assunzione di farmaci neurolettici; desiderio di muoversi non necessariamente associato a sensazioni fastidiose a livello degli arti inferiori; i sintomi non si aggravano durante la notte Tabella 2. Trattamento della sindrome delle gambe senza riposo Sindrome delle gambe senza riposo intermittente * Terapie non-farmacologiche Supplementazioni di ferro nei pazienti con deficit marziale Valutare l’assunzione di farmaci che possono accentuare i sintomi della sindrome Consigliare attività di stimolo del livello di attenzione mentale Consigliare l’astinenza da caffeina, nicotina e alcool Crampi Contrazioni muscolari improvvise invonotturni degli lontarie; tensione apprezzabile alla palarti inferiori pazione dei muscoli degli arti inferiori Farmaci Benzodiazepine Carbidoda/levodopa Agonisti della dopamina Oppiacei di bassa potenza Neuropatia periferica Sindrome delle gambe senza riposo con sintomi che si manifestano ogni giorno§ Vasculopatie periferiche Le possibili eziologie comprendono traumi, compressioni nervose, diabete, alterazioni nutrizionali, infezioni, altre cause; in genere causano alterazioni della sensibilità; possono essere maggiormente evidenti durante la notte; solitamente non vengono alleviati dall’attività fisica Primariamente una conseguenza dell’aterosclerosi; dolori crampiformi esacerbati dall’attività fisica ed alleviati dal riposo; i sintomi non si aggravano durante la notte lutare la gravità dei sintomi e la risposta dei pazienti al trattamento. Ciascuna risposta corrisponde a un valore numerico da 0 a 4; i risultati alle diverse domande vengono poi sommati tra loro. Un punteggio compreso tra 1 e 10 indica una sindrome lieve; un punteggio tra 11 e 20 una sindrome di gravità intermedia; un punteggio tra 20 e 30 una sindrome grave; un punteggio tra 31 e 40 una sindrome molto grave.13 Trattamento Per il trattamento della sindrome delle gambe senza riposo è stato messo a punto un algoritmo, che prevede di differenziare i casi in cui i sintomi sono intermittenti, si manifestano con frequenza quotidiana, oppure sono refrattari al trattamento.14 Un riassunto di questo tipo di approccio viene presentato in Tabella 1.14 Sindrome delle gambe senza riposo secondaria Nei pazienti con sindrome delle gambe senza riposo secondaria ad altre condizioni patologiche, il Terapia non-farmacologica Agonisti della dopamina (farmaci di prima scelta nella maggior parte dei pazienti con sindrome delle gambe senza riposo) Gabapentina; quando risulta inefficace come farmaco di prima scelta, prendere in considerazione un agonista della dopamina Oppiacei di bassa potenza; quando risultano inefficaci come farmaci di prima scelta, prendere in considerazione un agonista della dopamina Sindrome delle gambe senza riposo refrattaria al trattamento # (prendere in considerazione l’invio del paziente ad uno specialista) Modificare l’agonista della dopamina somministrato Passare al trattamento con gabapentina Passare ad un trattamento con un oppiaceo di potenza elevata o con tramadol Prendere in considerazione la somministrazione di un secondo farmaco, come gabapentina, una benzodiazepina o un oppiaceo * Sindrome delle gambe senza riposo intermittente. Necessita di un trattamento solo nei periodi in cui sono presenti i sintomi, che non sono così frequenti da rendere necessaria una somministrazione quotidiana del farmaco. § Sindrome delle gambe senza riposo con sintomi che si manifestano ogni giorno. I sintomi sono sufficientemente frequenti da rendere necessaria una somministrazione quotidiana del farmaco. # Sindrome delle gambe senza riposo refrattaria al trattamento. La sindrome viene trattata con la somministrazione quotidiana di un agonista della dopamina; sono possibili i seguenti outcome: la risposta iniziale risulta inadeguata pur in presenza di dosaggi dei farmaci adeguati; la risposta diventa inadeguata con il passare del tempo, pur in presenza di un aumento dei dosaggi dei farmaci; il trattamento determina effetti collaterali intollerabili; il trattamento determina il fenomeno di augmentation, non controllabile con la