GENETICA DELLA MALATTIA DI PARKINSON E PARKINSONISMI

© 2000 LIMPE - pubblicazione luglio 2000
GENETICA DELLA MALATTIA DI PARKINSON E PARKINSONISMI
GENETICI
PROF. VINCENZO BONIFATI
Introduzione: l’eziologia della Malattia di Parkinson è eterogenea
La
nosografia
delle
malattie
neurodegenerative,
compresi
i
parkinsonismi, basata sinora su criteri clinico-patologici, è in corso di
revisione alla luce delle recenti scoperte derivanti dagli studi di tipo
genetico e di biologia molecolare (1-2).
Il concetto stesso di Malattia di Parkinson Idiopatica vacilla di fronte alla
esistenza di molteplici cause in grado di produrre lo spettro anatomoclinico della malattia; pertanto sarebbe oggi più corretto parlare di
Malattie di Parkinson.
Poco senso ha ormai chiedersi quale sia la causa della malattia, mentre
occorre chiarire quali siano le cause più frequenti, o i fattori più rilevanti.
Una scoperta fondamentale degli ultimi anni è stata l’identificazione di
una rara forma di M. di Parkinson causata da mutazioni in un gene ( synucleina), trasmesse in modo mendeliano, autosomico-dominante. Per
altre rare forme mendeliane dominanti i geni sono stati mappati ma non
ancora identificati.
Altra novità rilevante è stata la identificazione di una forma di Parkinson
giovanile di tipo autosomico recessivo, causato da mutazioni in un nuovo
gene (parkina).
Tale forma è più frequente delle forme dominanti; in alcuni casi è
indistinguibile dal classico Parkinson Idiopatico a livello clinico, ma non
sembra associata alla presenza dei corpi di Lewy sul piano
neuropatologico. Il classico concetto della corrispondenza tra Parkinson
Idiopatico (con risposta alla l-dopa) e degenerazione della s. nera con
corpi di Lewy viene pertanto messo in discussione.
I geni finora scoperti sono probabilmente in gioco solo in una minima
parte di casi.
Nella maggior parte dei casi le cause della Malattia di Parkinson restano
sconosciute, e modelli di tipo monogenico non sembrano molto
verosimili.
Probabilmente ci troviamo di fronte a complesse interazioni di molti
fattori di tipo genetico e non-genetico.
Fattori genetici hanno
Malattia di Parkinson
un
ruolo
nella
eziopatogenesi
della
Familiarità
La Malattia di Parkinson tende a ricorrere nella stessa famiglia più
frequentemente di quanto possa avvenire per effetto del caso. Questo
fenomeno viene ormai confermato in modo molto consistente dagli studi
epidemiologici (3-4).
Circa il 15-25% dei pazienti riferisce infatti la presenza di familiarità
positiva.
Occorre dire che la ricorrenza familiare di una malattia non è sinonimo
di ereditarietà; esistono infatti molti altri fattori, come esposizioni
ambientali, occupazionali, ecc. che tendono a ricorrere nelle famiglie, e
potrebbero avere un ruolo nel determinare la aggregazione familiare di
una malattia.
Alcune elaborazioni di tipo genetico formale hanno tuttavia suggerito
che la aggregazione familiare nella malattia di Parkinson sia espressione
di uno o più fattori di suscettibilità genetica, piu' che di fattori di tipo
ambientale.
Al contrario, malattie genetiche possono presentarsi in forma
sporadica, come nel caso delle affezioni di tipo recessivo, o nel caso di
mutazioni "fresche", cioè di nuova apparizione nella ultima generazione e
non presenti nei genitori, od ancora per effetto di incompleta penetranza
della mutazione della generazione parentale, o di diversa espressività
clinica.
Inoltre, meccanismi genetici "non mendeliani" sono possibili e si
associano a modelli di aggregazione familiare non convenzionali. E’ il
caso delle malattie da "espansione" di DNA (mutazioni dinamiche), o
delle alterazioni del DNA mitocondriale, che viene trasmesso solo per via
materna, attraverso il citoplasma dell’oocita secondo leggi molto simili a
quelle della genetica delle popolazioni. Modelli di eredità mitocondriale
potrebbero spiegare alcuni dei fenomeni osservati nella epidemiologia
genetica della malattia di Parkinson.
