Update sulla terapia intratimpanica nelle

Dicembre 2011 | n.37
PERCORSI PLURIDISCIPLINARI NEL LABIRINTO DEI DISTURBI AUDIO-VESTIBOLARI
NUMERO SPECIALE
Congresso di Otoneurologia
Pisa 24 Giugno 2011
UPDATE SULLA TERAPIA
INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE
DELL’ORECCHIO INTERNO
CONGRESS REPORT - PARTE 2
Update sulla terapia intratimpanica
nelle malattie dell’orecchio interno
TERZA SESSIONE
TRATTAMENTO IT DELLA IPOACUSIA IMPROVVISA
Razionale dell’uso di steroidi ITnella ipoacusia improvvisa
Nicola Quaranta, Antonio Guglielmi, Francesco Lepore, Francesco Coppola
Il trattamento della ipoacusia improvvisa con steroidi IT: esperienze cliniche
Giuseppe Attanasio, Edoardo Covelli, Irma Spahiu, Giacinto Di Tillo, Roberto Filipo
Steroidi nel paziente con ipoacusia improvvisa: sistemici o locali?
Iacopo Dallan, Augusto Pietro Casani, Niccolò Cerchiai, Stefano Sellari Franceschini
QUARTA SESSIONE
PROSPETTIVE FUTURE DELLA TERAPIA IT
Il danno ototossico: ruolo delle terapie intratimpaniche
Anna Rita Fetoni, Gaetano Paludetti
Acufeni e terapia intratimpanica
Giovanni Carlo Modugno, Andrea Castellucci, Cristina Brandolini
Trattamento con “devices intracocleari
Stefano Berrettini, Luca Bruschini, Andrea De Vito
Indagini radiologiche con mezzi di contrasto IT
Luca Bruschini, Augusto Pietro Casani, Francesca Forli,
Andrea De Vito, Susanna Fortunato, Stefano Berrettini
Focus on
RECIDIVE DI VERTIGINE PAROSSISTICA POSIZIONALE:
VALORE PREDITTIVO DELL’ECODOPPLER-TSA
NUMERO SPECIALE
Congresso di Otoneurologia
Pisa 24 Giugno 2011
Otoneurologia 2000
PERCORSI PLURIDISCIPLINARI
NEL LABIRINTO DEI DISTURBI AUDIO-VESTIBOLARI
UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA
NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO
Extended Abstracts
SOMMARIO
Aggiornamento periodico:
OTONEUROLOGIA 2000
Dicembre 2011 / n.37
CONGRESS REPORT - PARTE 2
Update sulla terapia intratimpanica
nelle malattie dell’orecchio interno ........... 3
TERZA SESSIONE TRATTAMENTO IT DELLA IPOACUSIA IMPROVVISA
Razionale dell’uso di steroidi IT
nella ipoacusia improvvisa ........................
Coordinamento Scientifico:
Giorgio Guidetti
Responsabile del Servizio di Audio-Vestibologia e Rieducazione Vestibolare
Azienda USL di Modena, Ospedale Ramazzini di Carpi (MO)
e-mail: [email protected]
Augusto Pietro Casani
Sezione ORL - Dipartimento Neuroscienze, Università di Pisa
e-mail: [email protected]
4
Nicola Quaranta, Antonio Guglielmi,
Francesco Lepore, Francesco Coppola
Il trattamento della ipoacusia improvvisa
con steroidi IT: esperienze cliniche..........
7
Giuseppe Attanasio, Edoardo Covelli, Irma Spahiu,
Giacinto Di Tillo, Roberto Filipo
Steroidi nel paziente con ipoacusia
improvvisa: sistemici o locali? ................. 11
Marco Manfrin
Sezione di Clinica Otorinolaringoiatrica - Fondazione IRCCS Policlinico
San Matteo, Università di Pavia
e-mail: [email protected]
Aldo Messina
Responsabile Ambulatorio Otoneurologia della Cattedra di Audiologia,
Azienda Universitaria Policlinico P. Giaccone di Palermo
email: [email protected]
Iacopo Dallan, Augusto Pietro Casani, Niccolò Cerchiai,
Stefano Sellari Franceschini
QUARTA SESSIONE PROSPETTIVE FUTURE DELLA TERAPIA IT
Il danno ototossico:
ruolo delle terapie intratimpaniche .......... 14
Anna Rita Fetoni, Gaetano Paludetti
Acufeni e terapia intratimpanica .............. 17
Giovanni Carlo Modugno, Andrea Castellucci, Cristina Brandolini
ISSN 2039-5590
Trattamento con “devices intracocleari”..... 20
Stefano Berrettini, Luca Bruschini, Andrea De Vito
Redazione: Adriana Russo
Consulenza Scientifica Redazionale:
Alfonso Scarpa (Vestibologo, Napoli)
Coordinamento editoriale
Grafica e Prestampa:
Mediserve Editoria & Formazione
© 1999-2011 MEDISERVE S.r.l
Milano - Napoli
Indagini radiologiche con
mezzi di contrasto IT ............................... 23
Luca Bruschini, Augusto Pietro Casani, Francesca Forli,
Andrea De Vito, Susanna Fortunato, Stefano Berrettini
Focus on
Recidive di Vertigine Parossistica Posizionale:
valore predittivo dell’Ecodoppler-TSA ..... 27
Update sulla terapia intratimpanica nelle malattie dell’orecchio interno
24 Giugno 2011 Pisa
Università degli Studi di Pisa - Facoltà di Medicina e Chirurgia
Dipartimento Testa Collo - Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana
Università
degli Studi di Pisa
Azienda Ospedaliero
Universitaria Pisana
Direttore: Prof. Stefano Sellari Franceschini
PROGRAMMA SCIENTIFICO
08,00 Registrazione dei partecipanti
08,45 Apertura del Congresso - A. P. Casani, S. Sellari Franceschini
I Sessione: Parte Generale - Chairman: A. Salami
09,00 La farmacocinetica della finestra rotonda e dell’orecchio interno - D. Zanetti
09,20 I “sustained delivery system” - M. Barbara
09,40 Metodiche di somministrazione del farmaco all’orecchio interno - M. Manfrin
II Sessione: Trattamento IT della Malattia di Menière - Chairman: E. Mira
10,00 Gentamicina IT: indicazioni e modalità di somministrazione - C. Vicini
10,20 Gentamicina IT: effetti sulla funzione vestibolare - D. Nuti
10,40 Gentamicina IT: efficacia dei bassi dosaggi - M. Sanna, A. Caruso
11,00 Steroidi IT e Malattia di Menière - A. P. Casani
11,20 Terapia ablativa: gentamicina o neurectomia vestibolare? - R. Albera
11,40 Tavola Rotonda: Esperienze Personali - Moderatore: P. Pagnini
Discussant: R. Albera, M. Barbara, A. P. Casani, M. Manfrin, D.Nuti, C. Vicini, D. Zanetti
12,30 Discussione
13,00 Light lunch
III Sessione: Trattamento IT della Ipoacusia Improvvisa - Chairman: L. Pignataro
14,30 Rationale dell’uso degli steroidi IT nella ipoacusia improvvisa - N. Quaranta
14,50 Il trattamento con steroidi IT: esperienze cliniche - R. Filipo
15,10 Steroidi orali/ev o IT? - I. Dallan, A. P. Casani
15,30 Tavola Rotonda e Discussione - Moderatore: S. Sellari Franceschini
Discussant: M. Barbara, S. Berrettini, A. P. Casani, R. Filipo, P. Pagnini, G. Paludetti, N. Quaranta
IV Sessione: Prospettive Future della Terapia IT - Chairman: A. Frenguelli
16,30 Il danno ototossico: ruolo delle terapie intratimpaniche - G. Paludetti, A. R. Fetoni
16,50 Acufeni e terapia IT - G. C. Modugno
17,10 Trattamento con “devices” intracocleari - S. Berrettini
17,30 Indagini radiologiche con mezzi di contrasto IT - A.P. Casani, L. Bruschini
17,50 La terapia IT vista con occhio critico - G. Guidetti
18,10 Discussione
18,40 Verifica questionari E.C.M.