somministrazione, in una fase precedente della giornata, di ulteriori dosaggi del farmaco. Informazioni tratte dalla referenza bibliografica 14 23 - giugno 2009 - Minuti Tabella 3. Farmaci che possono aggravare una sindrome delle gambe senza riposo Antiistaminici Litio Caffeina Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Antagonisti della dopami- Antidepressivi triciclici na, compresi neurolettici e antiemetici trattamento di queste ultime può migliorare o risolvere i sintomi associati alla sindrome. Ad esempio, in pazienti con deficit di ferro (associato o meno ad anemia) e sindrome delle gambe senza riposo la somministrazione di supplementazioni di ferro può ottenere un sollievo sintomatologico. Livelli di ferritina inferiori a 50 ng/mL possono causare o esacerbare la sindrome. Pur se livelli di ferritina superiori a 10-20 ng/mL vengono considerati normali, in pazienti con sindrome delle gambe senza riposo e livelli inferiori a 50 ng/mL una supplementazione di ferro può ottenere un miglioramento dei sintomi. Le supplementazioni di ferro non ottengono invece effetti benefici nei pazienti con livelli superiori a 50 ng/mL. La sindrome delle gambe senza riposo è comune tra le donne in gravidanza, in particolare durante il terzo trimestre, e si risolve in genere con il parto. In pazienti in cui la sindrome è secondaria a nefropatie croniche il trapianto di rene può ottenere una risoluzione della sintomatologia. Abitudini di vita Le informazioni disponibili circa gli effetti delle abitudini di vita sui sintomi della sindrome delle gambe senza riposo sono scarse. La limitazione dell’assunzione di caffeina, tabacco e alcool può ottenere un miglioramento dei sintomi. Un sollievo sintomatologico può essere ottenuto anche con attività che determinino una stimolazione mentale. Uno studio ha descritto una prevalenza più elevata della sindrome nei soggetti sedentari e in sovrappeso.1 Uno studio clinico randomizzato di piccole dimensioni (23 pazienti) ha descritto un miglioramento dei sintomi in seguito ad un programma di allenamento che comprendeva esercizi per la forza degli arti inferiori ed esercizi aerobici.15 Farmaci È noto che alcuni farmaci possono esacerbare la sindrome delle gambe senza riposo (Tabella 2). L’interruzione della somministrazione di questi farmaci può ottenere un sollievo sintomatologico. Secondo alcuni autori tutti i farmaci inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina accentuano i movimenti periodici degli arti durante il sonno. Il bupropione, d’altro canto, diminuisce il numero di tali movimenti. 16 Alla luce della sovrapposizione esistente tra la sindrome delle gambe senza riposo ed i movimenti periodici degli arti durante il sonno, appare probabile che il bupropione possa ottenere un miglioramento, o per lo meno possa non aggravare i sintomi della sindrome delle gambe senza riposo. A tale riguardo non sono stati finora condotti studi specifici. Non tutti i pazienti con sindrome delle gambe senza riposo necessitano di una terapia farmacologica. In uno studio condotto sulla prevalenza della sindrome, circa il 30% dei pazienti presentava sintomi giudicati di gravità intermedia o gravi.3 Per sindrome delle gambe senza riposo di gravità intermedia o grave si intende una malattia con sintomi presenti per almeno 15 giorni al mese, oppure con un punteggio alla scala IRLSSG superiore a 15. Diverse classi di farmaci possono ottenere un miglioramento dei sintomi della sindrome delle gambe senza riposo (Tabella 5). I farmaci più ampiamente studiati a tale riguardo sono gli agonisti della dopamina, che vengono considerati i farmaci di prima scelta per il trattamento della sindrome di gravità intermedia o grave. Sono inoltre efficaci carbidopa/levodopa, oppiacei, anticonvulsivanti e benzodiazepine. Alcuni pazienti necessitano di un trattamento con più classi di farmaci. Agonisti della dopamina. Numerosi studi clinici randomizzati e controllati hanno dimostrato l’efficacia degli agonisti della dopamina rispetto al placebo.17,24 Pur essendo chimicamente distinti dalla dopamina, gli agonisti