Studi sui Gemelli
Gli studi sui gemelli sono un classico modello per studiare il ruolo dei
fattori genetici nella eziologia delle malattie. Infatti il genoma nucleare è
interamente identico nei gemelli monozigotici, mentre è solo per il 50%
identico nei gemelli di-zigotici (geneticamente equivalenti ai normali
fratelli). La concordanza per una malattia genetica sarà quindi più
elevata nei gemelli monozigoti rispetto a quelli dizigoti.
Gli studi sui gemelli parkinsoniani hanno prodotto risultati molto
controversi.
Alcuni studi effettuati negli anni ‘80, sono oggi giudicati inconclusivi
soprattutto per la esiguità dei casi analizzati (5). Nel corso del 1999 sono
stati pubblicati due studi significativi.
Il primo e' stato condotto su una coorte di migliaia di veterani
statunitensi della 2° guerra mondiale (6). Sono state identificate molte
coppie di gemelli di cui uno era affetto dalla Malattia di Parkinson. La
concordanza clinica di malattia è risultata esigua tra i co-gemelli nel loro
complesso, e soprattutto non dissimile tra gemelli mono- e di-zigotici;
questo suggerirebbe che la causa del Parkinson sia di tipo non genetico.
Tuttavia, analizzando separatamente i pazienti con esordio del Parkinson
prima dei 50 anni, la concordanza nei co-gemelli monozigotici era molto
alta, in accordo a modelli di causalità genetica, in tale sottogruppo.
Questo studio ha il pregio di aver analizzato un ampio numero di casi,
ma ha il limite di aver studiato i co-gemelli solo con metodo clinico. Studi
recenti con fluoro-dopa e tomografia ad emissione di positroni (PET)
hanno mostrato l’esistenza di alterazioni sub-cliniche della via nigrostriatale in familiari (compresi co-gemelli) clinicamente non affetti. Il solo
metodo clinico evidentemente è insufficiente a rilevare la reale entità
della concordanza nei gemelli. Inoltre, il follow-up dello studio di Tanner
è piuttosto breve, e gli stessi autori ammettono che un maggior periodo
di osservazione potrebbe portare a rilevanti cambiamenti nelle
conclusioni. Infine, un modello di ereditarietà di tipo mitocondriale non
può essere studiato con il metodo dei gemelli, in quanto anche i gemelli
mono-zigotici non sono identici nel loro corredo di DNA mitocondriale.
Un secondo studio ha analizzato un numero più esiguo di gemelli con
metodo PET (7). I risultati hanno confermato una bassa concordanza di
tipo clinico nei co-gemelli in generale. Tuttavia, la PET ha dimostrato la
presenza di alterazioni dopaminergiche subcliniche in molti co-gemelli
monozigotici, e solo in pochi di-zigotici; inoltre una seconda PET
effettuata dopo alcuni anni, ha mostrato una progressione delle
alterazioni nigro-striatali nei soli co-gemelli monozigotici. Tali risultati
suggeriscono fortemente l’esistenza di fattori di tipo genetico nella
eziopatogenesi della Malattia di Parkinson, almeno per la espressione del
deficit nigrostriatale a livello subclinico. E’ possibile che per la
progressione della malattia fino al livello clinico, siano necessari altri
fattori, di tipo genetico e/o non-genetico. Tale ipotesi permetterebbe la
sintesi dei risultati degli studi clinici e PET sui gemelli.
