LA GUARIGIONE MUCOSALE COME GOOD MARKER PER LA

LA GUARIGIONE
MUCOSALE COME GOOD
MARKER PER LA
VALUTAZIONE
DELL’EFFICACIA DEI
BIOLOGICI NELLA
MALATTIA DI
CROHN
Dr.Raffaello Sostegni
SC Gastroenterologia
AO Ordine Mauriziano Torino
COME MISURARE L’ATTIVITÀ DI
MALATTIA (E PERCHÈ)
• Il clinico, lo scienziato e lo studioso di nuove terapie
hanno prospettive diverse
• Allo scienziato interessano variabili misurabili ed
oggettive: livelli di citochine, PCR …
• Allo studioso di nuove terapie interessano
misurazioni oggettive dell’attività di malattia: CDAI,
Harvey-Bradshaw index, PDAI, fistula assessment,
SES-CD, IBDQ
• Al clinico interessano score semplici o variabili in
grado di discriminare pazienti con diverso outcome
di malattia
• … Al paziente interessa invece il miglioramento dei
sintomi …
Sostegni R, et al. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17(Suppl. 2):11–17
“For Crohn’s disease, the definition of MH as the
total disappearance of all mucosal ulcerations has
the advantage of simplicity for clinical practice, but
this ‘black and white’ end point may be difficult to
achieve in a therapeutic trial because it is too rigid
to include all patients who have evidence of MH.”
Pineton de Chambrun, G. et al. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 7, 15–29 (2010);
PERCHÉ PERSEGUIRE LA GUARIGIONE
MUCOSALE?
• Rationale clinico fornito da un modello clinico
facilmente studiabile: la recidiva post-chirurgica
Dopo un intervento resettivo per malattia di Crohn la
recidiva clinica o radiologica è frequente, per quanto
variabile per tempistica
La recidiva endoscopica è più frequente e precede le
recidive clinicamente rilevanti (60-70% a 6-12 mesi)
L’assenza di recidiva o una recidiva lieve (i0-i1) 1 anno
dopo l’intervento si associano a una minore recidiva
clinica: 9% a 7 anni vs 100% a 3 anni
Rutgeerts P, et al. Gastroenterology 1990;99:956-63
RUTGEERTS’ SCORE
Grado
Caratteristiche endoscopiche
i0
Nessuna lesione nell’ileo distale
i1
≤5 lesioni aftoidi
i2
>5 lesioni aftoidi con mucosa normale
frapposta, o skip areas di lesioni più estese,
o lesioni confinate all’anastomosi ileocolica
i3
Ileite aftosa diffusa con mucosa diffusamente
infiammata
i4
Infiammazione diffusa anche con ulcere più
grandi, aspetto nodulare e/o stenosi
Rutgeerts P, et al. Gastroenterology 1990;99:956-63
RECIDIVA ENDOSCOPICA E
PROGNOSI
Survival probability (%)
• 111 pazienti operati tra il 2004-2008
100
• F-up mediano 1.5 aa (range 4 mesi-5.2 anni), recidiva
clinica 41%, dopo mediana di 16 mesi
75
• Predittori di recidiva
clinica: atteggiamento stenosante
di malattia (p=0.0115), età alla diagnosi < 40 anni
Rutgeerts' score
(p=0.0366) e recidiva endoscopica (p=0.00043)
0-1
Survival probability (%)
80
>=2
100
75
Survival probability (%)
100
50
25
60
40
Rutgeerts' score
0
1
2
3
4
50
25
0
0
20
0
12
24
36
12
48
Time to clinical recurrence (months)
24
60
72
36
0
0
Time (months)
48
12
60
24
36
72
48
60
72
Time (months)
Personal data, 2009
Lesioni endoscopiche gravi e MC
Se lesioni endoscopiche
gravi → maggior rischio di
chirurgia (58% vs 12%)
Colectomia nel follow up in
37 casi: 31/53 pazienti con
lesioni gravi e 6/49 senza tali
lesioni, OR 10 (IC 95% 3.727.8)
Fattori indipendenti predittivi di intervento sono
risultati: presenza di lesioni endoscopiche gravi
(RR 5.4), CDAI>288 (RR 2.2) e assenza di
trattamento immunosoppressivo concomitante
(RR 2.44) Allez M, et al. Am J Gastroenterol 2002;97(4):947-53
MUCOSAL HEALING NEL CROHN: COORTE
STUDIO DI POPOLAZIONE NORVEGESE
healed
non-healed
• Guarigione mucosale è risultata
associata a febbre alla diagnosi
(p=0.03, OR 2.97 [95%CI 1.17.9]), ed era inversamente
correlata alla necessità di
trattamento steroideo (p=0.01,
OR 0.31 [95%CI 0.1-0.8])
• Il riscontro di guarigione mucosale verificato ad un anno è
risultato essere associato a trend a minor rischio di
chirurgia, meno complicanze e minor numero di
successivi cicli steroidei (p=0.02, OR 0.3 [95%CI 0.1-0.8])
Frøslie KF, et al. Gastroenterology 2007; 133(2):412-22
FARMACI & GUARIGIONE
MUCOSALE
INDUCONO
NON
INDUCONO
RAPIDA E
INDUCONO
LENTA
COMPLETA
GUARIGIONE GUARIGIONE
GUARIGIONE
MUCOSA
MUCOSA
MUCOSA
5-ASA
AZA/6MP
Infliximab
Steroidi
Antibiotici
MTX ??