19,00 Chiusura del Congresso
Segreteria Scientifica
Augusto Pietro Casani
Dipartimento di Neuroscienze Sezione ORL
Ospedale Nuovo Santa Chiara - Via Paradisa, 2 56124 Cisanello (PI)
E-mail: [email protected] - Tel./Fax 050 997496
Faculty
Roberto Albera (Torino) - Maurizio Barbara (Roma) - Stefano Berrettini (Pisa) - Luca Bruschini (Pisa)
Antonio Caruso (Piacenza) - Augusto Pietro Casani (Pisa) - Iacopo Dallan (Pisa) - Anna Rita Fetoni (Roma)
Roberto Filipo (Roma) - Antonio Frenguelli (Perugia) - Giorgio Guidetti (Modena) - Marco Manfrin (Pavia)
Eugenio Mira (Pavia) - Giovanni Carlo Modugno (Bologna) - Daniele Nuti (Siena) - Paolo Pagnini (Firenze)
Gaetano Paludetti (Roma) - Lorenzo Pignataro (Milano) - Nicola Quaranta (Bari) - Angelo Salami (Genova)
Mario Sanna (Piacenza) - Stefano Sellari Franceschini (Pisa) - Claudio Vicini (Forlì) - Diego Zanetti (Monza)
CONGRESS REPORT - PARTE 2
Update sulla terapia intratimpanica
nelle malattie dell’orecchio interno
PISA, 24 GIUGNO 2011
Si conclude in questo fascicolo il report sul convegno che ha ospitato a Pisa autorevoli clinici e ricercatori del campo, per fare il punto su stato dell’arte e prospettive future della somministrazione farmacologica transtimpanica e intracocleare in Otoneurologia
L’iniziativa di organizzare questa giornata di lavori è stata motivata in prima istanza dall’esigenza di rendere conto dell’impulso straordinario al trattamento di alcune patologie otologiche mediante somministrazione intratimpanica di sostanze farmacologiche, nato dalle
recenti acquisizioni sulla fisiopatologia dell'orecchio interno. Per un altro verso è sembrato altrettanto importante sollecitare un confronto tra esperti su certezze e controversie, riguardanti il potenziale terapeutico e diagnostico di metodiche sulle quali c’è ancora
molto da conoscere e sperimentare per un impiego clinico razionale ed efficace in Vestibologia.
Già da molto tempo la malattia di Menière si avvale di trattamenti intratimpanici (steroidi e soprattutto gentamicina) così come anche
altre patologie quali, in particolar modo, la ipoacusia improvvisa, sembrano giovarsi di questo innovativo approccio terapeutico.
Il report pubblicato nel precedente fascicolo di Otoneurologia 2000 ha dato conto dei temi generali presentati dai relatori della prima
sessione del convegno - relativi a farmacocinetica della finestra rotonda e dell’orecchio interno, metodiche di somministrazione intratimpaniche e transcocleari e “sustained delivery systems” - e dell’ampia discussione dedicata nella seconda sessione alla malattia di
Menière, che aveva anche lo scopo di confrontare i diversi protocolli nella terapia intratimpanica con gentamicina o cortisonici.
Gli abstracts pubblicati in questo fascicolo sono relativi al “Trattamento IT della ipoacusia improvvisa” e a “Prospettive future della
terapia IT”.
La progressiva diffusione clinica delle terapie intratimpaniche impone un up-to-date sia che per ciò che concerne gli aspetti di fisiologia dei liquidi dell'orecchio interno e la farmacodinamica delle sostanze utilizzate a tale scopo, sia per una potenziale validazione
clinica, sulla base dei criteri di evidence-based medicine. In effetti, allo stato attuale, troppo spesso l'utilizzo di queste terapie avviene
in assenza di veri e propri protocolli e/o linee guide condivise, sia per la scelta del farmaco, che per la metodica di somministrazione
e il dosaggio.
È auspicabile pertanto che, coniugando le acquisizioni che provengono dalla ricerca di base con le sempre più numerose evidenze
cliniche, il trattamento intratimpanico acquisisca un ruolo di sempre maggior rilievo non solo nell'ambito di patologie quali malattia di
Menière e ipoacusia improvvisa, ma anche nella terapia di affezioni dell'orecchio interno come gli acufeni, il trauma acustico, il danno
ototossico, la cui gestione non dispone attualmente di adeguati strumenti terapeutici.
Augusto Pietro Casani
Dipartimento di Neuroscienze - Sezione ORL
Ospedale Nuovo Santa Chiara
Cisanello - Pisa
Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
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NUMERO SPECIALE UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO
Razionale dell’uso di steroidi IT
nella ipoacusia improvvisa
Nicola Quaranta, Antonio Guglielmi, Francesco Lepore, Francesco Coppola
Clinica Otorinolaringoiatrica Universitaria, Università di Bari “A. Moro”, Bari
R iassunto
La terapia della ipoacusia improvvisa (II) rimane controversa e nessun regime terapeutico si è dimostrato come chiaramente efficace. Sebbene
siano state proposte numerose strategie terapeutiche, i farmaci più utilizzati nel trattamento dell’II sono i corticosteroidi. I rischi associati alla
somministrazione sistemica degli steroidi hanno spinto alcuni Autori a somministrare gli stessi per via intratimpanica al fine di poter ottenere una elevata concentrazione del farmaco nell’orecchio interno riducendo al minimo gli effetti collaterali della somministrazione per via sistemica. In questa revisione sono trattati il razionale, le vie di somministrazione, la farmacocinetica e l’efficacia clinica degli steroidi somministrati per via intratimpanica.
Parole chiave: Ipoacusia Improvvisa • Steroidi • Terapia Intratimpanica
A bstract
The medical treatment of sudden hearing loss remains controversial. Although several regimens have been proposed, steroids are actually
the standard treatment. The potential risks associated with the systemic administration of these drugs has led some authors to propose the
intratympanic route of administration in order to achieve an high perilymphatic concentration avoiding the side effects of systemic administration. In these extended abstract the rationale, administration route, pharmacokinetics and the clinical benefits of intratympanic steroids
will be discussed.
Key words: Sudden Hearing Loss • Steroids • Intratympanic Therapy
I ntroduzione
La terapia della ipoacusia improvvisa (II) rimane controversa e
nessun regime terapeutico si è dimostrato come chiaramente
efficace.
Esistono infatti diversi fattori che rendono difficoltosa la valutazione dell’efficacia quali l’elevato tasso di recupero spontaneo (3262%), la bassa incidenza, la prognosi variabile, rari studi prospettici a doppio cieco randomizzati ed infine la mancanza di un metodo standardizzato di valutazione del recupero (1).
Sebbene siano state proposte numerose strategie terapeutiche, i
farmaci più utilizzati nel trattamento dell’II sono i corticosteroidi.