della dopamina attivano anch’essi i recettori neuronali della molecola. Il meccanismo attraverso il quale la dopamina e gli agonisti della dopamina migliorano i sintomi della sindrome delle gambe senza riposo non è completamente noto. Pramipexolo e ropirinolo sono entrambi indicati nel trattamento della sindrome di gravità intermedia o grave. Nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo il dosaggio degli agonisti della dopamina è inferiore a quello solitamente utilizzato nel trattamento della malattia di Parkinson. Gli effetti collaterali comprendono nausea, sonnolenza diurna e ipotensione ortostatica. Cabergolina e pergolide, agonisti della dopamina 25 - giugno 2009 - Minuti Tabella 4. Farmaci utilizzabili nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo Farmaco Agonisti della dopamina non derivati dall’ergotina Pramipexolo Ropirinolo Dosaggio iniziale 0,125 mg 0,25 mg Effetti collaterali Commenti Nausea, ipotensione Farmaci di scelta nella maggior parte dei pazienti con ortostatica, sonno- sindrome delle gambe senza riposo di gravità intermelenza diurna; può dia o grave e con sintomi che si presentano ogni giorno; comparire il fenome- pramipexolo e ropirinolo sono autorizzati da FDA nel no di augmentation, trattamento della sindrome delle gambe senza riposo di ma in misura minore gravità intermedia o grave rispetto a carbidopa / Aumentare il dosaggio di 0,25 mg dopo 4-7 giorni, fino levodopa a 0,5 mg al giorno Aumentare il dosaggio a 0,5 mg in terza giornata ed a 1,0 mg in ottava giornata; se necessario, aumentare di 0,5 mg ogni settimana, fino a un dosaggio massimo di 4 mg al giorno Carbidopa/ levodopa 25/100 mg Disturbi gastrointe- Rapida entrata in azione, solitamente fin dalla prima stinali e cefalea; con dose; efficace in pazienti con sintomi intermittenti una somministrazione quotidiana è frequente il fenomeno di augmentation Gabapentina 100-300 mg Sedazione, sintomi ga- Farmaco di prima scelta in pazienti con sindrome delle strointestinali gambe senza riposo associata a dolore neuropatico; da prendere in considerazione, in pazienti con sindrome delle gambe senza riposo e sintomi che si manifestano ogni giorno, nei casi in cui gli agonisti della dopamina non sono efficaci; può essere somministrata, in associazione con agonisti della dopamina, in pazienti con sindrome delle gambe senza riposo refrattaria Oppiacei Il dosaggio del far- Nausea, stipsi; rischio Scarsi gli studi di efficacia; scelta ragionevole in pazienti maco, assunto pri- di abuso con sindrome delle gambe senza riposo associata a doma di coricarsi, dilore; possono essere somministrati in associazione con pende dal farmaco agonisti della dopamina in pazienti con sindrome delle somministrato gambe senza riposo refrattaria Benzodiazepine Clonazepam 0,5 mg Zolpidem 5 mg Sonnolenza diurna; au- Possono essere utili in pazienti con sindrome delle gambe mento del rischio di senza riposo intermittente, in particolare nei casi in cui cadute durante la not- l’insonnia è significativa; possono essere somministrate te; rischio di abuso in associazione con agonisti della dopamina in pazienti con sindrome delle gambe senza riposo refrattaria Agonisti della dopamina derivati dall’ergotina Cabergolina Pergolide Gli stessi descritti Efficaci nel trattamento della sindrome delle gambe senza per gli agonisti non riposo di gravità intermedia o grave; gli agonisti della derivati dall’ergotina; dopamina non derivati dall’ergotina vengono preferiti a rischio addizionale di causa del migliore profilo di sicurezza; né cabergolina né valvulopatia cardiaca pergoline sono autorizzate da FDA per il trattamento della sindrome delle gambe senza riposo; la pergolide è stata recentemente ritirata dal mercato degli Stati Uniti 0,5 mg 0,05 mg FDA = Food and Drug Administration degli Stati Uniti derivati dall’ergotina, sono anch’essi efficaci nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo. La Food and Drug Administration degli 26 - giugno 2009 - Minuti Stati Uniti non ha autorizzato l’utilizzazione di questi farmaci per questa indicazione. Gli