Le Forme mendeliane di Malattia di Parkinson
PARK1, α - synucleina
Si tratta della prima forma della Malattia di Parkinson in cui una causa
precisa è stata identificata nel 1997 da Polymeropoulos e coll. (8),
studiando una famiglia di origine italiana ormai molto nota come
"Contursi kindred", dal nome della località di origine in provincia di
Salerno. Dopo anni di ricerche cliniche e genealogiche in collaborazione
con neurologi dell’Università di Napoli (Di Iorio, Bonavita) e del New
Jersey, USA (Golbe, Duvoisin) il locus della malattia è stato dapprima
mappato sul braccio lungo del cromosoma 4, e quindi una mutazione
genetica è stata identificata nel gene della -synucleina, che risiede in tale
regione cromosomica. La mutazione (G209A) produce la sostituzione
dell’aminoacido Alanina in posizione 53 con Treonina (Ala53Thr). La
stessa alterazione è stata riscontrata in alcune famiglie indipendenti di
origine greca, suggerendo la possibilità che tutte queste famiglie
mediterranee siano discendenti da un comune progenitore ancestrale,
anche alla luce degli stretti legami storici tra Grecia ed Italia meridionale.
Una seconda mutazione puntiforme (Ala30Pro) è stata identificata nel
gene per α-synucleina in una famiglia tedesca, confermando il valore
patogeno di tali mutazioni.
Diverse centinaia di pazienti con Parkinson familiare o sporadico sono
state analizzate per la ricerca delle mutazioni note o di altre nuove
mutazioni nel gene per α-synucleina, finora con esito negativo,
dimostrando che PARK1 è una forma molto rara di Malattia di Parkinson
autosomica dominante (9).
La penetranza clinica delle mutazioni è molto elevata, stimata intorno
ad 85% (ossia 85% dei portatori della mutazione sviluppa la malattia
clinica nel corso della vita.
Le caratteristiche cliniche (il fenotipo clinico) del PARK1 sono
caratterizzate da una età media di esordio più precoce (intorno a 45
anni, con ampia variabilità) e una maggiore aggressività di decorso
rispetto alle forme classiche del Parkinson. Tuttavia, è possibile che tali
caratteristiche debbano essere riviste alla luce di studi su casistiche più
ampie. La risposta alla l-dopa è presente, almeno all’inizio della malattia;
alcuni individui sviluppano demenza.
Sul piano istopatologico PARK1 è caratterizzato dalla presenza
massiccia di corpi di Lewy a livello cerebrale, con caratteristiche che ne
configurano la collocazione nell’ambito della malattie da corpi di Lewy
diffuse.
PARK1 si va delineando come una forma molto rara di Malattia di
Parkinson genetica; tuttavia la sua importanza non è limitata al valore
storico, in quanto prima forma di Parkinson con causa accertata. Infatti
la presenza della proteina α-synucleina è stata individuata nei corpi di
Lewy in tutti i casi di Parkinson, anche se sporadici (10). Tale proteina
potrebbe quindi rappresentare un componente importante (forse il
principale) nella patogenesi di tutte le malattie da corpi di Lewy
(parkinsonismi e demenze). In alternativa, la deposizione della synucleina potrebbe essere solo un epifenomeno, secondario alla
degenerazione neuronale.
Si ritiene che le rare mutazioni genetiche possano alterare le proprietà
chimico-fisiche della -synucleina aumentandone la tendenza a formare
filamenti insolubili (11). Questi ultimi si depositerebbero nel citoplasma,
legati dalla ubiquitina e dalle strutture del proteasoma (organello
deputato alla degradazione delle proteine cellulari) ma risulterebbero
non-degradabili e si accumulerebbero formando i corpi di Lewy (12). Il
meccanismo con cui la α-synucleina "mutata" induce o partecipa alla
patogenesi del Parkinson potrebbe dunque essere del tutto indipendente
dal suo ruolo fisiologico, in quanto le forme di PARK1 sono di tipo
dominante (caratterizzate generalmente dalla acquisizione di nuove
funzioni conferita alla proteina dalla mutazione genetica).
