Predisposizione ereditaria allo sviluppo dei tumori colo-rettali

Picco
Predisposizione ereditaria allo
sviluppo dei tumori colo-rettali:
Sindrome di Lynch
a
uide
m
for
g
le
CROin
© Centro di Riferimento Oncologico di Aviano - IRCCS - Istituto Nazionale Tumori
Via Franco Gallini, 2 - 33081 Aviano (Pn) - www.cro.it
Tel. 0434 659467 - E-mail: [email protected]
Tutti i diritti sono riservati.
La riproduzione e la diffusione, in qualsiasi forma e con qualsiasi mezzo
sono consentite purché non vi sia scopo di lucro e previa citazione della fonte.
L’eventuale traduzione ed estrapolazione dei contenuti sono consentite
previa autorizzazione del CRO e citazione della fonte.
Gli autori dichiarano che le informazioni
contenute nella presente pubblicazione
sono prive di conflitti di interesse.
La stampa di questo libretto
è stata realizzata anche grazie
al contributo della Fondazione CRUP.
Questa guida fornisce un’informazione scientifica generale: soltanto il medico può, in base
alla storia clinica e familiare di ogni paziente, dare informazioni e consigli per il singolo caso
specifico, allo scopo di aiutare le persone a svolgere un ruolo attivo nel processo decisionale su
cure e trattamenti. Le informazioni date intendono favorire, e non sostituire, la comunicazione
tra medico e paziente e contribuire a un dialogo costruttivo basato sulla fiducia reciproca.
Predisposizione ereditaria allo
sviluppo dei tumori colo-rettali:
Sindrome di Lynch
a cura di
Dott.ssa Mara Fornasarig
Dott.ssa Alessandra Viel
Centro di Riferimento Oncologico di Aviano 2013
CROinforma. Piccole guide
Serie INFORMAZIONI SCIENTIFICHE
7
Testi
Mara Fornasarig, SOC Gastroenterologia Oncologica, CRO
Alessandra Viel, SOC Oncologia Sperimentale I, CRO
Immagini © Shutterstock e Internet
Questo libretto è stato valutato, per chiarezza e comprensibilità,
dal Gruppo di valutazione linguaggio e stile comunicativo afferente al CRO
composto da psicologi, pazienti, volontari e bibliotecari.
Maria Antonietta Annunziata, Servizio di Psicologia
Marilena Bongiovanni, Associazione ANGOLO
Laura Ciolfi, Biblioteca CRO
Emanuela Ferrarin, CIFAV
CROin
g
le
a
uide
m
for
© Centro di Riferimento Oncologico di Aviano - IRCCS - Istituto
Nazionale Tumori
Picco
Responsabile Scientifico collana CROinforma: Paolo De Paoli (Direttore Scientifico CRO)
Coordinamento editoriale e di redazione: Ivana Truccolo (Responsabile Biblioteca CRO)
Grafica e impaginazione: Nancy Michilin (Direzione Scientifica - Biblioteca CRO)
Indice
Obiettivi e destinatari dell’opuscolo ............................................pag. 7
La Sindrome di Lynch .......................................................................pag. 8
Storia familiare e rischio di tumori del Colon-retto .................pag. 9
Le cause genetiche della Sindrome di Lynch ..............................pag. 10
Disponibilità del test genetico.........................................................pag. 11
La finalità del test genetico .............................................................pag. 12
Soggetti candidati al test genetico .................................................pag. 13
Identificazione della mutazione genetica in una famiglia ..........pag. 15
La decisione di sottoporsi al test genetico .................................pag. 17
Una volta identificata l’alterazione genetica, cosa succede? ....pag. 18
E se l’alterazione genetica non viene identificata
nella famiglia? ......................................................................................pag. 19
La probabilità di trasmettere ai figli l’alterazione genetica ......pag. 20
Il test genetico nei figli minorenni .................................................pag. 21
Sorveglianza per la Sindrome di Lynch ........................................pag. 22
Programma di prevenzione per i tumori Colo-rettali...................pag. 22
Programma di prevenzione e/o diagnosi precoce dei tumori
ginecologici e di altri tumori correlati alla Sindrome di Lynch ...pag. 24
Attività di consulenza genetica oncologica e diagnostica
predittiva disponibile presso il CRO di Aviano............................pag. 25
Gruppo di lavoro nella Sindrome di Lynch .................................pag. 26
Glossario .............................................................................................pag. 27
5
Obiettivi e destinatari
dell’opuscolo
Questo libretto è stato scritto dai gastroenterologi
e genetisti del CRO di Aviano per fornire ai pazienti
e alle loro famiglie informazioni sulla Sindrome di
Lynch.
