Diagnosticare e sorvegliare la malattia celiaca

Diagnosticare e sorvegliare
la malattia celiaca
Carolina Ciacci1, Gino R. Corazza2
con la collaborazione di Fabiana Zingone1 e Federico Biagi2
Dipartimento di Medicina e Chirurgia, U.O.C. Gastroenterologia, A.O.U. San Giovanni di Dio e Ruggi d’Aragona
Università di Salerno
2
Clinica Medica 1, Fondazione I.R.C.C.S. Policlinico San Matteo, Università di Pavia
1
Revisione a cura di Vincenzo Villanacci
Spedali Civili di Brescia
La malattia celiaca, definita anche celiachia, morbo celiaco e sprue celiaca, è un’enteropatia cronica immuno-mediata scatenata, in individui geneticamente predisposti,
dall’ingestione del glutine, la componente proteica delle
farine di grano, orzo e segale (1).
Il quadro clinico può essere ampiamente variabile includendo casi con grave malassorbimento globale caratterizzati cioè da diarrea, steatorrea e calo ponderale, fino a
casi paucisintomatici o asintomatici (2).
Quando sospettare la malattia
celiaca?
Sono diverse le condizioni cliniche e genetiche in cui la
malattia celiaca va ricercata attivamente (2).
Sintomi o segni clinici correlabili
Diarrea cronica, dimagramento, ritardo di crescita o bassa statura, vomito nel bambino, astenia,
anemia sideropenica, ipertransaminasemia idiopatica, menarca tardivo, aborti ricorrenti, menopausa precoce, osteopenia/osteoporosi precoce.
Condizioni associate
su base genetica
Familiarità di 1° grado per malattia celiaca, dermatite erpetiforme, diabete mellito tipo 1, tiroidite
autoimmune, sindromi di Down, Turner e Wilson,
sindrome di Addison, deficit selettivo delle IgA.
Come si diagnostica la malattia
celiaca?
In caso di sospetto, sia su base clinica che genetica, è
assolutamente necessario mantenere il paziente a dieta
contenente glutine fino al completamento dell’intero iter
diagnostico. Iniziare una dieta priva di glutine prima del
completamento di tale iter non ha alcun ruolo diagnostico
e lo rende terribilmente difficile (3). È un errore pertanto da
non commettere mai.
Per diagnosticare la malattia celiaca sono necessari accertamenti istologici e sierologici e le modalità del loro
utilizzo dipendono dalle caratteristiche cliniche del paziente. Nel caso di sindrome da severo malassorbimento
è giustificato eseguire in contemporanea sia il test sierologico che la gastroscopia con le biopsie duodenali. Questa strategia fornirà informazioni utilissime non solo sulla
presenza o meno della celiachia ma anche di qualunque
altra possibile patologia a carico del tratto gastroenterico
superiore. Nel caso invece, più comune, che le condizioni cliniche non richiedano tale tempestività si procede iniziando prima con gli accertamenti sierologici (vedi
prossimo paragrafo) e poi, se questi sono positivi, con la
biopsia duodenale (Figura 1).
Un’importante eccezione a quanto detto finora è rappresentato dal bambino con sintomi altamente suggestivi
per malattia celiaca (diarrea cronica, arresto dell’accrescimento, vomito ripetuto). In questi casi, le recenti linee
guida ESPGHAN ritengono non più necessaria la biopsia
duodenale qualora gli anticorpi antitransglutaminasi IgA
siano 10 volte superiori al valore di riferimento, gli anticorpi antiendomisio siano positivi e la tipizzazione HLA sia
compatibile con malattia celiaca (4).
Test sierologici
La transglutaminasi è un enzima ubiquitario della matrice
extracellulare di molti organi che nell’intestino modifica i
peptidi della gliadina rendendoli perfettamente stechiometricamente adatti al legame con il recettore dell’HLA
sulla cellula presentante l’antigene. La cellula presentante
l’antigene lega il peptide della gliadina con il suo HLA e
attiva i linfociti T della mucosa intestinale innescando la
progressione della risposta infiammatoria. Le citochine
attivano le cellule B alla produzione di anticorpi, tra i quali
gli antitransglutaminasi.