In uno studio prospettico in doppio cieco Wilson e Coll. (2) hanno
dimostrato un significativo beneficio rispetto al placebo sia per le
perdite uditive gravi che quelle moderate.
Recentemente Wei e Coll. (3) eseguendo una metanalisi della letteratura per la Cochrane Collaboration hanno identificato un solo
studio prospettico randomizzato a doppio cieco oltre quello di
Wilson e Coll. (2) che tuttavia non conferma l’efficacia della terapia steroidea.
4
Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
R azionale della somministrazione
intratimpanica
Nonostante ciò, i corticosteroidi somministrati per via sistemica
(via orale o intravenosa) sono ad oggi considerati dalla quasi totalità dei clinici il metodo migliore per il trattamento delle cocleopatie
idiopatiche ad insorgenza improvvisa, delle cocleopatie autoimmuni, delle labirintiti acute postmeningitiche e di altre patologie
dell’orecchio interno (4).
I meccanismi attraverso i quali gli steroidi eserciterebbero il loro
effetto nei soggetti affetti da II non sono conosciuti. Studi recenti
su colture cellulari e colture di organo del Corti hanno dimostrato
che la terapia steroidea riduce l’infiammazione e inibisce l’apoptosi cellulare e favorisce la sopravvivenza dell’organo del Corti a
seguito di esposizione a rumore, vibrazioni, cisplatino, aminoglicosidi, danno da ischemia/riperfusione, meningite batterica e trauma
da inserzione dell’impianto cocleare (5).
La somministrazione per via sistemica di corticosteroidi a dosaggi
tali da raggiungere l’orecchio interno può essere controindicata, ad
esempio in soggetti diabetici, o associarsi ad effetti collaterali quali
TERZA SESSIONE/TRATTAMENTO IT DELLA IPOACUSIA IMPROVVISA
iperglicemia, ipertensione, ipocaliemia, ulcera peptica, osteoporosi, immunosoppressione e soppressione dell’asse surrenalico (6).
Una ulteriore problematica della terapia sistemica è rappresentata
dall’impossibilità di controllare la quantità di farmaco che raggiunge la perilinfa in quanto dipendente da numerose variabili quali il
volume corporeo, la capacità di superare la barriera emato-labirintica, le vie del metabolismo e di escrezione del farmaco (7).
La somministrazione intratimpanica è stata proposta quale alternativa in grado di ottenere una elevata concentrazione del farmaco nell’orecchio interno riducendo al minimo gli effetti collaterali
della somministrazione per via sistemica (8-13).
La farmacocinetica dei farmaci somministrati per via intratimpanica è stata recentemente descritta da Salt e Plontke (14) e
sintetizzata dall’acronimo LADME, termine che unisce i concetti di Liberazione, Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed
Eliminazione.
S teroidi IT: farmacocinetica
ed efficacia clinica
Gli steroidi che ad oggi sono stati somministrati per via transtimpanica nell’uomo sono il Desametasone, il Metilprednisolone e il
Prednisone (15,16). Questi farmaci vengono iniettati nell’orecchio
medio in soluzione acquosa per via transtimpanica in anestesia
locale o durante una timpanotomia esplorativa. L’assorbimento del
farmaco nella perilinfa avviene principalmente attraverso la membrana della finestra rotonda, membrana semipermeabile e, in
misura minore, attraverso la finestra ovale e la capsula otica. Il
passaggio attraverso la membrana della finestra rotonda è influenzato dal gradiente di concentrazione, dal peso molecolare, dalla
carica elettrica e dallo spessore della membrana (11,14).
Mynatt e Coll.(17) hanno studiato sia la concentrazione che il gradiente di farmaco nella scala timpanica a seguito di somministrazione intratimpanica ed hanno descritto una differenza di concentrazione tra la base e l’apice cocleare che può raggiungere le 1000
volte ed una variabilità interindividuale di oltre 10 volte probabilmente dovuta a differenze nella permeabilità della membrana della
finestra rotonda. Tale permeabilità è infatti aumentata dall’uso di
anestetici locali, eso- ed endotossine, aspirazione nei pressi della
nicchia della finestra rotonda, alterazioni osmotiche, benzil alcol e
istamina (18).
Il tempo di contatto del farmaco con la membrana della finestra
rotonda influenza la concentrazione intracocleare; multiple iniezioni di farmaco o un’applicazione continua mediante micropompe o
mezzi a rilascio controllato (OTO-104) consentirebbe l’ottenimento di maggiori concentrazioni di farmaco nel giro apicale della
Quaranta et al. - Steroidi IT nella Ipoacusia Improvvisa
coclea (19,20). Il tempo di contatto è inoltre influenzato dalla eliminazione del farmaco dalla nicchia della finestra rotonda attraverso la mucosa dell’orecchio medio, dal drenaggio attraverso
l’osso temporale e la tuba di Eustachio. La distribuzione intracocleare del farmaco è passiva, concentrazione dipendente, ed
avviene attraverso il ligamento spirale nella scala vestibolare e nel
vestibolo, attraverso i canalicoli perforanti nel canale di Rosenthal
e da qui al modiolo. La diffusione del farmaco al compartimento
endolinfatico dipende dalla carica elettrica delle molecole che le
rende suscettibili ai potenziali cellulari e al potenziale endococleare. Solo gli anioni possono raggiungere l’endolinfa, mentre i cationi ne sono esclusi. La presenza e la distribuzione dei recettori per
i glucocorticoidi sono stati descritti in letteratura (21,22). Il livello di
espressione dei recettori varia a seconda del tessuto; i neuroni del
ganglio spirale e i fibrociti del ligamento spirale della coclea hanno
il maggior grado di espressione recettoriale, mentre questa è inferiore nella stria vascolare e nell’organo del Corti dove i recettori
sono stati identificati nelle cellule ciliate interne ed esterne e nelle
cellule di sostegno (22). Gli effetti dei corticosteroidi nell’orecchio
interno sono stati recentemente riportati da Hamid e Trune (23) e
consistono principalmente nell’azione immunosoppressiva e
omeostatica ionica. In particolare gli steroidi incrementano il flusso sanguigno cocleare, prevengono la tossicità degli aminoglicosidi e la sordità indotta dal rumore, inibiscono il TNF-alfa e il fattore
nucleare k B, regolano l’omeostasi ionica necessaria alla funzione
cocleare, esercitano azione antiossidante, inibiscono l’apoptosi e
regolano delle citochine proinfiammatorie locali (23). Scarse sono
le evidenze circa il metabolismo del farmaco all’interno della
coclea, mentre la velocità di eliminazione del farmaco dalla perilinfa è uno dei fattori fondamentali che influenzano sia la concentrazione nella stessa, sia la quantità di farmaco che si distribuisce
verso l’apice. È stato dimostrato che, quando somministrati per via
intratimpanica, la Gentamicina ha un’emivita di 500 minuti ed il
Desametasone di 130 minuti (14).
Da un punto di vista clinico, la terapia intratimpanica con steroidi
può rappresentare il primo ed unico trattamento, può essere associata al trattamento sistemico o può essere una “terapia di salvataggio” dopo il fallimento della terapia sistemica (15). Un recente
studio prospettico randomizzato ha dimostrato la non inferiorità
della terapia intratimpanica con steroide rispetto alla terapia steroidea orale (24), mentre sono numerosi i report dell’efficacia sia
della terapia combinata che della terapia di salvataggio (15).
Infine, il trattamento intratimpanico con Steroidi si è dimostrato ben
tollerato, di facile somministrazione e ben accettato dai pazienti.