Le informazioni contenute nel libretto hanno lo
scopo di facilitare la comprensione del percorso
di consulenza oncogenetica e di sorveglianza
clinico-strumentale che può essere intrapreso
presso questo Centro.
Non si intende sostituire il dialogo con gli specialisti,
ma aiutare i pazienti e i loro familiari ad affrontare più consapevolmente le scelte che riguardano la
propria salute.
L’opuscolo è rivolto anche ai medici che, a qualunque titolo, si trovino di fronte a un nucleo familiare
a rischio di questa malattia.
7
La Sindrome di Lynch
SINONIMI
• grosso intestino
• intestino crasso
•intestino
•colon-retto
La Sindrome di Lynch prende il nome dallo
studioso che ha maggiormente contribuito a
conoscere la malattia, ma è conosciuta anche con
la sigla di HNPCC (cancro colo-rettale ereditario).
La predisposizione allo sviluppo di tumori del
colon-retto è determinata da un’alterazione
del nostro patrimonio genetico. La malattia è
caratterizzata dal fatto che i tumori colo-rettali
tendono a manifestarsi a un’età più precoce
rispetto alla popolazione generale (es. 40 anni
rispetto ai 60 anni) e si differenzia dalle forme
ereditarie di poliposi colo-rettali per lo sviluppo di
un numero inferiore di polipi.
colon
retto
8
Storia familiare e rischio di tumori
del Colon-retto
La condivisione con i nostri parenti di primo grado
(genitori, fratelli e figli) del patrimonio genetico
e di fattori ambientali (es. abitudini alimentari,
sedentarietà) rende più elevato il rischio di
sviluppare tumori colo-rettali se altri membri della
famiglia hanno già presentato questa malattia.
I tumori del colon-retto sono relativamente
frequenti nella popolazione generale, ma la maggior
parte di essi sono causati da fattori ambientali e
non da una predisposizione genetica ereditaria.
Per determinare la presenza di un rischio
genetico di tumori colo-rettali occorre ricostruire
accuratamente la storia familiare rivolgendosi a
Centri specializzati che forniscono un servizio di
Consulenza Genetica Oncologica.
9
Le cause genetiche
della Sindrome di Lynch
I geni responsabili della Sindrome di Lynch sono
stati identificati fra il 1992 e 1994. Sono quattro
geni, chiamati geni del mismatch repair (MMR),
che hanno la funzione di riparare gli errori del
DNA, che si formano durante la divisione cellulare,
assicurando così la trasmissione di un patrimonio
genetico integro. Sono indicati con le seguenti sigle:
MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2.
Occorre comunque ricordare che si eredita
la suscettibilità allo sviluppo di tumori (e
non il tumore in sé), su cui, verosimilmente,
si sovrappone l’effetto di altri fattori individuali
(assetto ormonale, stile di vita ecc.) e ambientali.
10
Disponibilità del test genetico
Il test genetico per identificare se si è portatori
di alterazioni a carico di uno dei geni del MMR
(MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) è disponibile presso
un numero limitato di Istituzioni italiane, tra cui
il CRO di Aviano, che è attivamente coinvolto in
programmi di ricerca sulla genetica molecolare
del cancro.
cellula
nucleo
cromosoma
gene
DNA
11
La finalità del test genetico
La Consulenza Genetica Oncologica e l’esecuzione
del test genetico in famiglie a rischio costituiscono
parte integrante dell’attività di prevenzione
oncologica.
Il test genetico consente di individuare le famiglie
affette da sindrome di Lynch e quali sono le
persone portatrici della predisposizione per
ridurne i rischi e attuare le procedure di una
adeguata prevenzione oncologica.
12
Soggetti candidati al test genetico
Personale clinico qualificato, nell’ambito di una
Consulenza Genetica Oncologica, deve dare
l’indicazione a eseguire un test genetico dopo lo
studio della storia familiare con la ricostruzione
dell’albero genealogico.