Adalimumab
Probiotici
RISULTATI TERAPIA CON
INFLIXIMAB
• L’infliximab è efficace sulla base di diversi
parametri:
• Induzione della risposta clinica
• Induzione della remissione clinica
• Mantenimento della risposta
• Mantenimento della remissione
• Miglioramento della qualità della vita
• Guarigione della mucosa
• Riduzione dei ricoveri
• Riduzione di interventi chirurgici
GUARIGIONE ENDOSCOPICA
• Con i farmaci biologici è emerso un nuovo
obiettivo terapeutico, la guarigione endoscopica
è possibile con i farmaci anti-TNFα
• La remissione endoscopica potrebbe
rappresentare un obiettivo da perseguire
perché i pazienti con remissione endoscopica
godono di migliore risposta clinica, minore
utilizzo di risorse sanitarie, migliore qualità
della vita
MUCOSAL HEALING WITH INFLIXIMAB CROHN
Courtesy Prof. Rutgeerts – D’Haens – Van Assche, Leuven, Belgium
Guarigione endoscopica e prognosi
• Sottostudio dell’ACCENT I dedicato al confronto della
risposta endoscopica con il trattamento con infliximab
(in particolare q8w vs on demand)
• 99 pazienti consecutivi sottoposti a ripetuti
accertamenti endoscopici
• Endoscopia completa basale, w10 e w54
• Definizione di guarigione endoscopica:
• Paziente con ulcere in almeno 1/5 segmenti al
basale in cui al controllo successivo non si
osservano ulcere in alcuno dei 5 segmenti
• Conferma del reviewer centrale (in cieco)
• Inoltre registrazione punteggio CDEIS
Rutgeerts P, et al. Gastrointest Endosc 2006;63(3):433-42
ACCENT I Study - Infliximab
Infusion
Week 0
All patients (N=545)
Infliximab 5 mg/kg
Responders at W2
N=311 (57%)
Single-Dose Group
Week 2
Non-Responders at W2
N=311 (57%)
3-Dose Induction Group
Placebo
5 mg/kg
5 mg/kg
Week 6
Week 14
Week 22
10 mg/kg
Crossover to
5 mg/kg
Crossover to
10 mg/kg
Week 30
Week 38
Week 46
Week 54
Evaluation
Crossover to
15 mg/kg
ACCENT I Study - Infliximab
40%
Week 10
(n=49)
NNT=3.23
31%
30%
p=0.010
20%
10%
0%
0%
n=17
n=32
Episodic (single
dose)
Combined scheduled
maintenance (3doses induction)
% patients randomised as responders with mucosal
healing at W54
% patients randomised as responders with
mucosal healing at w10
ENDPOINT OGGETTIVI: SCOMPARSA DELLE
ULCERE NEI RESPONDER (CLINICI) ALLA
W2 CON IFX
60%
Week 54
(n=40)
NNT=2.33
53%
50%
46%
40%
20%
7%
0%
n=14
n=26
n=11
n=14
Episodic
(single dose)
Combined
scheduled
maintenance
5 mg/kg
scheduled
maintenance
10 mg/kg
scheduled
maintenance
Rutgeerts P, et al. Gastrointest Endosc 2006;63(3):433-42
Tasso per 100 pazienti (%)
ACCENT I Study - Infliximab
GUARIGIONE ENDOSCOPICA E
50
PROGNOSI
46%
Pazienti senza alcuna guarigione
(n=74)
Pazienti con guarigione ad
1 visita (10 o 54 sett)
(n=16)
Pazienti con guarigione ad
Ambo le visite (10 & 54 sett)
40
30
25%
20
8%
10
0
(34*) (4*)
0%
Ricoveri ospedalieri
(6*)
0% 0%
Interventi
* Numero di eventi sul totale dei pazienti nel sottostudio endoscopico
Rutgeerts P, et al. Gastroenterology 2004
“We studied MH during long-term treatment with IFX
in 214 CD patients……
MH was associated with a significantly lower need
for major abdominal surgery (MAS) during long-term
follow-up (14.1% of patients with MH needed MAS
versus 38.4% of patients without MH; P < 0.0001).