Raramente sono stati descritte complicanze ed effetti collaterali
quali perforazione timpanica, dolore durante l’infusione, otite
media, otomicosi o vertigini transitorie (15).
B ibliografia
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Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
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Numero Speciale UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO
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12. Bird PA, Begg EJ, Zhang M, Keast AT, Murray DP, Balkany TJ. Intratympanic versus intravenous delivery of methylprednisolone to cochlear perilymph. Otol Neurotol 2007;28:1124-30.
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Autore corrispondente:
Dott. Nicola Quaranta, Clinica Otorinolaringoiatrica Universitaria, Università di Bari “A. Moro” - Policlinico di Bari - Piazza Giulio Cesare, 11 - 70124 Bari
Tel: 0805478757; Fax: 0805478752
e-mail: [email protected]
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Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
NUMERO SPECIALE UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO
Il trattamento della ipoacusia improvvisa con steroidi IT:
esperienze cliniche
Giuseppe Attanasio, Edoardo Covelli, Irma Spahiu, Giacinto Di Tillo, Roberto Filipo
Dipartimento di Organi di Senso, “Sapienza” Università di Roma
R iassunto
Nel periodo gennaio/giugno 2001 sono stati trattati 322 pazienti con ipoacusia neurosensoriale improvvisa monolaterale. Lo scopo della studio è stato di valutare l’efficacia terapeutica di cinque diversi protocolli medici: 1) iniezione IT di Prednisolone per 3 giorni; 2) Glicerolo e 40
mg di Metilprednisone EV per 7 giorni; 3) Metilprednisone 1 mg/kg EV per 7 giorni; 4) 14 sedute quotidiane di camera iperbarica associata
a Metilprednisone 1 mg/kg EV per 7 giorni; 5) 14 sedute quotidiane di camera iperbarica associata a iniezione IT di prednisolone per 3 giorni. I risultati ottenuti mediante l'iniezione IT di Prednisolone alle dosi e ai tempi proposti nello studio consentono di ritenere tale trattamento
quello più efficace tra i protocolli utilizzati nei pazienti con ipoacusia improvvisa. L'associazione di Steroidi somministrati per via IT o EV con
un ciclo di 14 sedute di camera iperbarica non ha apportato alcun reale beneficio nei pazienti affetti da ipoacusia improvvisa di grado severo o profondo.
Parole chiave: Sordità • Nervo Cocleare • Prednisolone • Ipossia
A bstract
Overall, 322 patients presenting sudden unilateral sensorineural hearing loss were divided into five groups based on different types of administered therapy: in the group I 95 patients received a single daily dose of Prednisolone IT (62,5 mg/ml) for three consecutive days. In the
group II 108 patients were treated with 10% Glycerol solution (250 ml) plus Metilprednisolone (40 mg) given intravenously, once a day for
seven days. In the group III 72 patients had intravenous treatment with Metilprednisolone (1 mg/Kg) once a day for seven days. The groups
IV and V consisted of 26 and 22 patients affected by severe and profound hearing loss treated with 14 days of hyperbaric oxygen (HBO) therapy associated with the same protocol of the group III and I, respectively.
The results of the study demonstrated that IT administration of Prednisone, at the times and dosages reported, is more efficacious than the
other tested treatments and that the association with HBO therapy in patients affected by severe or profound hearing loss do not improve the
therapeutic efficacy of Steroids. The best results of IT injection of Prednisolone is achieved in patients with up-sloping audiometric profile and
in those with severe sudden hearing loss.
Key words: Deafness • Auditory nerve • Prednisolone • Hypoxia
I ntroduzione
In accordo con una la definizione dell’American Academy of
Otolaryngology, l’ipoacusia neurosensoriale improvvisa viene definita come una perdita uditiva di almeno 30 dB su 3 frequenze consecutive, comparsa entro 72 h
L’ipoacusia improvvisa è considerata una emergenza medica ma
il suo trattamento medico resta ancora controverso.
Malgrado i protocolli proposti includano diversi farmaci tra i quali
antivirali, vasodilatatori e anticoagulanti, la terapia più utilizzata e
che sembra dare maggiori risultati in termini di recupero uditivo è
quella con gli Steroidi, associati o meno ai farmaci menzionati
precedentemente oppure a diuretici osmotici, ossigeno iperbarico
o carbogeno per via inalatoria.
Negli ultimi anni un gran numero di studi si è proposto di valutare
l’efficacia terapeutica della iniezione intratimpanica (IT) di steroidi
in pazienti con ipoacusia improvvisa (1,2).
Gran parte di questi studi hanno utilizzato l’iniezione IT in pazienti
in cui la terapia tradizionale con steroidi per via endovenosa (EV)
era risultata inefficace.
Gli autori riportano la loro personale esperienza clinica con l’utilizzo di cinque diversi protocolli terapeutici utilizzati negli ultimi 10
anni in pazienti affetti da ipoacusia improvvisa e trattati entro i
primi 15 giorni dal sintomo di esordio.
Lo scopo del lavoro è stato di valutare l’ efficacia terapeutica dei
protocolli somministrati e l’eventuale esistenza di fattori predittivi
che potessero orientare la scelta terapeutica.
Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
7
Numero Speciale UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO
GRUPPI
I
II
TERAPIA
SOMMINISTRATA
VIA DI
PAZ
SOMMINISTRAZIONE
Prednisolone 62,5 mg/ml
singola dose quotidiana
per 3 giorni consecutivi
IT
95
Glicerolo 10% 250 ml
e Metilprednisolone 40 mg
1 volta al giorno per 7 giorni
EV
108
III
Metilprednisolone 1 mg/kg
per 7 giorni
EV
71
IV
Metilprednisolone 40 mg
+ ciclo di 14 sedute di HBOT*
EV
26
V
Prednisolone 62,5 mg/ml
singola dose quotidiana
per 3 giorni consecutivi
+ ciclo di 14 sedute di HBOT*
IT
22
RECUPERO COMPLETO*
PTA ≤ 25dB
NOTEVOLE MIGLIORAMENTO* Miglioramento del PTA > 30 dB
LEGGERO MIGLIORAMENTO
Miglioramento del PTA tra 10 e 30dB
NESSUN RECUPERO
Miglioramento del PTA < 10 dB
* Recupero completo e notevole miglioramento = successo di trattamento
PTA = media delle soglie tonali a 6 frequenze (0.25, 0.5,1, 2, 4 e 8 KHz)
*Solo pazienti con ipoacusia severa o profonda
TABELLA 1 – Suddivisione dei 322 pazienti con ipoacusia improvvisa,
in base alla terapia somministrata.
M ateriali e metodi
TABELLA 2 – Criteri utilizzati per la valutazione del recupero uditivo.
In una seconda fase sono stati arruolati 48 pazienti che mostravano una ipoacusia di grado severo (25 pazienti) o profondo
(23 pazienti).
12 pazienti con ipoacusia severa e 10 con ipoacusia profonda sono
stati trattati con un protocollo farmacologico identico al gruppo 1,
ma associato ad un ciclo di 14 sedute di camera iperbarica (2,4
atmosfere assolute x 75 min), mentre 13 pazienti con ipoacusia
severa e altrettanti con ipoacusia profonda sono stati trattati con lo
stesso protocollo del gruppo III, associato al ciclo di 14 sedute di
camera iperbarica (Tabella 1).