Nelle famiglie la cui storia familiare
sia indicativa della presenza di
una predisposizione ereditaria, il
test genetico viene proposto a
un membro ammalato di tumore.
Una volta identificata l’alterazione
genetica responsabile della
malattia nel familiare affetto, previo
consenso dello stesso, il test può
essere esteso ai parenti.
Le famiglie che consideriamo
a rischio genetico di cancro
colo-rettale presentano una o più delle seguenti
caratteristiche:
• presenza di un unico caso di cancro colorettale in famiglia sviluppato a una età inferiore
ai 40 anni;
• paziente con tumori multipli, ossia due cancri
del colon-retto e/o altri cancri correlati alla
sindrome di Lynch (endometrio, vie urinarie,
duodeno, stomaco, pancreas, ovaio);
• due o più familiari di primo grado con tumori
del colon-retto e/o altri cancri correlati
alla sindrome di Lynch di cui almeno uno
ammalatosi prima dei 50 anni;
13
• tre o più familiari di primo o secondo grado
con tumori correlati alla sindrome di Lynch,
indipendentemente dall’età.
Parenti di primo grado sono: genitori, sorelle/
fratelli e figli.
Parenti di secondo grado sono: nonni, zii e
nipoti.
14
Identificazione della mutazione
genetica in una famiglia
Lo studio della storia familiare con la ricostruzione
dell’albero genealogico ci permette di selezionare
le famiglie che possono presentare la sindrome di
Lynch. Il passo successivo è l’indagine genetica che
si compone di due fasi e che viene effettuata su un
membro della famiglia ammalato di tumore.
La prima fase ha lo scopo di verificare se il tumore
del parente affetto è stato causato da un difetto in
uno dei geni responsabili della Lynch. Il tumore, che
si sviluppa in un portatore della sindrome di Lynch,
presenta caratteristiche peculiari:
1. assenza della proteina corrispondente al gene
mutato che si evidenzia con una indagine
immunoistochimica;
2. variazione in lunghezza di frammenti di
DNA nel tumore rispetto al tessuto sano
che viene chiamata “instabilità genetica dei
microsatelliti”.
La seconda fase è rappresentata dal test genetico
che analizza il DNA corrispondente ai geni MMR
(MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) e si esegue su un
prelievo di sangue. Questa fase viene eseguita
solo se il tumore sviluppatosi nel parente affetto
presenta le caratteristiche descritte nella prima
fase.
L’analisi genetica avviene quindi in più tappe ed è
un esame sofisticato di complessa interpretazione.
Ciò può determinare la necessità di ulteriori
verifiche (cioè di ripetizione dell’esame) con
prolungamento dei tempi di attesa.
Data la delicatezza delle implicazioni riguardanti
15
l’esecuzione dei test genetici, tutti gli operatori
sanitari coinvolti nella problematica sono tenuti
a trattare sempre con la massima riservatezza e
professionalità le informazioni derivanti da tali
determinazioni.
16
La decisione di sottoporsi
al test genetico
La decisione di sottoporsi a un test genetico è
strettamente individuale.
Al fine di rendere la decisione il più consapevole
possibile, il personale addetto alla Consulenza
Genetica Oncologica fornisce le informazioni
sull’esecuzione del test e sulle implicazioni
derivanti dai risultati. Un aspetto importante
della Consulenza è la raccolta del consenso
informato che rappresenta anche uno strumento
per verificare la comprensione delle informazioni
fornite e delle implicazioni psicologico-familiari.
Il supporto di uno psicologo può aiutare a
comprendere meglio e a elaborare le emozioni
collegate all’intera procedura.
17
Una volta identificata l’alterazione
genetica, cosa succede?
Una volta riconosciuta l’alterazione, il test può
essere esteso a tutti i familiari (fratelli, sorelle,
genitori, figli ecc), che possono averla ereditata e/o
trasmessa, attraverso un prelievo di sangue.
La presenza in un paziente o in una persona
sana della mutazione (cioè, test genetico
positivo) non implica il sicuro sviluppo di
tumore, bensì, un maggior rischio.
Ne consegue la necessità di un programma di
sorveglianza nel tempo al fine di prevenire o di
effettuare una diagnosi precoce.