La ricerca degli anticorpi antitransglutaminasi tissutale IgA è un test ELISA di semplice esecuzione, di costo
contenuto ed ha una sensibilità di circa l’87%, con specificità 95%. È considerato un ottimo test. Più sensibili
(95%) e specifici (99%) sono gli anticorpi antiendomisio
IgA che però si leggono in immunofluorescenza e quindi sono più costosi e sono operatore-dipendenti. Perciò
sono da considerarsi un test di conferma. Alcune malattie
della tiroide e del fegato possono causare un modesto
aumento degli anticorpi anti transglutaminasi indipendentemente dalla presenza di malattia celiaca, ma in questo
caso gli anticorpi antiendomisio saranno negativi (5).
Gli anticorpi anti-gliadina IgG ed IgA deamidata sono
oggi utilizzati nella diagnosi della malattia celiaca nei bambini di età <2 anni in quanto in questa fascia di età sono
più sensibili degli anticorpi antitransglutaminasi tissutale.
Sono invece meno sensibili e meno specifici degli anticorpi antitransglutaminasi tissutale nell’adulto. Gli anticorpi
anti-gliadina tradizionali hanno invece perso gran parte
del loro ruolo e sono da ritenersi superati
Infine, gli anticorpi antigliadina ed antitransglutaminasi tissutale di classe IgG sono il test di scelta nei pazienti affetti
da deficit di IgA (5).
Test genetici
La predisposizione genetica è determinata dalla presenza
di particolari antigeni di istocompatibilità (HLA) di classe
seconda, rappresentati dal DQ2 (95% dei pazienti) e dal
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Che cos’è la malattia celiaca?
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Diagnosticare e sorvegliare la malattia celiaca
Figura 1: flow chart per la diagnosi di malattia celiaca
Sospetto di celiachia
Screening in soggetti “a rischio”
Dosaggio IgA totali e
anti-tTg IgA
tTg IgA positivi
Anticorpi
antiendomisio
o subito in caso di severo
malassorbimento
EMA +
EMA negativi:
• escludere altre cause
di tTg +
• ripetere i test in laboratorio
dedicato
tTg IgA negativi
In caso di forte
sospetto clinico associato
a HLA DQ2/DQ8 +
considerare diagnosi
differenziale
Deficit IgA: valutare tTg IgG e
AGA IgG deaminati. Se positivi
BIOPSIA INTESTINALE
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1
Sierologia positiva
+ Biopsia negativa
• rivedere i vetrini
• valutare HLA
• necessaria valutazione
del paziente in un
centro terziario
Sierologia positiva
+ Biopsia positiva
Diagnosi di celiachia
accertata
DQ8 (5%). Circa il 30% della popolazione occidentale presenta però gli antigeni HLA DQ2/DQ8.
Il loro riscontro non significa quindi la presenza di malattia
celiaca; d’altra parte la loro assenza permette in pratica di
escludere tale diagnosi (6).
Endoscopia e biopsia
Molto spesso il bulbo duodenale e ancor di più il secondo
duodeno mostrano già all’endoscopia segni evidenti del
danno mucosale: mucosa edematosa e perciò pallida,
superficie ‘irregolare’ e talora nodulare, riduzione dell’ampiezza e talora scomparsa delle pliche di Kerckring, incisure, dentellature delle plicke di Kerckring (aspetto dello
scalloping). In almeno un terzo dei casi, però, la mucosa
apparirà indenne e sarà solo l’esame istologico ad evidenziarne il danno.
Inoltre, alcuni studi hanno evidenziato come la mucosa del
celiaco possa avere diversi gradi di atrofia dei villi a seconda della zona esaminata.
La cromoendoscopia, cioè l’uso di coloranti di contrasto
(come l’indaco carminio) spruzzato direttamente sulla mucosa in corso di EGDS, dopo accurato lavaggio e utilizzo di
mucolitici è una metodica utile ad evidenziare le zone in cui
è meglio praticare le biopsie.
Inoltre, l’associazione con la magnificazione endoscopica
(chromo-zoom endoscopy) si è rivelata utile anche in caso
di diagnosi difficile cioè in caso di tests discordanti o di dieta incorrettamente indicata (Figura 2) (7-9).