I maggiori sforzi dei ricercatori sono ora rivolti a comprendere i
meccanismi con cui la α-synucleina "normale" si deposita nei corpi di
Lewy nei casi in cui non sono presenti mutazioni genetiche. Vari scenari
sono ipotizzabili: aberrazioni nel livello della espressione genetica,
interazioni con altre proteine cellulari anormali (come i componenti della
via metabolica della ubiquitina e del proteasoma), o effetti di fattori
"esogeni" come metalli pesanti e stress ossidativo, od infine meccanismi
"intrinseci" di alterazione della conformazione proteica, in analogia alle
malattie da prioni.
Del tutto recentemente sono stati pubblicati i primi studi condotti su
animali transgenici per α-synucleina. In un primo studio, sono stati
generati topi transgenici che esprimono il gene umano della α-synucleina
normale (quindi priva di mutazioni). Questi animali hanno sviluppato
inclusioni neuronali citoplasmatiche (simili ai corpi di Lewy) ed inoltre
inclusioni nucleari (non descritte nella malattia umana). Tali inclusioni
sono immunoreattive per la proteina α-synucleina transgenica. Inoltre i
ceppi murini con maggiore livello di espressione del gene hanno
sviluppato anche deficit biochimici nel sistema dopaminergico nigrostriatale e deficit neurologici di tipo motorio (13). Questo primo studio
dovra’ essere confermato da altri studi indipendenti. Tuttavia esso
suggerisce che un aumento della espressione del gene della αsynucleina, e/o un deficit della degradazione della proteina siano
implicati nella patogenesi della malattia di Parkinson idiopatica.
Si conosce ancora poco sulla funzione della α-synucleina (14). Si
tratta di una proteina neuronale, localizzata a livello sinaptico ed
importante probabilmente per la plasticità neuronale ed i processi di
apprendimento di nuovi comportamenti. La elevata conservazione nella
scala evolutiva ne suggerisce una funzione neuronale fondamentale.
Nuovi spunti sul possibile ruolo fisiologico della α-synucleina sono stati
forniti da un secondo studio su animali manipolati geneticamente (15).
In questo caso, entrambe lo copie del gene della -synucleina sono state
inattivate. I topi privi di α-synucleina si sono rivelati vitali, fertili, e non
hanno mostrato alcuna alterazione neuropatologica morfologica (essi
sviluppano un corredo completo di neuroni dopaminergici e di terminali
sinaptici). Tuttavia tali animali mostrano deficit biochimici, fisiologici e
comportamentali,
riconducibili
ad
alterazioni
funzionali
della
neurotrasmissione centrale dopaminergica. Gli autori di questo studio
propongono pertanto che la α-synucleina svolga un importante ruolo di
regolazione della sinapsi dopaminergica.
Recentemente è stato scoperto che -synucleina si accumula anche
nelle "inclusioni gliali citoplasmatiche", il tipico marker istopatologico
della Atrofia Multisistemica, una forma di parkinsonismo degenerativo
atipico, clinicamente molto distante dalla malattia di Parkinson ma forse
legata da comuni vie patogenetiche (16).
PARK2, parkina
E’ merito di autori Giapponesi (Yamamura e coll.) aver enucleato un
sottotipo di Parkinson familiare di tipo autosomico recessivo, con età di
esordio molto precoce, buona risposta alla l-dopa, ma assenza dei corpi
di Lewy (17).
Nel 1997 il locus genetico di tale malattia è stato mappato sul braccio
lungo del cromosoma 6, e nell’anno seguente mutazioni sono state
identificate da Kitada e coll. in un nuovo gene, dagli autori battezzato
"parkin" (18).
Si tratta di un gene molto esteso, con struttura complessa. La
proteina parkina contiene una regione moderatamente omologa alla
ubiquitina, che ne suggerisce funzioni legate alle vie del catabolismo
delle proteine, ed inoltre due sequenze di tipo "ring-finger" che
suggeriscono interazioni con altre strutture proteiche.
La presenza di tale malattia, già indicata come "parkin disease" o
malattia della parkina, è stata dimostrata dal nostro gruppo anche in
Europa, con la identificazione di oltre 10 mutazioni diverse in diverse
famiglie, tra cui alcune Italiane (19).