Invece, l’assenza nei familiari di tale mutazione
(cioè, test genetico negativo) significa che questi
non hanno ereditato la predisposizione
allo sviluppo di questi tumori e la loro
probabilità di ammalarsi è uguale a
quella della popolazione generale. Non
dovranno sottoporsi a particolari
programmi di sorveglianza ma eseguire
i controlli periodici consigliati per la
popolazione generale.
18
E se l’alterazione genetica non
viene identificata nella famiglia?
La non identificazione dell’alterazione genetica
in una famiglia con questa tipologia di tumori
ricorrenti non significa assenza di malattia
ereditaria. I tumori possono essere causati da
alterazioni geniche non ancora conosciute e quindi
non identificabili. A queste famiglie si consiglia
pertanto la sorveglianza prevista per le forme
ereditarie sulla base delle indicazioni fornite dal
servizio di Consulenza Genetica Oncologica.
19
La probabilità di trasmettere
ai figli l’alterazione genetica
La probabilità che un figlio, indipendentemente
dal sesso, erediti dalla madre o dal padre una
mutazione genetica è del 50%. Se uno dei figli
risulta positivo al test genetico non significa che lo
siano anche tutti i fratelli e le sorelle.
Esempio di trasmissione della mutazione genetica
Padre
portatore
Madre
sana
Gene normale
Gene mutato
Figlio
portatore
Figlia
sana
20
Figlio
sano
Figlia
portatrice
Il test genetico nei figli minorenni
È opportuno attendere che i figli raggiungano la
maggiore età, in modo che siano essi stessi a poter
decidere autonomamente e consapevolmente se
sottoporsi o meno alle analisi genetiche.
Il test genetico, comunque, viene consigliato ai figli
intorno ai 20 anni, quando si dovrebbero iniziare
i controlli per tale malattia. Non vi sono quindi
motivazioni che giustifichino l’esecuzione di un test
genetico per i geni MMR prima di tale età.
21
Sorveglianza per la Sindrome
di Lynch
Al CRO viene applicato il programma di
sorveglianza consigliato dalle linee guida
internazionali del gruppo di studio sulla
Sindrome di Lynch (InSIGHT-group).
www.insight-group.org
Programma di prevenzione
per i tumori colo-rettali
L’obiettivo della prevenzione colica è di
individuare e asportare i polipi adenomatosi.
I polipi adenomatosi sono le lesioni precancerose
del cancro colo-rettale, sono tumori benigni che
si sviluppano nell’apparato digerente e soprattutto
nel colon-retto. Hanno la forma di piccoli funghi, le
cui dimensioni variano da pochi millimetri a diversi
centimetri.
I polipi possono aumentare ulteriormente di
volume causando complicazioni come l’occlusione
intestinale, ma soprattutto possono trasformarsi in
cancro (vedi figura).
22
polipo
piccolo
polipo
medio
polipo
grande
tumore
iniziale
tumore
avanzato
La colonscopia è l’esame di scelta perché consente
di evidenziare e asportare i polipi.
Va eseguita anche in assenza di sintomi a partite dai
20-25 anni e quindi ripetuta, in caso di negatività,
ogni 2 anni. Dopo i 40 anni la colonscopia viene
ripetuta ogni anno.
23
Programma di prevenzione
e/o diagnosi precoce dei tumori
ginecologici e di altri tumori
correlati alla Sindrome di Lynch
Nella sindrome di Lynch si riscontrano in modo
infrequente altri tumori (stomaco, vie urinarie,
tenue) e le donne sono a rischio di tumori
ginecologici (endometrio e ovaio).
Visita ginecologica: associata a ecografia
transvaginale, Pap test ed eventuale biopsia
endometriale (a discrezione del ginecologo in base
alla valutazione dell’ispessimento dell’endometrio),
va eseguita a partire dai 30 anni e, successivamente,
a intervalli di 1-2 anni;
Gastroscopia: in assenza di sintomi relativi, a
partire dai 35 anni e, in seguito, ogni 4 anni;
Ecografia addominale: dai 35 anni e ripetuta
ogni 2 anni.
Nelle visite di sorveglianza e prevenzione oncologica
vengono inoltre discusse le varie opportunità
disponibili di prevenzione farmacologica.