Sierologia negativa
+ Biopsia negativa
Diagnosi di celiachia
esclusa
Sierologia negativa
+ Biopsia positiva
• rivedere i vetrini
• valutare HLA
• necessaria valutazione
del paziente in un
centro terziario
Per un corretto campionamento
bioptico è necessario che:
si eseguano almeno 4 biopsie nel secondo duodeno e almeno 1 o 2 nel bulbo duodenale
si orienti le biopsie su filtri già tagliati di acetato di
cellulosa (Figura 3) e che si chieda al servizio di
anatomia patologica di mantenere tale orientamento anche durante l’inclusione in paraffina e il successivo taglio delle sezioni per analisi istologica
l’anatomopatologo descriva ciò che vede classificando la lesione secondo il grading accettato a
livello internazionale (le classificazioni oggi più in
uso sono la Marsh modificata da Oberhuber e la
più moderna classificazione di Corazza-Villanacci
(11), ponendo la possibilità di malattia celiaca nella descrizione del caso ma non nella diagnosi in
cui deve solo descrivere il tipo e il grado delle lesioni. La diagnosi finale deve essere posta solo
dal clinico pediatra o dell’adulto (10).
È importante notare che la presenza di un’aumentata infiltrazione linfocitaria, cioè di un numero di linfociti >25 per
100 enterociti, nell’ambito di una mucosa duodenale con
villi ancora normali, è un reperto piuttosto comune nella popolazione generale (fino al 5,4%) e quindi di per sé non è
Figura 2: mucosa normale magnificata prima e dopo colorazione con indaco di carminio. Si osservano i villi con
aspetto digitiforme nelle immagini superiori e mucosa piatta con aspetto ad acciottolato con villi assenti e pit
ghiandolari evidenti nelle immagini inferiori (Cortesia di Paola Iovino, Università di Salerno)
La Figura 4 mostra l’aspetto istologico di una mucosa normale. La Figura 5 invece riassume i quadri istologici e le
classificazioni delle lesioni che l’anatomopatologo usa comunemente.
Non iniziare mai la dieta priva di glutine prima di
aver eseguito tutti gli accertamenti diagnostici
Non eseguire test diagnostici se il paziente è già
a dieta senza glutine ma inviarlo ad un centro di
riferimento
Se gli anticorpi sono negativi, ma vi è un forte sospetto clinico, eseguire ugualmente la gastroscopia con biopsie duodenali; utile in questi casi la
tipizzazione HLA
La presenza del solo infiltrato linfocitario dell’epitelio, senza atrofia dei villi, non è una lesione specifica della celiachia
In caso di test discordanti, richiedere prima il test
HLA e poi inviare il paziente al centro terziario più
vicino prima di formulare la diagnosi e di iniziare
la dieta priva di glutine.
Follow-up
indicativo di malattia celiaca (12). Il momento della biopsia
è un momento particolarmente delicato perché l’errore di
campionamento, di orientamento, e/o una frettolosa lettura
aumentano l’errore del test e sono causa di diagnosi ‘forzate’ soprattutto nei casi con anticorpi assenti o dubbi (3,12).
Il follow-up della malattia celiaca è fortemente condizionato
dalle modalità di diagnosi e dai sintomi che il paziente riferisce nel corso della dieta senza glutine.
Nei casi in cui la diagnosi sia stata fatta sulla base di sintomi
clinici, presenza di anticorpi specifici e presenza di enteropatia si consiglierà al paziente una visita di controllo a tresei mesi nella quale si potranno controllare sia la graduale
riduzione di intensità dei sintomi sia l’aderenza alla dieta.