La natura delle mutazioni, che spesso provocano gravi alterazioni o
assenza della proteina, confermano la natura recessiva della malattia.
Per la notevole variabilità delle mutazioni, che sono inoltre distribuite in
tutto il gene parkin, lo screening genetico è piuttosto indaginoso, e da
considerarsi tuttora incompleto.
Il fenotipo clinico è peculiare: l’età di esordio è molto precoce, in
media intorno a 35 anni in Europa (25 anni in Giappone). La
sintomatologia è quella parkinsoniana, con possibilità di distonie dell’arto
inferiore all’esordio e vivacità dei riflessi osteo-tendinei; la risposta alla ldopa è eccellente, con sviluppo frequente di fluttuazioni motorie e
discinesie. Il decorso è tipicamente molto lento. Sono assenti i disturbi
cognitivi e autonomici gravi.
La anatomia patologica del PARK2, studiata finora solo in pochissimi
casi, sembra caratterizzata da perdita di neuroni e gliosi a livello della
sostanza nera e del locus coeruleus, con assenza di corpi di Lewy. In un
caso sono state descritte inclusioni neurofibrillari (tangles) per ora di
incerto significato.
Per la sua discreta frequenza anche nelle popolazioni caucasiche,
PARK2 deve essere considerato nella pratica clinica del neurologo, di
fronte a casi di Parkinson con esordio giovanile, specialmente se prima
dei 40 anni, e familiarità di tipo compatibile con meccanismi recessivi
(presenza di germani affetti, e genitori sani).
Occorre ricordare infine che, per la sua natura recessiva, PARK2 può
presentarsi in forma sporadica.
PARK3, locus 2p13
Un nuovo locus genetico di suscettibilità per la malattia di Parkinson è
stato identificato da Gasser e coll. nel 1998 sul braccio corto del
cromosoma 2, in un gruppo di famiglie di origine Europea (20).
Le caratteristiche cliniche nelle famiglie in oggetto sono tipiche del
Parkinson idiopatico, compresa una età di esordio media di 59 anni, e la
presenza di corpi di Lewy nei casi con conferma autoptica. In alcune
famiglie, alcuni pazienti sono affetti da demenza in aggiunta al
parkinsonismo, altri casi presentano una demenza isolata.
La penetranza della mutazione è piuttosto bassa, probabilmente
inferiore al 40%, diversamente dalle mutazioni nel gene della synucleina. Questo rende verosimile una implicazione di tale locus anche
in forme "sporadiche" della malattia.
Due delle famiglie "in linkage" provengono dal Sud della Danimarca e
dal Nord della Germania; i discendenti vivono oggi in USA e Canada, e
gli individui affetti possiedono un comune aplotipo (ossia marcatori
genetici identici lungo una regione discreta del locus), suggerendo
l’esistenza di un progenitore ancestrale comune e rafforzando la
probabilità che tale regione del cromosoma 2 contenga un gene di
suscettibilità per la malattia. Tale gene resta ad oggi ignoto.
Ubiquitina-idrolasi L1, locus 4p
Recentemente Leroy e coll. hanno descritto una mutazione puntiforme
nel gene dell’enzima Ubiquitina Idrolasi Carbossi-Terminale L1 (UCH-L1,
cromosoma 4p) in una famiglia tedesca con due fratelli affetti da PD
(21). La mutazione induce una significativa riduzione della attività
enzimatica ed ha quindi un correlato funzionale. Sebbene ulteriori studi
siano necessari per stabilirne la patogenicità, tale mutazione potrebbe
essere importante poiché confermerebbe un coinvolgimento diretto delle
vie di degradazione proteica intracellulare (ubiquitina-proteasoma) nella
PD.
Tuttavia, ad oggi nessuna altra mutazione patogena è stata
identificata in tale gene nelle famiglie studiate in Europa ed USA, e la
variante descritta da Leroy e coll. potrebbe anche essere un neutrale
polimorfismo nel gene UCH-L1.
Iowa family, locus 4p
Nel 1999 Farrer e coll. hanno mappato un ulteriore locus genetico in
una forma autosomica dominante della malattia di Parkinson, studiando
una famiglia statunitense originaria dell’Iowa (22).