24
Attività di consulenza genetica
oncologica e diagnostica predittiva
disponibile presso
il CRO di Aviano
Facendo proprie le raccomandazioni emanate dalla
Commissione Oncologica Nazionale, il CRO di
Aviano ha costituito un gruppo multidisciplinare
di Consulenza Genetica Oncologica e Diagnostica
Predittiva con l’intento di:
• applicare a scopo diagnostico-predittivo i test
genetico-molecolari per l’identificazione di
forme di predisposizione ereditaria allo sviluppo
di tumori;
• identificare e effettuare idonei programmi
di sorveglianza clinico-strumentale e di
prevenzione per i soggetti a rischio genetico per
tumori di vario tipo.
L’attività del gruppo riguarda sia il settore
assistenziale che della ricerca e si avvale della lunga
esperienza maturata nell’ambito della consulenza
genetica oncologica e diagnostica predittiva. La
Regione Friuli Venezia Giulia, nell’ambito dello
screening regionale del cancro colo-rettale, ha
individuato il CRO come centro per lo studio delle
neoplasie coliche a predisposizione ereditaria.
25
Gruppo di lavoro
nella Sindrome di Lynch
Il gruppo di lavoro multidisciplinare, impegnato
nell’assistenza e nella ricerca sulla sindrome di
Lynch, coinvolge varie strutture operative:
• S.O.C di Gastroenterologia Oncologica
per le consulenze genetiche e la
programmazione della sorveglianza clinicostrumentale dei soggetti a rischio con
l’ambulatorio di prevenzione e studio del
rischio genetico e familiare delle neoplasie
gastroenteriche;
• S.O.C. Oncologia Sperimentale I per i test
genetici e per studi di genetica molecolare sui
tumori;
• S.O.C. Anatomia Patologica per la
definizione patologica delle lesioni precancerose
e dei tumori associati alla sindrome di Lynch;
• S.O.C Chirurgia Oncologica Generale per
gli interventi chirurgici dedicati;
• S.O.C. Ginecologia Oncologica per la
sorveglianza e terapia delle donne a rischio di
tumori ginecologici.
26
Glossario
Consenso informato:
è la manifestazione di volontà che il paziente, preventivamente
informato dal medico su natura e possibili sviluppi di un
percorso clinico, esprime per l’effettuazione di interventi
di natura sanitaria, medica o infermieristica. Il consenso
informato a un test genetico è il risultato di un processo che
deve aiutare il soggetto a decidere se sottoporsi o meno al
test.
DNA (acido desossiribonucleico o deossiribonucleico):
è una grossa molecola acida contenuta nei cromosomi
all’interno del nucleo cellulare ed è responsabile della
trasmissione ereditaria delle informazioni genetiche in tutti
gli organismi. È strutturato in due lunghe catene avvolte in
una spirale a doppia elica in cui i due filamenti sono uniti da
legami trasversali.
Prevenzione farmacologica:
assunzione di farmaci o sostanze naturali allo scopo di
prevenire o ritardare la comparsa di malattie.
Gene:
unità fondamentale, fisica e funzionale, dell’ereditarietà
dei caratteri genetici trasmessi da una generazione alla
successiva. Da un punto di vista biochimico, un gene è una
sequenza di DNA che occupa una posizione ben definita su
un cromosoma.
Genetica molecolare del cancro:
analisi genetiche condotte a livello molecolare, solitamente
su DNA ed RNA. In campo oncologico sono finalizzate a
caratterizzare le alterazioni genetiche presenti nei tumori.
27
Oncogenetica:
la genetica applicata alle malattie oncologiche.
Parenti di primo grado:
sono i figli, i genitori e i fratelli/sorelle.
Parenti di secondo grado:
sono i nonni, gli zii, i nipoti.
Sorveglianza clinico-strumentale:
programma di prevenzione finalizzato alla valutazione
clinica mediante l’esecuzione periodica di controlli medici,
strumentali e di laboratorio di vario tipo.
Test genetico:
analisi effettuata sul DNA, RNA o altre molecole di una
persona per determinare la sua predisposizione verso una
particolare condizione di salute, oppure per confermare la
diagnosi di malattia genetica. È di solito un’analisi eseguita su
sangue o altro campione biologico.
Indagine immunoistochimica
è una tecnica utilizzata dal laboratorio di anatomia patologica
per individuare con anticorpi specifici le proteine presenti
nelle cellule e nei tessuti.