Giorn
Ital2 OTTOBRE
End Dig 2014;37:177-181
LUNEDì
- I SESSIONE
Figura 3: filtro di acetato di cellulosa con filtri già tagliati
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15
Diagnosticare e sorvegliare la malattia celiaca
Figura 4: mucosa duodenale normale (Cortesia Dott. Villanacci Anatomia Patologica Spedali Civili Brescia)
A
B
Villi architetturalmente nelle norma
(normale rapporto villo/cripta 3/1 H&E)
Linfociti intraepiteliali nella norma
<25/100 cellule epiteliali CD3)
Figura 5
A - Lesione Infiltrativa tipo 1/2 sec. Marsh Oberhuber. Grado A nuova classificazione. Villi normali ma con incremento
patologico dei linfociti T (Cortesia Dott. Villanacci Anatomia Patologica Spedali Civili Brescia)
B - Lesione tipo 3A-3B sec Marsh Oberhuber. Grado B1 nuova classificazione. Villi con atrofia di grado lieve-moderato,
incremento patologico dei linfociti T intraepiteliali (Cortesia Dott. Villanacci Anatomia Patologica Spedali Civili Brescia)
C - Lesione tipo 3C sec. Marsh Oberhuber. Grado B2 nuova classificazione. Villi con atrofia di grado severo, incremento
patologico dei linfociti T intraepiteliali (Cortesia Dott. Villanacci Anatomia Patologica Spedali Civili Brescia)
A1
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180
1
A2
H&E x 10
A3
CD3 x 40
H&E x 40
B2
B1
CD3 x 20
H&E x 20
C2
C1
H&E x 20
CD3 x20
Mentre il dosaggio degli anticorpi antiendomisio, il cui valore è comunemente espresso come positivo/dubbio/negativo non è molto utile nel follow-up, il valore degli anticorpi
anti-transglutaminasi, che è numerico, potrà mostrare una
diminuzione. Si ritiene tuttavia che sia necessario un periodo di tempo di un anno e più di rigorosa dieta senza
glutine perché gli anticorpi scompaiano del tutto. Inoltre, il
titolo degli anticorpi antitransglutaminasi non correla esattamente con lo stato di infiammazione della mucosa che
può rimanere persistentemente danneggiata anche in caso
di negatività degli anticorpi (13).
Si discute molto tra esperti quando e in quali pazienti effettuare una biopsia duodenale di follow-up per controllare
anche la risposta istologica.
Ci sono diverse evidenze che la persistenza della atrofia
villare sia correlata ad un rischio doppio di mortalità nei
celiaci, rischio dovuto soprattutto all’insorgenza di linfoma
T o altri tumori. Non ci sono però dati che indichino con
chiarezza in chi e quando praticare la biopsia. Inoltre, non
abbiamo ancora linee guida che ci dicano, in caso di atrofia
alla biopsia di follow-up, quando eseguire la terza biopsia.
In ogni caso, la persistenza di sintomi gastrointestinali deve
essere guardata con attenzione e ogni segnale di allarme
(febbre, indici infiammatori, anemia) richiede approfondimento mediante biopsia duodenale di controllo.
La valutazione della risposta istologica in corso di dieta
senza glutine correttamente eseguita permette infatti di
capire se i sintomi gastrointestinali, spesso avvertiti con
preoccupazione dai pazienti celiaci, siano sostenuti dall’insorgenza di complicanze o non piuttosto, come avviene di
frequente, da sindrome dell’intestino irritabile o da intolleranza al lattosio (14,15).
Flow chart finale
Gli anticorpi antitransglutaminasi sono i più adatti al monitoraggio del paziente celiaco
durante la dieta senza glutine ma non sostituiscono la biopsia intestinale
È ragionevole che la biopsia di controllo sia limitata ai casi in cui vi è mancata
risposta clinica alla dieta, persistenza di sintomi gastrointestinali,
nuovi sintomi o dati di laboratorio considerati segnali di allarme
Frequentemente la persistenza dei sintomi durante una corretta dieta senza glutine
è dovuta alla sindrome dell’intestino irritabile
Corrispondenza
Carolina Ciacci
Dipartimento di Medicina e Chirurgia
U.O.C. Gastroenterologia
A.O.U. San Giovanni di Dio e Ruggi d’Aragona
Università di Salerno
Via San Leonardo, 1 - 84131 Salerno
Tel. + 39 089 672452
Fax + 39 089 968827
e-mail: [email protected]
Gino R. Corazza
Clinica Medica 1
Fondazione I.R.C.C.S. Policlinico San Matteo
Università di Pavia
P.le Golgi, 19 - 27100 Pavia
Tel. + 39 0382 502973
Fax + 39 0382 502618
e-mail: [email protected]
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Giorn
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L’età del paziente o la presenza di segnali di allarme consiglieranno
l’esecuzione di un approfondimento diagnostico
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