Storia naturale dell`infezione da virus B

Infezione da HBV:
Storia Naturale
M a ria Chia ra m ont e
Ospedale
S acro C uore – D on
C alabria
N eg rar (VR )
U.O. di Gastroenterologia
Centro per lo Studio e la Cura
delle Malattie del Fegato
HBV
DNA virus con capside
con vari genotipi
e possibili mutanti
IL VIRUS DELL’EPATITE B: struttura della particella virale
Antigene core
HBcAg
Antigene di
superficie
HBsAg
DNA a doppia elic
DNA polimerasi
IL VIRUS DELL’EPATITE B: Microscopia elettronica
Particelle virali (42 nm)
Filamenti di HBsAg
Particelle di HBsAg
(20 nm)
(Ganem & Prince, NEJM 2004
HBV :G ENOTI PI
GENOTIPI AREE DI MAGGIOR DIFFUSIONE
A
Europa e USA
B
Asia
C
Asia, Pacifico
D
Europa, Medio Oriente, Nord Africa
E
Africa
F
Sud America e Alaska
G
USA, Europa
H
America Centrale
Chin R. and Locarnini S. Rev. Med. Virol.
HBV - STRUTTURA
GENOMICA
- DNA a doppia elica parziale
2
- Circa 3.219 paia di basi
850
preS1
3174
preS2
15
7
(-)
- Inizio di lettura per la
codifica di RNA in punti
diversi del genoma
S
(+)
HBsA
g
833
2452
Codifica di 4 proteine
9
230
HBcA
g
ee WM. N. Engl. J. Med. 1997; 337:1733–45)
DR1
Core
DR2
POL
DNA
Pol
19
03
Pre-core
18
38
1621
76
13
181
6
X
HBxAg
polimera
si
HBV: MUTANTI
• di Superficie  riconoscimento di:
»
»
• del Core 
Ab da vaccino
test diagnositici
storia clinica
• di DNA-polimerasi  risposta ad
antivirali
HBV - STRUTTURA
GENOMICA
- DNA a doppia elica parziale
2
- Circa 3.219 paia di basi
850
preS1
3174
preS2
15
7
(-)
- Inizio di lettura per la
codifica di RNA in punti
diversi del genoma
S
(+)
HBsA
g
833
2452
Codifica di 4 proteine
9
230
HBcA
g
ee WM. N. Engl. J. Med. 1997; 337:1733–45)
DR1
Core
DR2
POL
DNA
Pol
19
03
Pre-core
18
38
1621
76
13
181
6
X
HBxAg
polimera
si
HBV: MUTANTI
• di Superficie  riconoscimento di:
»
»
• del Core 
Ab da vaccino
test diagnositici
storia clinica
• di DNA-polimerasi  risposta ad
antivirali
HBV - STRUTTURA
GENOMICA
- DNA a doppia elica parziale
2
- Circa 3.219 paia di basi
850
preS1
3174
preS2
15
7
(-)
- Inizio di lettura per la
codifica di RNA in punti
diversi del genoma
S
(+)
HBsA
g
833
2452
Codifica di 4 proteine
9
230
HBcA
g
ee WM. N. Engl. J. Med. 1997; 337:1733–45)
DR1
Core
DR2
POL
DNA
Pol
19
03
Pre-core
18
38
1621
76
13
181
6
X
HBxAg
polimera
si
HBV: MUTANTI
• di Superficie  riconoscimento di:
»
»
• del Core 
Ab da vaccino
test diagnositici
storia clinica
• di DNA-polimerasi  risposta ad
antivirali
HBV
• Replica nel nucleo degli epatociti
• Si integra nel genoma dell’ospite
(cancerogenesi epatica!)
• Non citopatico diretto (citolisi indotta da “difesa” immune
dell’ospite)
• Molto resistente, anche nell’ambiente
• Rappresenta il supporto biologico per HDV
HBV : Storia naturale
I nfezione
da H B V
10-15%
C ronicizzazione
(H B sAg + )
3035% ?
85-90%
0.5-1% / anno
E liminazione del
virus
(antiH B s)
55-60% ?
I nfezione
I nfezione
10-15%
Ann cronica inattiva
cronica
1- o
attiva
(asintomatico)
3%
(E patite
cronica)
3-10% anno
00.2-02% anno
cirro
si
S compenso3-4% anno 3%
HC
anno
OLTX
C
HBV : Storia naturale
I nfezione
da H B V
10-15%
C ronicizzazione
(H B sAg + )
3035% ?
85-90%
0.5-1% / anno
E liminazione del
virus
(antiH B s)
I nfezione occulta
55-60% ?