28
CROinforma è la collana di informazione divulgativa del Centro
di Riferimento Oncologico di Aviano, rivolta a pazienti e cittadini.
Tratta argomenti inerenti alla ricerca, prevenzione, cura dei tumori.
Prevede tre sezioni Piccole Guide, Pieghevoli, Atti.
Si articola in diverse serie: LA RICERCA CHE CURA; INFORMAZIONI
SCIENTIFICHE; PERCORSI DI CURA; ISTRUZIONI ALL’USO DI...; AREA GIOVANI;
CIFAV INFORMAZIONE SUL FARMACO
CROinforma. Piccole guide
Serie
LA RICERCA
CHE CURA
1
Dalla biologia
alla medicina. Perché
la ricerca è necessaria
per curare i tumori.
2
La Biobanca del CRO.
Guida per un contributo
consapevole alla Ricerca.
Serie
INFORMAZIONI
SCIENTIFICHE
1
2
Registro tumori
ereditari del colon
retto. Hereditary
nonpolyposis colorectal
cancer (HNPCC): aspetti
clinici.
La predisposizione
ereditaria allo sviluppo
di tumori della
mammella e dell’ovaio.
Informazioni e suggerimenti
per famiglie a elevato
rischio genetico.
3
I Tumori in Friuli
Venezia Giulia.
Conoscere per Prevenire.
4
La guarigione dal
tumore: aumentano
le persone che vivono
dopo la diagnosi di malattia.
5
Anziani e tumori.
Prendersi cura del paziente
anziano con malattie
neoplastiche.
6
Proteggi te stesso e
gli altri: lavati le mani.
L’igiene delle mani è la
misura più efficace per
evitare la trasmissione delle
infezioni.
7
Predisposizione
ereditaria allo sviluppo
dei tumori colo-rettali:
Sindrome di Lynch
Serie
PERCORSI
DI CURA
1
Dopo il cancro: aspetti
psicosociali e qualità di vita.
2
La Chemioterapia
ad Alte Dosi con
reinfusione di cellule
staminali emopoietiche.
parte prima
Che cos’è e come nasce:
informazione per il paziente.
parte seconda
Raccolta di cellule staminali.
parte terza
Il trapianto. in press
parte quarta
Dalla dimissione alla
gestione ambulatoriale
del follow up. in press
3
La terapia
anticoagulante orale.
Guida pratica per
il paziente.
4
Il percorso del paziente
in chirurgia oncologica.
Serie
ISTRUZIONI
ALL’USO DI...
1
Guida ai servizi
della Biblioteca
Scientifica e per
i Pazienti del CRO.
CROinforma. Piccole guide
Serie
AREA GIOVANI
1
Colora la tua linfa.
2
Radio Trolla. Un viaggio
tra sogno e realtà.
3
Diabolik. Zero negativo:
un colpo speciale.
4
La storia di Pe, Scio
e Lino.
Serie
CIFAV
INFORMAZIONE
SUL FARMACO
1
La mucosite orale
(stomatite). Guida pratica
per limitare i disturbi del
cavo orale (bocca, gola)
che si possono manifestare
durante la terapia
oncologica.
2
Conosciamo
e utilizziamo bene
gli antibiotici.
5MILLE
PER
AL
CRO
Il contribuente che, con il 5 per mille
della dichiarazione dei redditi, vuole
sostenere la ricerca scientifica al CRO
dovrà inserire il Codice Fiscale del
CRO nello spazio“FINANZIAMENTO
DELLA
RICERCA
SANITARIA”
e firmare nel riquadro corrispondente.
Le scelte di destinazione dell’otto per mille dell’Irpef
e del cinque per mille dell’Irpef sono indipendenti tra loro
e possono essere espresse entrambe.
Codice Fiscale CRO Aviano:
00623340932
Questa pubblicazione è stata realizzata
grazie alle donazioni del 5 per Mille al CRO
destinate alla ricerca che cura
e con il contributo della
Finito di stampare a luglio 2013
da Tipografia Sartor Srl - Pordenone
Il marchio FSC® identifica i prodotti contenenti legno proveniente da foreste gestite
in maniera corretta e responsabile secondo rigorosi standard ambientali, sociali ed economici
CROinforma. Serie INFORMAZIONI SCIENTIFICHE
7
Piccole guide