La tabella 2 mostra i criteri audiologici di miglioramento che sono
stati utilizzati per la valutazione di efficacia delle terapie somministrate (3). Ogni paziente è stato sottoposto ad un esame audiometrico tonale con acufenometria (quando il sintomo acufene veniva riferito dal paziente) e ad un esame vestibolare subito prima di
iniziare la terapia e poi 7 e 30 giorni dopo l’inizio della terapia.
La popolazione che è stata inserita nello studio è consistita in 322
pazienti affetti da ipoacusia improvvisa con una età media di 56,5
anni. L’intervallo di tempo tra l’inizio della l’ipoacusia improvvisa e
quello della terapia è stato di 8,2 giorni.
Inizialmente i gruppi di studio sono stati 3:
• il primo, di 95 pazienti, è stato sottoposto ad una terapia IT di
Prednisolone 62,5 mg/ml in singola dose quotidiana per 3 giorni
consecutivi;
• il secondo gruppo era formato da 108 pazienti a cui è stata somministrata per via endovenosa una terapia a base di Glicerolo
10% 250 ml e 40 mg di Metilprednisone, una volta al giorno per
7 giorni consecutivi;
• il terzo gruppo è consistito di 72 pazienti che hanno ricevuto per
via EV una volta al giorno per 7 giorni consecutivi una dose di 1
mg/kg di Metilprednisone.
I risultati ottenuti circa l’efficacia dei diversi protocolli terapeutici
utilizzati sono stati divisi in base all’andamento delle curve audiometriche e le Figure da 1 a 5 riportano le risposte dei pazienti con
curve audiometriche rispettivamente in salita, in discesa, pantonali di grado moderato, severo e profondo.
Questi ultimi due gruppi di pazienti sono stati suddivisi in cinque
gruppi terapeutici, così come indicato nella sezione dei materiali.
Figura 1. Recuperi uditivi nei pazienti con ipoacusia improvvisa che
mostravano una curva audiometrica in salita.
Figura 2. Recuperi uditivi nei pazienti con ipoacusia improvvisa che
mostravano una curva audiometrica in discesa.
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Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
R isultati
TERZA SESSIONE/TRATTAMENTO IT DELLA IPOACUSIA IMPROVVISA
Figura 3. Recuperi uditivi nei pazienti con ipoacusia improvvisa che
mostravano una curva audiometrica pantonale di grado moderato (da
40 a 70 dB).
Attanasio et al. - Steroidi IT nella Ipoacusia Improvvisa
Figura 4. Recuperi uditivi nei pazienti con ipoacusia improvvisa che
mostravano una curva audiometrica pantonale di grado severo (da
70 a 90 dB).
D iscussione
La somministrazione intratimpanica permette di trattare pazienti
affetti da patologie che controindicano ripetute somministrazione
endovenose di steroidi ad alto dosaggio (ipertensione, diabete,
glaucoma, gravi cardiopatie, gravi ulcere, disordini emorragici,
insufficienza renale). La decisione di utilizzare il Prednisolone da
somministrare per via intratimpanica è legata alla disponibilità di
un preparato diluito in soluzione salina che si differenzia dagli altri
farmaci steroidei utilizzati nei diversi studi, quali il Desametasone
e il Metilprednisone, che sono diluiti in soluzioni contenenti sostanze alcoliche, quali il benzolo. L’intensa azione irritante che queste
sostanze svolgono al livello della finestra rotonda aumenta in
maniera significativa la permeabilità della membrana della finestra
rotonda, favorendo quindi il passaggio del farmaco nell’orecchio
interno; tuttavia nella nostra esperienza la sensazione di bruciore,
o talvolta di intenso dolore, della durata anche di alcune ore, rende
meno accettato dai pazienti un trattamento giornaliero e ripetuto
come quello da noi utilizzato.
L’andamento delle risposte terapeutiche nei diversi gruppi di profili audiometrici mostra come la somministrazione di Prednisolone
per via intratimpanica risulti essere sempre quella più efficace. Il
successo terapeutico, inteso come la somma del recupero completo e di un miglioramento del PTA superiore a 30 dB, raggiunge
il valore di 88,2% nelle curve in salita e di 83,3% nelle ipoacusie
pantonali severe. Il valore più basso della terapia steroidea intratimpanica viene raggiunto nei pazienti con curve pantonali di grado
profondo (60%). L’associazione di Glicerolo e Metilprednisone
risulta utile nelle curve in salita, ma è molto meno efficace degli
altri protocolli in tutte le altre curve, raggiungendo il valore più
basso (9,5%) nelle ipoacusie profonde.
Il buon risultato terapeutico ottenuto dal glicerolo nei pazienti con
curve in salita è probabilmente da ascrivere ad una associazione
con una possibile condizione simil-idropica che un precedente studio (4) ha riscontrato nel 27% di pazienti con ipoacusia improvvisa, pur in assenza di fluttuazione uditiva.
Figura 5. Recuperi uditivi nei pazienti con ipoacusia improvvisa che
mostravano una curva audiometrica pantonale di grado profondo (da
90 a 120 dB).
L’utilizzo di Metilprednisone EV in dose da 1 mg/kg è risultato di
ottima efficacia nei pazienti con ipoacusia pantonale di grado
moderato, raggiungendo un valore molto simile a quello della
somministrazione IT; tale dato conferma la storica osservazione
di Wilson (5), secondo cui proprio questo tipo di curva audiometrica fosse quella più responsiva alla terapia steroidea.
L’associazione di steroidi somministrati per via IT o EV con un
ciclo di 14 sedute di camera iperbarica non ha apportato alcun
reale beneficio nei pazienti affetti da ipoacusia improvvisa di
grado severo o profondo.
C onclusioni
I risultati ottenuti mediante l’iniezione IT di Prednisolone alle dosi
e ai tempi proposti nello studio consentono di ritenere tale trattamento quello di elezione nei pazienti con ipoacusia improvvisa.
Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
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Numero Speciale UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO
Tale considerazione si basa sulla migliore efficacia terapeutica
rispetto ai trattamenti tradizionali con Steroidi per via EV, associati o meno a diuretici osmotici o a camera iperbarica, sulla ottima
tollerabilità del protocollo da parte del paziente, sulla brevità del
trattamento terapeutico ed infine sulla stabilità dei risultati ottenuti
a distanza di un mese dall’inizio della terapia.
B ibliografia
1. Ho HG, Lin HC, Shu MT, Yang CC, Tsai HT. Effectiveness of intratympanic dexamethasone injection in sudden-deafness patients as salvage treatment. Laryngoscope 2004;114:1184-9.
2. Battaglia A, Burchette R, Cueva R. Combination therapy (intratympanic dexamethasone high-dose prednisone taper) for the treatment of idiopathic
sudden sensorineural hearing loss. Otology and Neurotology 2008;29:453-60.
3. Furuhashi A, Matsuda K, Asahi K, Nakashima T. Sudden deafness: longterm follow-up and recurrence. Clin Otolaryngol 2002;27:458-63
4. Filipo R, Cordier A, Barbara M, Bertoli GA. Electrocochleographic findings: Menière’s disease versus sudden sensorineural hearing loss. Acta
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5. Wilson WR, Byl FM, Laird N. The efficay of steroids in the treatment of idiopathic sudden hearing loss. Arch Otolaryngol 1980;106:772-6.
Autore corrispondente:
Dott. Giuseppe Attanasio, Dipartimento Organi di Senso, Università “La Sapienza” - Viale del Policlinico, 155 - 00161 Roma - Tel: 064454607;
Fax: 064454864
e-mail: [email protected]
10
Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
NUMERO SPECIALE UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO
Steroidi nel paziente con ipoacusia improvvisa:
sistemici o locali?