agonisti della dopamina derivati dall’ergotina presentano un basso rischio di causare una valvulopatia cardiaca,25 e ciò ha determinato il ritiro volontario della pergolide dal mercato. Carbidopa/levodopa. La levodopa è un precursore della dopamina. Il farmaco viene tipicamente somministrato in associazione alla carbidopa, che blocca il metabolismo periferico della levodopa. L’associazione carbidopa/levodopa è efficace nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo,26 ma lo sviluppo del fenomeno di augmentation (incremento nella durata e nell’intensità dei sintomi) limita la possibilità di somministrazione di questi farmaci in pazienti che necessitano di un’assunzione quotidiana. In presenza di augmentation i sintomi della sindrome delle gambe senza riposo possono manifestarsi più precocemente durante il giorno, con maggiore intensità, oppure possono riguardare altri distretti corporei (es. gli arti superiori) rispetto alla situazione precedente all’inizio del trattamento. Il fenomeno di augmentation può riguardare una percentuale pari fino all’82% dei pazienti con sindrome delle gambe senza riposo trattati con carbidopa/levodopa.27 Il fenomeno può svilupparsi anche durante un trattamento con agonisti della dopamina, ma con minore frequenza. In due studi retrospettivi (condotti, rispettivamente, su 60 e 59 pazienti) il fenomeno di augmentation si è manifestato nel 33% e nel 32% di pazienti trattati con pramipexolo.19,28 Gabapentina. L’efficacia della gabapentina nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo è stata dimostrata in alcuni studi di dimensioni limitate.29,30 In uno studio a crossover, riguardante 22 pazienti, i pazienti trattati con gabapentina hanno presentato un miglioramento dei sintomi.29 In un piccolo studio condotto su 16 pazienti, gabapentina e ropinirolo hanno presentato un’efficacia simile.30 La gabapentina può essere considerata il farmaco di prima scelta per i pazienti che lamentano, in aggiunta ai sintomi della sindrome delle gambe senza riposo, dolore di tipo neuropatico. Oppiacei. Gli oppiacei sono in grado di migliorare i sintomi della sindrome delle gambe senza riposo. In uno studio randomizzato in doppio-cieco in crossover condotto su 11 pazienti, un trattamento con ossicodone ha ottenuto una diminuzione dei sintomi della sindrome delle gambe senza riposo, una diminuzione dei movimenti periodici degli arti durante il sonno, ed ha aumentato il livello di vigilanza dei pazienti durante il giorno.31 In un altro studio clinico randomizzato e controllato di piccole dimensioni, il propossifene ha ottenuto effetti benefici, anche se in misura minore rispetto all’associazione carbidopa/levodopa.32 In uno studio in aperto, condotto su 12 pazienti, un miglioramento dei sintomi è stato descritto con il tramadol, assunto prima di coricarsi.33 Benzodiazepine. I dati riguardanti la somministrazione di benzodiazepine nel trattamento dei sintomi della sindrome delle gambe senza riposo sono limitati. Questi farmaci possono essere utili nei pazienti con problemi nell’induzione del sonno. Prognosi La sindrome delle gambe senza riposo ha un andamento variabile, ma i sintomi tendono ad aggravarsi con l’avanzare dell’età. Alcuni pazienti possono presentare miglioramenti spontanei, ma anche in questi casi i sintomi tendono a recidivare. I pazienti in cui la sindrome delle gambe senza riposo è secondaria ad un’altra patologia sottostante possono presentare un miglioramento o la risoluzione dei sintomi in seguito al trattamento di quest’ultima. I farmaci, quando necessari, possono ottenere un miglioramento sintomatologico. Gli Autori Il Dr. Max Bayard, il Dr. Thomas Avonda ed il Dr. James Wadzinski sono, rispettivamente, Associate Professor , Assistant Professor e Chief Resident presso il Department of Family Medicine, Quillen College of Medicine, East Tennessee State University, di Johnson City, Tennessee (Stati Uniti). Gli autori non riferiscono interessi economici con gli argomenti trattati nell’articolo. Note bibliografiche 1. 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