Il fenotipo clinico consiste in parkinsonismo ad esordio precoce, in
media a 35 anni, decorso molto aggressivo, e precoce sviluppo di
demenza in aggiunta al parkinsonismo. La risposta alla l-dopa è presente
all’inizio della malattia, ma in seguito svanisce. Sono anche presenti
severe disautonomie. Sul piano istopatologico si tratta di una malattia da
corpi di Lewy diffusa.
Il locus della Iowa family mappa sul braccio corto del cromosoma 4
(4p) in una regione contigua a quella del gene UCH-L1. Tuttavia
mutazioni del gene UCH-L1 sono state escluse nella famiglia dell’Iowa, il
cui gene resta sconosciuto.
L’interesse per tale locus è ulteriormente accentuato dalla presenza
nella famiglia Iowan di individui con tremore posturale isolato
(compatibile quindi con una diagnosi clinica di tremore essenziale) che
possiedono lo stesso aplotipo dei familiari con Parkinson. Uno stesso
difetto genetico potrebbe quindi essere in grado di produrre in individui
diversi di una stessa famiglia fenotipi clinici così diversi da comprendere
una forma oligosintomatica simile al tremore essenziale ed una forma
severa di parkinsonismo-demenza.
Anche alcuni parkinsonismi atipici hanno basi genetiche.
Alterazioni genetiche sono state identificate in forme di parkinsonismi
degenerativi atipici (degenerazioni multisistemiche con prominenti
aspetti parkinsoniani), quindi caratterizzate da segni clinici addizionali,
come distonie, segni piramidali, alterazioni della motilità oculare, precoce
demenza, disturbi comportamentali, e/o con scarsa risposta alla l-dopa.
Mutazioni del gene della proteina Tau (associata ai microtubuli) causano
una forma mendeliana, autosomico-dominante di parkinsonismo atipico
e demenza, oggi ribattezzata Demenza Frontotemporale con
Parkinsonismo legata al Cromosoma 17 (FTDP-17) (23). Il gene tau è
oggetto di intense ricerche per le possibili implicazioni anche in altre
forme di parkinsonismo atipico in cui la proteina tau e' presente nelle
lesioni istopatologiche (tauopatie), come Paralisi Sopranucleare
Progressiva, Degenerazione Cortico-basale, e Malattia di Pick.
Del tutto recentemente, in una ulteriore forma di degenerazione
multisistemica con parkinsonismo atipico familiare trasmesso per via
materna è stata identificata una mutazione del DNA mitocondriale
(G11778A), sinora classicamente ritenuta associata ad una forma di
atrofia ottica ereditaria (Leber) (24).
Conclusioni
Solo considerando le forme di Parkinson di tipo mendeliano
(monogenico), sono già stati mappati 5 diversi loci genetici (Tabella,
Figura).
In diverse altre famiglie con Parkinson compatibile con meccanismo
autosomico dominante tutti i loci precedenti sono stati esclusi. Ciò
suggerisce l’esistenza di almeno un ulteriore locus per la malattia di
Parkinson, e probabilmente ne esistono diversi altri.
È possibile che i geni che saranno identificati in futuro siano implicati in
percentuali più ampie di casi di Parkinson familiare e sporadico.
Variazioni normali (polimorfismi) nei geni già identificati possono inoltre
avere un ruolo come fattori di rischio nei casi di Parkinson sporadico.
Alcuni studi in proposito sono stati già pubblicati, ma i risultati
necessitano di ulteriori verifiche.
Molto lavoro resta da compiere per analizzare la possibile interazione tra
polimorfismi genetici ed esposizioni ambientali.
Infine, le conoscenze scaturite dalle forme mendeliane rare, come PARK1
e PARK2, stanno apportando contributi inaspettati e cruciali anche per la
comprensione della patogenesi delle forme classiche "sporadiche" della
malattia di Parkinson.