Iacopo Dallan1, Augusto Pietro Casani2, Niccolò Cerchiai2, Stefano Sellari Franceschini2
1
2
UO di Otorinolaringoiatria, Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi, Varese
UO di Otorinolaringoiatria, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana
R iassunto
Attualmente non esiste una terapia universalmente accettata per l’ipoacusia improvvisa. Sebbene i dati delle maggiori revisioni non mostrino evidenze di efficacia sul loro impiego secondo i criteri dell’EBM, i corticosteroidi sono i farmaci più utilizzati, con due principali modalità di
somministrazione: sistemica o locale. In visione del fatto che la somministrazione sistemica degli steroidi è legata comunque ad una certa
quota di effetti collaterali e che la sostanza somministrata è sottoposta ad un metabolismo complesso che rende la quota a disposizione dell’orecchio interno ridotta e verosimilmente trasformata, studi recenti stanno sempre maggiormente indicando un trend verso l’impiego della
somministrazione locale. In particolar modo è stata dimostrata la non inferiorità del trattamento intratimpanico rispetto al tradizionale per via
orale. Se esiste quindi la possibilità che una terapia steroidea ben impostata possa avere un ruolo positivo nella storia naturale dell’ipoacusia improvvisa, dal nostro punto di vista la terapia intratimpanica merita di essere considerata più di un’opportunità terapeutica, poiché in
grado di essere attuata in modo da avere minimi effetti indesiderati sul paziente.
Parole chiave: Ipoacusia Improvvisa • Terapia Steroidea • Steroide Intratimpanico • Metilprednisolone • Desametasone
A bstract
Currently there are no universally accepted treatments for sudden hearing loss. Although the major studies and metanalysies, according to
the criteria of EBM, show no effectiveness on their use, corticosteroids are most used drugs, with two main ways of administration: systemic
or local. Since the systemic administration of steroids may cause some side effects and the substance is subjected to a complex metabolism that makes the amount available to the inner ear low and maybe modified, recent studies are indicating a trend toward a most frequent
use of the local administration. In particular the non-inferiority of the intratympanic steroid injection, in comparison with the traditional oral
treatment, has been demonstrated. If there is the possibility that the steroid therapy could play a positive role in the natural history of sudden hearing loss, in our opinion the intratympanic treatment deserves to be considered more than a therapeutic option, because it can be
performed so as to have minimal side effects on the patient.
Key words: Sudden Hearing Loss • Steroid Therapy • Intratympanic Steroid • Methylprednisolone • Dexamethasone
ipoacusia improvvisa
Perché di fatto la storia naturale della condizione non è conosciuta e
in ultimo, strano ma vero, perché non abbiamo neanche una definizione audiologica universalmente accettata di ipoacusia improvvisa.
Gli steroidi sono i farmaci più comunemente utilizzati nella terapia
della ipoacusia improvvisa (1). Differenti sono le modalità di somministrazione, i dosaggi e le molecole utilizzate. Allo stesso tempo,
è a tutti noto che al momento attuale non esiste una terapia universalmente accettata per l’ipoacusia improvvisa. Questo dato,
letto cum granu salis, appare ovvio. Perché ovvio? Per diverse
ragioni: perché stiamo parlando di un sintomo e quindi di un epifenomeno che presuppone verosimilmente substrati anatomofisio-patologici differenti. Perché quando diagnostichiamo una
ipoacusia improvvisa ad un paziente, stiamo parlando di una diagnosi di esclusione.
Rilettura critica della letteratura medica
Con queste miserande premesse appare comprensibile la conclusione della Revisione Cochrane, condotta da Wei et al, relativamente all’efficacia degli steroidi nell’ipoacusia improvvisa … the
value of steroids in the treatment of idiopathic sudden sensorineural hearing loss remains unclear… (2). Gli autori concludono salomonicamente che non esistono prove di evidenza a favore o contro l’efficacia dei cortisonici nell’ipoacusia improvvisa.
Altrettanto dubitative risultano essere le conclusioni raggiunte da
Conlin e Parnes che terminano la loro revisione della letteratura
T erapia steroidea nella
Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
11
Numero Speciale UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO
affermando che gli steroidi sistemici non possono essere considerati
lo standard di terapia in caso di ipoacusia improvvisa (3). Gli stessi
autori in un lavoro associato (4) non riescono nemmeno a dimostrare la superiorità degli steroidi rispetto al placebo o rispetto ad altri
trattamento. Probabilmente, se avessimo posto la questione dell’efficacia del trattamento cortisonico nella ipoacusia improvvisa all’oracolo di Delfi avremmo avuto risposte meno interlocutorie.
E ancora, recentemente, Labus e coll hanno addirittura messo in
discussione la reale efficacia del trattamento rispetto al placebo
(5). Più semplicemente gli autori riferiscono, sulla base della loro
meta-analisi, che la terapia medica non sembra offrire risultati
migliori del placebo. In altre, e più semplici parole, non modifica la
storia naturale dell’ipoacusia improvvisa. Ottimo! Per la verità, la
situazione appare lievemente migliore in caso di insuccessi ad una
prima linea di trattamento (i cosiddetti “salvage treatments”). In
questo caso il trattamento locale con steroidi appare garantire una
certa probabilità di successo rispetto al placebo e a terapie non
steroidee (6).
Va bene, ma il clinico che si confronta con un paziente che chiede
una risposta, e fa spesso mille domande, che cosa può offrire,
altre alla propria onestà intellettuale? Siamo così del tutto inermi di
fronte all’ipoacusia improvvisa? Perché se è vero, e questa è l’opinione degli autori, che la medicina non può e non deve basarsi
su sensazioni estemporanee e convinzioni personali prive di alcun
fondamento di letteratura, dall’altro lato appare evidente che gli
strumenti a nostra disposizione non ci permettono di fornire risposte univoche alle numerose domande.
I dati delle maggiori revisioni (2-5) sono chiari: non abbiamo evidenze di efficacia relativamente agli steroidi, e fatto ancora più
allarmante, nessuna delle terapia a disposizione può essere promossa secondo i criteri dell’EBM!
A nostro parere, questa è l’ennesima conferma di quanto le metodiche di revisione adottate dalla Cochrane, limitando la loro azione all’identificazione di una “certezza”, possano non rappresentare un reale guadagno in termini pratici. Appare del tutto evidente
che non riuscire a dimostrare l’efficacia di un trattamento non
significa dimostrarne la non efficacia! In altre e più semplici parole, una terapia può essere efficace, solo che al momento non si
riesce a confermarlo secondo le regole adottate. Di fatto la problematica può essere più metodologica che clinica. Ben in linea
con questa considerazione risulta essere una battuta fatta, tra il
serio ed il faceto, da un chirurgo oncologo di fama indiscussa, che
rispondendo ad un’obiezione sull’evidenza clinica di un trattamento chirurgico per una determinata patologia disse: “if a treatment
doesn’t work….you need more statistic”. Esprimendo quindi come
l’estrapolazione di un giudizio da dati clinici possa dipendere non
dal valore dell’intervento proposto, ma dalla modalità di lettura ed
interpretazione dei dati stessi. Alla luce di queste personalissime
riflessioni consigliamo estrema cautela nell’interpretazione dei dati
di letteratura, che comunque devono essere sempre la base per
un confronto intellettuale serio ed onesto.
Ovviamente infatti, non è altrettanto ammissibile il far west delle
proposte terapeutiche dove nessuna regola, neppure quella del
buon senso, viene seguita nella pianificazione, effettuazione e
rilettura critica di un trattamento.