I nfezione
I nfezione
10-15%
Ann cronica inattiva
cronica
o
attiva
(asintomatico)
(E patite
cronica)
3-10% anno
00.2-02% anno
cirro
si
S compenso3-4% anno 3%
HC
anno
OLTX
C
HBV : Storia naturale
I nfezione
da H B V
cronicizzazione
C ronicizzazione
(H B sAg + )
E liminazione del
virus
(antiH B s)
I nfezione malattia sì/no
I nfezione
cronica
cronica inattiva
attiva
(asintomatico)
(E patite
cronica)
cancerogenesi
cirro
si
S compenso
HC
OLTX
C
OSPITE
VIRUS
Immunotolle Immunocom Immunocom
Risposta
petenza
petenza
immunitari ranza
Parziale
efficace
a
dell’ospite
H BV D N A
U I/ml
M alattia
epatica
> 200.000
ALT
N ormali
No
> 2000-20 < 2000
mil
Sì
(epatite
ac o
cronica)
No
(portatore
asintom.)
Alte o
N ormali
Infezione cronica da HBV:
possibili decorsi clinici
(andamento delle Transaminasi)
mesi-anni
Quali fattori influiscono nel
condizionare la diversa storia
naturale?
OSPITE
VIRUS
Genotipi
Mutanti
Carica virale
Età
Età all’infezione
Genere
Etnia
Genetica
COFATTORI
Altre infezioni virali
Alcol
Steatosi
Farmaci
Rischio di cronicizzazione ed età
all’infezione
Età all’infezione
cronicizzazione
• Neonati di madre HBsAg+ /HBeAg+
• Bambini 1-5 anni
23-28%
• Giovani adulti (18 anni)
3%
%
95%
PRED IS POS IZIONE
GENETICA?
• Cronicizzazione:
Orientali>Africani>Caucasici
>Consanguinei di portatori?
• HCC:
Africani>Orientali>Caucasici
Familiari di ammalati con HCC
PRED IS POS IZIONE GENETICA
NON
(ANCORA?) D IM OS TRATA
OSPITE
C ronicizzazio M alattia
H CC
ne
Età
< bambini ?
all’infezion Bambini> adul
e
ti
Genere
M> F
M inore
cleareance
+++
4/1
Genetica
S uggestioni
S uggestio S uggesti
ni
oni
Immunode > immunodrep S ì
pressione ressi
++++
4-8/1
S ì?
COFATTORI?
C ronicizzazio M alattia
ne
Alcol
S teatos i
H CC
non dimostrata
sug g estio Forse?
ni
N on dimostrata
sug g estio Forse?
ni
N on dimostrata
Farmaci
Alti virus Forse
HD V,HCV,
HIV
??
??
Sì
S ì?
Virus
C ronicizzazi
one
Genotipi
M utanti
HBV- D NA
Alti virus
HD V,HCV,
HIV
M alattia
H CC
Genotipi di HBV: influenza sulla clinica
• Sieroconversione HBeAg -> antiHBe
(più veloce e più frequente)
B > C
• Remissione stabile
A>D>F
• Progressione a cirrosi e HCC
C > B
• Risposta a IFN
A e B> C e D
• Infezioni da HDV più virulente
F
Virus
Genotipi
C ronicizzazi
one
M alattia
++++
++++
H CC
++++
HBV - STRUTTURA
GENOMICA
- DNA a doppia elica parziale
2
- Circa 3.219 paia di basi
850
preS1
3174
preS2
15
7
(-)
- Inizio di lettura per la
codifica di RNA in punti
diversi del genoma
S
(+)
HBsA
g
833
2452
Codifica di 4 proteine
9
230
HBcA
g
ee WM. N. Engl. J. Med. 1997; 337:1733–45)
DR1
Core
DR2
POL
DNA
Pol
19
03
Pre-core
18
38
1621
76
13
181
6
X
HBxAg
polimera
si
HBV - STRUTTURA
GENOMICA
- DNA a doppia elica parziale
2
- Circa 3.219 paia di basi
850
preS1
3174
preS2
15
7
(-)
- Inizio di lettura per la
codifica di RNA in punti
diversi del genoma
S
(+)
HBsA
g
833
2452
Codifica di 4 proteine
9
230
HBcA
g
ee WM. N. Engl. J. Med. 1997; 337:1733–45)
DR1
Core
DR2
POL
DNA
Pol
19
03
Pre-core
18
38
1621
181
6
X
HBxA
76
13
polimera
si
Virus
C ronicizzazi
one
M alattia
H CC
Genotipi
++++
++++
M utanti
no
H B e minus ?
> H B e+
++++
Livelli di HBV DNA
Log UI/ml
8
6
4
2000 UI/ml
2
0
Infezione inattiva
Infezione attiva
Anti-HBe pos
Infezione attiva
HBeAg pos
Virus
C ronicizzazi
one
M alattia
Genotipi
++++
++++
M utanti
no
H B e minus ?
> H B e+
HBV- D NA + + + +
++++
H CC
++++
++++
Virus
Genotipi
M utanti
C ronicizzazi
one
M alattia
++++
++++
no
H B e minus ?
> H B e+
HBV- D NA + + + +
Alti virus Forse
HD V,HCV,
HIV
H CC
++++
++++
++++
++++
+++
Quali fattori influiscono nel
condizionare la diversa storia
naturale?
OSPITE
VIRUS
Genotipi
Mutanti
Carica virale
Età
Età all’infezione
Genere
Etnia
Genetica
COFATTORI
Altre infezioni virali
Alcol
Steatosi
Farmaci