Processi patogenetici comuni vanno delineandosi, incentrati su proteine
"critiche" come ? -synucleina o tau, che risultano implicate in malattie
solo apparentemente distinte, e che potrebbero aprire la strada per
nuove e definitive strategie terapeutiche.
TABELLA. Malattie di Parkinson Monogeniche
BIBLIOGRAFIA
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Una eccellente rassegna sulla nuova classificazione della malattie
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nella genetica e biologia molecolare.
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1999; 281: 341-346.
Uno studio importante per il dibattito attuale sul ruolo dei fattori genetici
nella malattia di Parkinson nella popolazione generale. I risultati di
questo studio, condotto con soli metodi di diagnosi clinica, suggeriscono
che il ruolo di fattori genetici sia trascurabile nella maggior parte dei casi
della malattia, ma molto importante nei casi con esordio prima dei 50
anni. Lo studio presenta tuttavia alcuni limiti metodologici, per cui tali
conclusioni sono state discusse da altri autori, e non possono essere
considerate conclusive.
7. Piccini P, Burn DJ, Ceravolo R, Maraganore D, Brooks DJ. The role of
inheritance in sporadic Parkinson’s disease: evidence from a longitudinal
study of dopaminergic function in twins. Ann Neurol 1999; 45: 577-582.
Uno studio elegante, condotto con tomografia ad emissione di positroni
per la diagnosi pre-clinica delle alterazioni nigro-striatali. I co-gemelli
monozigoti dei pazienti mostrano alterazioni sub-cliniche della via nigrostriatale piu’ frequentemente dei co-gemelli di-zigotici, ed inoltre nei
monozigotici, tali deficit sembrano progressivi. Tali risultati suggeriscono
fortemente un ruolo di fattori genetici nella patogenesi della malattia,
almeno dei processi biologici che sottendono alle alterazioni sub-cliniche.
E’ verosimile che altri fattori di tipo non-genetico siano necessari per la
progressione della malattia fino allo stadio clinico.
8. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, Ide SE, Dehejia A, Dutra A,
et al. Mutation in the -synuclein gene identified in families with
Parkinson’s disease. Science 1997; 276: 2045-2047.
Un lavoro fondamentale per la ricerca
ultimi decenni, in cui viene identificata
gene per la synucleina) in grado di
autosomica dominante della malattia di
sulla malattia di Parkinson degli
la prima mutazione genetica (nel
causare una forma mendeliana
Parkinson con corpi di Lewy.
9. Vaughan JR, Dürr A, Tassin J, Gasser T, Bonifati V, De Michele G, et
al. The -synuclein Ala53Thr mutation is not a common cause of familial
Parkinson’s disease: a study of 230 European cases. Ann Neurol 1998;
44: 270-273.
10. Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM-Y, Trojanowski JQ, Jakes R,
Goedert M.
-Synuclein in Lewy bodies. Nature 1997: 388 : 839-840.
In questo lavoro viene descritta per la prima volta la presenza della
proteina a -synucleina nei corpi di Lewy. Numerosi studi successivi
hanno confermato il dato.
11. Conway KA, Harper JD, Lansbury PT. Accelerated in vitro fibril
formation by a mutant -synuclein linked to early-onset Parkinson
disease. Nat Med 1998; 4: 1318-1320.
12. Mezey E, Dehejia A, Harta G, Papp MI, Polymeropoulos MH,
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Science 2000; 287: 1265-1269.
Topi transgenici che esprimono il gene umano per a -synucleina
sviluppano inclusioni neuronali cerebrali (alcune simili ai corpi di Lewy),
deficit biochimici dopaminergici e deficit motori. E’ ancora presto per
parlare di "modello animale della malattia a corpi di Lewy", ma i risultati
rafforzano l’ipotesi che alterazioni nella espressione genetica della a synucleina siano importanti nella patogenesi della malattia umana.
14. Clayton DF, George JM. The synucleins: a family of proteins involved
in synaptic function, plasticity, neurodegeneration and disease. TINS
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nigrostriatal dopamine system. Neuron 2000; 25: 239-52.