12
Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
Riflessioni personali sulle indicazioni della terapia steroidea
In questo contesto quindi, sulla base empirica ed esperienziale
accumulata negli anni, si può ragionevolmente affermare che esiste un trend verso l’utilizzo degli steroidi, da soli od in associazione, in caso di ipoacusia improvvisa (7). La via di somministrazione
più utilizzata è generalmente quella orale (3,8). È a tutti noto che
la somministrazione sistemica degli steroidi, sebbene raramente,
può essere associata ad effetti collaterali anche gravi (9). Non
secondario, ma spesso trascurato, è anche il fatto che la somministrazione sistemica di una farmaco per il trattamento di un’affezione dell’orecchio interno (da considerarsi funzionalmente un
ambiente relativamente isolato, difeso dalla cosiddetta barriera
“emato-cocleare”), prevede un metabolismo complesso della
sostanza somministrata che rende quindi la quota parte a disposizione dell’orecchio interno sicuramente ridotta e verosimilmente
trasformata. Sulla stessa lunghezza d’onda, Niedermeyer e coll,
hanno confermato che la somministrazione intravenosa di 250 mg
di cortisone garantisce, seppur con una notevole variabilità interindividuale, un significativo aumento della concentrazione di cortisolo nella perilinfa. Mentre, al contrario, 125 mg non sono sufficienti per aumentare in maniera significativa il livello di cortisolo
nella perilinfa (10). Gli stessi autori hanno ulteriormente dimostrato che non esiste alcun rapporto diretto tra i livelli plasmatici e
quelli perilinfatici (10).
La conclusione estrapolabile da tutti questi dati è che per ottenere
concentrazioni “interessanti” di farmaco a livello perilinfatico sono
necessarie elevate dosi sistemiche che sono assolutamente da
evitare in alcune condizioni e che possono comunque associarsi
ad effetti collaterali non trascurabili.
Alla luce delle conoscenze disponibili e delle affermazioni sopracitate, concordiamo perfettamente con McCall e coll quando affermano che la presenza di un variabile profilo farmacocinetico associato ad un rischio potenziale di effetti collaterali rendono decisamente importante la ricerca e l’identificazione di altre modalità di
somministrazione dei farmaci rispetto a quella sistemica (11).
Riteniamo quindi, che a fronte di una ragionevolezza di azione,
seppur in assenza di una provata efficacia, l’atteggiamento più
saggio sia quello di ridurre al minimo possibile i rischi della terapia
steroidea e gli effetti collaterali di tale trattamento. Nella nostra
pratica clinica abbiamo in tal senso fatto propria la regola
Ippocratica “primum non nocere”. In quest’ottica la terapia intratimpanica, oltre a garantire concentrazioni farmacologicamente
attive molto più elevate rispetto alle somministrazione sistemica
(12), proprio per sua natura, riduce notevolmente, se non azzera,
la presenza di farmaco a livello sistemico. In pratica, il farmaco
rimane quasi interamente nell’ambiente orecchio! Proprio sulla
base di queste considerazioni abbiamo iniziato, primi in Italia, ad
utilizzare gli steroidi intratimpanici nei pazienti con ipoacusia
improvvisa.
I nostri risultati, sia in caso di terapia di salvataggio (13,14), così
come in caso di terapia di prima linea (15) sono quantomeno incoraggianti. Una recente revisione della letteratura sembra confermare le nostre favorevoli impressioni (16).
In particolare, Steven Rauch, già autore nel 2008 di un fondamentale articolo in merito alla problematica “ipoacusia improvvisa” sul
TERZA SESSIONE/TRATTAMENTO IT DELLA IPOACUSIA IMPROVVISA
New England Journal of Medicine (7), ha recentemente pubblicato sul Journal of American Medical Association un importante studio randomizzato che mette a confronto le due principali modalità
di somministrazione dello steroide in questi casi: orale versus transtimpanica (17). Tale studio, prospettico e randomizzato, portato a
termine su 250 pazienti (età media 50 anni con rapporto
maschi:femmine pari a 3/2) di cui 121 sottoposti a terapia orale e
129 a terapia intratimpanica, è stato strutturato in modo da verificare se la terapia intratimpanica sia inferiore o meno rispetto alla
classica terapia sistemica. I risultati sono fondamentali, in quanto,
a due e sei mesi di follow-up, hanno permesso di dimostrare la non
inferiorità del trattamento intratimpanico rispetto al tradizionale
trattamento per via orale.
Ciò ci permette di rafforzare il nostro punto di vista secondo cui, se
esiste la possibilità che una terapia steroidea ben impostata possa
avere un ruolo positivo nella storia naturale dell’ipoacusia improvvisa, allora questa deve essere attuata in modo da avere minimi
effetti indesiderati sul paziente. In questo senso, quindi, la terapia
intratimpanica merita di essere considerata più di un’opportunità
terapeutica nell’ambito di quella che è stimata una vera e propria
Dallan et al. - Steroidi sistemici o locali?
emergenza otologica. Relativamente alla modalità di somministrazione locale del farmaco, in letteratura sono state descritte numerose proposte. In assenza di una chiara superiorità di una rispetto
ad un’altra abbiamo preferito eseguire semplici iniezioni intratimpaniche - poco invasive, verosimilmente efficaci e di certo economicamente sostenibili. Una eccellente revisione sulle differenti
modalità di somministrazione locale di farmaci è stata prodotta da
McCall e coll (11).
In conclusione, siamo ben consapevoli che i nostri studi siano
decisamente criticabili da un punto di vista metodologico. E siamo
in tal senso convinti della necessità di migliorare l’affidabilità e la
riproducibilità delle nostre conclusioni. Riteniamo comunque che
la virtuale assenza di effetti collaterali, associata ad una “imprevedibile” efficacia della metodica, siano motivi più che sufficienti per
continuare ad investigare questa modalità di trattamento.
Soprattutto considerando che l’alternativa da offrire ai nostri
pazienti è costituita da ulteriori proposte terapeutiche la cui efficacia è assolutamente non provata! E fiduciosamente aspettiamo
che il futuro, sempre più prossimo, ci offra ulteriori spunti di riflessione e studio.
B ibliografia
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14. Dallan I, De Vito A, Fattori B, Casani AP, Panicucci E, Berrettini S, Marchetti M, Nacci A. Intratympanic methylprednisolone in refractory sudden hearing loss: a 27-patient case series with univariate and multivariate analysis. Otol Neurotol 2010; 31:25-30.
15. Dallan I, Fortunato S, Casani AP, Panicucci E, Berrettini S, Lenzi R, Nacci A. Intratympanic methylprednisolone as first-line therapy in sudden sensorineural hearing loss: preliminary results from a case-control series. J Laryngol Otol 2011 (accepted for publication).
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loss: A review of the Literature. Otol Neurotol 2011;32:29-35.