CONCLUSIONS: MH induced by long-term
maintenance IFX treatment is associated with an
improved long-term outcome of the disease
especially with a lower need for major abdominal
surgeries”
Schnitzler
F et al Inflamm Bowel Dis Sep 2009
.
EXTEND Study - Adalimumab
EXTEND STUDY DESIGN
N=129
Induction only*
ADA 40 mg eow
Week 52
ADA
40 mg eow
Week 12
N=135
ADA
80 mg
Week 4
Week 2
Baseline
ADA
160 mg
Induction
only*
Primary
Endpoint
Randomization
Stratified by
Week 4
CR-70 status
Flare/nonresponse
(at/after Week 8)
Flare/nonresponse
(at/after Week 8)
Colonoscopies
ADA weekly open-label
ADA, adalimumab; eow, every other week; CR-70, drop in CDAI ≥70 from baseline.
*ADA induction-only with placebo maintenance; reinitiation of ADA for flare/nonresponse.
Week 52
Week 8
ADA eow open-label
EXTEND Study - Adalimumab
Adalimumab Adalimumab
+ placebo
mantenimento
(N=65)
(N=64)
Donne, %
Età media, anni
PCR≥10 mg/l, %
Durata media Crohn, aa
CDAI medio
SES-CD medio
63.1
37
43
9.8
321.1
17.5
62.5
37
50*
10.3
318.7
16.1
Tutti i
pazienti
(N=129)
62.8
37
47*
10.1
319.9
16.8
Terapie concomitanti
5-ASA
Immunomodulatori
Steroidi
Antibiotici per Crohn
Precedenti anti TNF
19 (29%)
25 (39%)
25 (39%)
7 (11%)
41 (63%)
9 (14%)
28 (44%)
9 (14%)
7 (11%)
37 (58%)
28
53
34
14
78
(22%)
(41%)
(26%)
(11%)
(61%)
Rutgeerts P, et al. DDW 2009
EXTEND Study - Adalimumab
GUARIGIONE MUCOSALE COMPLETA
CON ADALIMUMAB ALLA W12 & W52
Adalimumab Induction Only
50
NNT=6.66
40
% of Patients
Continuous Adalimumab
p=0.056
NNT=4.16
p=0.046
28
27
30
p<0.001
24
20
13
13
10
8/61
17/62
7/56
17/61
0/61 15/62
0
Week 12, ITT
Week 12, Per Protocol
Week 52, ITT
Rutgeerts P, et al. DDW 2009
EXTEND Study - Adalimumab
GUARIGIONE MUCOSALE COMPLETA CON
ADALIMUMAB ALLA W52: PAZIENTI CON
GUARIGIONE ALLA W12, ITT
Adalimumab Induction Only
% of Patients
50%
40%
Continuous Adalimumab
47%
p=0.009
NNT=2.1
30%
20%
10%
0%
0/8
8/17
Complete Mucosal Healing at Week 52 Among
Patients Healed at Week 12
Rutgeerts P, et al. DDW 2009
Feagan et al Gastroenterology 2008
EXTEND Study - Adalimumab
Personal data, from M05-769 files
CONCLUSIONI
La sola efficacia clinica non è più un endpoint sufficiente per l’ottimale gestione dei
pazienti
Nella ricerca di end-point oggettivi e rilevanti
per la prognosi, la guarigione endoscopica
sembra quindi avere un ruolo rilevante come
marker di “outcome” favorevole
Tuttavia è ancora oggetto di validazione
sperimentale e non è ancora diffusamente
importato nella pratica clinica
EXTEND Study - Adalimumab
REMISSIONE STABILE SENZA
STEROIDI
% of Patients
p=0.012
NNT=2.5
1/25
4/9
Rutgeerts P, et al. DDW 2009
PERCHÉ PERSEGUIRE LA
GUARIGIONE MUCOSALE?
• Rationale clinico fornito da un modello clinico
facilmente studiabile: la prevenzione della recidiva
post-chirurgica
• Induzione delle lesioni mucose parallela a sviluppo
delle lesioni nei pazienti con re-infusione
dell’ultrafiltrato da ileostomia nell’ansa efferente
• I pazienti in cui viene reinfuso materiale
effluente dalla stomia sviluppano lesioni
mucose, alterazioni biochimiche e infine recidiva
Harper PH, et al. Gut 1985;26(3):279-84
clinica
D’Haens G, et al. Gastroenterology 1998;114(2):262-7
Ahmad T, et al. Gut 2005;54:A101-A102