Nel topo in cui il gene della a -synucleina e’ stato completamente
inattivato, lo sviluppo del sistema nervoso e’ normale, ma il
funzionamento delle sinapsi dopaminergiche e’ alterato, suggerendo per
la proteina a -synucleina una funzione di regolazione a tale livello.
16. Wakabayashi K, Yoshimoto M, Tsuji S, Takahashi H. -Synuclein
immunoreactivity in glial cytoplasmic inclusions in multiple system
atrophy. Neurosci Lett 1998; 249: 180-182.
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Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile
parkinsonism. Nature 1998; 392: 605-608.
In questo lavoro un nuovo gene chiamato "parkin" viene clonato da una
piccola regione del braccio lungo del cromosoma 6. Tale gene si estende
per circa 500.000 basi di DNA, contiene 12 esoni, e codifica per una
proteina di 465 aminoacidi. In alcune famiglie Giapponesi vengono per la
prima volta identificate mutazioni di tipo recessivo alla base del
parkinsonismo giovanile.
19. Abbas N, Lücking CB, Ricard S, Dürr A, Bonifati V, De Michele G, et
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autosomal recessive parkinsonism in Europe. Hum Mol Genet 1999; 8:
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Qusto lavoro raccoglie la piu’ ampia casistica finora publicata di famiglie
Europee con parkinsonismo autosomico recessivo causato da mutazioni
del gene parkin. In particolare sono descritte diverse mutazioni di tipo
puntiforme, che sembrano invece rare in Giappone.
20. Gasser T, Müller-Myhsok B, Wszolek ZK, Oehlmann R, Calne DB,
Bonifati V, et al. A susceptibility locus for Parkinson’s disease maps to
chromosome 2p13. Nature Genet 1998; 18: 262-265.
In questo lavoro viene identificato un secondo locus genetico (sul braccio
corto del cromosoma 2), associato ad una forma autosomica dominante
della malattia di Parkinson. Il gene responsabile di questa forma,
classificata come PARK3 dal sistema OMIM (Online Mendelian Inheritance
in Man), resta sconosciuto.
21. Leroy E, Boyer R, Auburger G, Leube B et al. The ubiquitin pathway
in Parkinson’s disease. Nature 1998; 395: 451-452.
22. Farrer M, Gwinn-Hardy K, Muenter M, Wavrant DeVrieze F, Crook R,
et al. A chromosome 4p haplotype segregating with Parkinson’s disease
and postural tremor. Hum Mol Genet 1999; 8: 81-85.
In questo lavoro un nuovo locus genetico viene identificato sul braccio
corto del cromosoma 4, in una famiglia con Parkinson-Demenza
autosomico dominante, studiata dai clinici da molti anni, ed originaria
dell’Iowa. Il gene mutato resta sconosciuto.
23. Hutton M, Lendon CL, Rizzu P, Baker M, Froelich S, Houlden H, et al.
Association of missense and 5'-splice-site mutations in tau with the
inherited dementia FTDP-17. Nature 1998; 393: 702-705.
Lavoro fondamentale per la ricerca sulla neurodegenerazione. Per la
prima volta mutazioni nel gene per la proteina tau sono chiaramente
identificate come causa di forme autosomico-dominanti della demenza
fronto-temporale, una importante entita’ nosografica, che comprende nel
suo spettro anatomo-clinico diverse precedenti descrizioni, compresa la
malattia di Pick. Diversi altri lavori hanno successivamente identificato
nuove mutazioni in altre famiglie.
Tuttavia e’ oggi chiaro che il gene della proteina tau spiega sono una
parte dei casi di demenza frontotemporale. Ancora una volta siamo di
fronte ad una complessa eterogeneita’ eziologica, un paradigma comune
nel panorama attuale della neurodegenerazione.
24. Simon DK, Pulst SM, Sutton JP, Browne SE, Beal MF, Johns DR.
Familial multisystem degeneration with parkinsonism associated with the
11778 mitochondrial DNA mutation. Neurology 1999; 53: 1787-1793.