17. Rauch SD, Halpin CF, Antonelli PJ, Babu S, Carey JP, Gantz BJ. Oral vs intratympanic corticosteroid therapy for idiopathic sudden sensorineural
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Autore corrispondente:
Dott. Iacopo Dallan, UO di Otorinolaringoiatria, Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi - viale Borri, 57 21100 Varese
e-mail: [email protected]
Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
13
NUMERO SPECIALE UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO
Il danno ototossico: ruolo delle terapie intratimpaniche
Anna Rita Fetoni, Gaetano Paludetti
Istituto di Clinica Otorinolaringoiatrica - Università Cattolica di Roma
R iassunto
Lo stress ossidativo è il meccanismo comune con cui avviene il danno nella coclea dopo esposizione a fattori ototossici come gli antibiotici
amino glicosidici, i derivati del platino, in particolare il cisplatino ed il trauma acustico. La terapia intratimpanica rappresenta un approccio
efficace in particolare per i danno da farmaci in quanto assicura elevati dosaggi nella coclea senza interferenza con il efficacia terapeutica
del farmaco. Tuttavia, al momento solo gli steroidi sono impiegati clinicamente mentre per molecole di protezione che agiscono sui meccanismi del danno (antiossidanti, antiapoptotici, inibitori del glutammato) ci sono solo approcci sperimentali. Infine, le nuove sfide sono rappresentate dalle nano particelle e la terapia cellulare (terapia genica e cellule staminali).
Parole chiave: Cisplatino • Amonoglicosidi • Trauma Acustico • Stress Ossidativo • Steroidi • Antiossidanti
A bstract
Oxidative stress is the common mechanism that occurs in the cochlea following exposure to ototoxic drugs such as aminoglycosides and platinum derivatives, including cisplatin and acoustic trauma. Intratympanic treatment represents a rational approach for ototoxicity reaching the
higher doses of protective drugs in the cochlea without interfering with the therapeutic effectiveness of the ototoxic drug. Clinically, the
intratympanic injection of steroids such as dexamethasone is extensively used, however in the experimental models antioxidants, anti-apoptotic molecules, and glutamate inhibitors are effective but there are not clinical trials. Finally, nanoparticles and cell therapy (gene therapy and
stem cells) are the new challenges for the future of intratympanic therapy.
Key words: Cisplatin • Aminoglycosides • Acoustic Trauma • Oxidative Stress • Steroids • Antioxidants
D anno cocleare da fattori ototossici
Lo stress ossidativo con la produzione di radicali liberi innesca un
complesso meccanismo di danno con la perossidazione dei lipidi
di membrana, la denaturazione delle proteine cellulari, il danno del
DNA e la morte della cellula in numerose condizioni patologiche
come la mutagenesi, la carcinogenesi, l’invecchiamento, le malattie neurodegenerative ed infiammatorie (1). La conoscenza dei
meccanismi del danno cocleare da fattori ototossici come gli antibiotici aminoglicosidi, il cisplatino ed il trauma acustico è la strada
che porta verso approcci terapeutici che siano sempre più mirati.
Aminoglicosidi - Rappresentano ancora oggi un gruppo di antibiotici impiegati nei paesi occidentali nel trattamento di infezioni da Gram
negativi e da stafilococchi, soprattutto nei reparti di terapia intensiva,
mentre in paesi poveri e in via di sviluppo hanno un uso diffuso per
la loro efficacia e basso costo. Pertanto le problematiche degli effetti
collaterali, in modo particolare l’ototossicità e la nefrotossicità, rappresentano un limite fortemente sentito in particolare nei neonati e
bambini e nell’anziano. Da alcuni anni è noto che la tossicità degli
aminoglicosidi è correlata con una mutazione mitocondriale, nota
come mutazione 12SrRNA (A1555G) che conferma il ruolo centrale
del meccanismo mitocondriale nella tossicità da aminoglicosidi (2).
14
Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
Cisplatino - Derivati del platino, ed in particolare il cisplatino, sono
impiegati nel trattamento di numerosi tumori dei tessuti solidi ed in
particolare della testa e del collo, del polmone e dell’apparato urogenitale. Gli effetti collaterali più gravi sono la nefrotossicità e la
neurotossicità, che si manifesta con neuropatie periferiche e ipoacusia neurosensoriale. L’ipoacusia rappresenta un fattore invalidante che incide negativamente sulla qualità di vita dei pazienti, in
particolare nel bambino e nei pazienti sottoposti a trattamento integrato radio-chemioterapico per i tumori della testa e collo, quali il
carcinoma del rinofaringe.
L’effetto tossico è dose-dipendente (<400 mg/m2 vs 650 mg/m2),
ed età-dipendente: il 40% dei bambini di età sotto 5 anni sviluppa
ipoacusia medio-grave per la dose cumulativa di 400 mg/m2 rispetto al 5% di quelli di età oltre 20 anni.
La comparsa dell’ ipoacusia può essere ritardata rispetto al trattamento (1-50 mesi, media 6 mesi) per cui è necessario un monitoraggio protratto degli effetti tossici; in attesa di pianificare un
approccio terapeutico efficace, risultati promettenti si ottengono
dall’integrazione con antiossidanti.
La raccomandazione per il trattamento dei tumori nei bambini (ad
es. neuroblastomi) rimane lo screening ed il monitoraggio della
comparsa di effetti collaterali, tra cui l’effetto otossico.
QUARTA SESSIONE / PROSPETTIVE FUTURE DELLA TERAPIA IT
I meccanismi del danno delle cellule ciliate sono dovuti al legame
del cisplatino al DNA nucleare e all’attivazione del processo di
morte cellulare per apoptosi, che viene a sua volta attivata da una
serie di eventi a cascata tra cui i meccanismi di stress ossidativo,
con la deplezione degli enzimi antiossidanti e la liberazione di citocromo e di fattori pro-apoptotici a livello mitocondriale.
Trauma acustico - Da alcuni anni il nostro gruppo studia i meccanismi del danno ossidativo nell’orecchio interno dopo esposizione a fattori esogeni, come il trauma acustico.
Nel trauma acustico la produzione di ROS è molto precoce e da
studi immunoistochimici abbiamo osservato che l’espressione di
4-HNE, marker della perossidazione dei lipidi di membrana, è presente 12-24 ore dopo l’esposizione al rumore e la sua presenza si
riduce fino a diventare pari al controllo normale nei successivi 710 giorni dall’evento traumatico. Quindi, nelle ore successive
avvengono una serie di eventi a cascata che portano alla morte
della cellula per il processo di apoptosi o morte programmata della
cellula, perché dettata da un blocco ovvero da un danno dell’attività del DNA nucleare della cellula. Tutti questi fenomeni corrispondono dal punto di vista elettrofisiologico (ABR) all’osservazione di una perdita uditiva che si consolida nei primi 10-14 giorni dal
trauma (3).
L approccio terapeutico alla ipoacusia
da danno ototossico
La terapia per via sistemica è limitata dall’impiego di dosi elevati di
molecole che sono necessarie per raggiungere la coclea e dagli
effetti collaterali, per cui l’approccio della terapia locale appare il più
razionale, in particolare nel trattamento dell’ipoacusia da farmaci, in
cui la via sistemica potrebbe limitare l’effetto terapeutico sistemico.
Antiossidanti - Gli antiossidanti sembrano l’approccio terapeutico
più razionale e applicabile anche nell’uomo; tuttavia l’esperienza
comune in clinica dimostra che l’uso protratto e indiscriminato di
antiossidanti non produce effetti terapeutici nella maggior parte dei
casi o addirittura si dimostra dannoso. Tra le molecole che sono
state impiegate sperimentalmente e per le quali sono in corso trials
clinici si segnalano: tiosolfato di sodio, metionina ed N-acetilcisteina. I risultati della protezione sono però talvolta contrastanti tra gli
Autori che ne sostengono la validità nella prevenzione dell’ipoacusia e tra chi ne descrive una assoluta mancanza di effetti (4). Infine,
un modello di studio interessante è rappresentato dal danno da
Fetoni & Paludetti - Danno ototossico e terapia IT
inserimento dell’elettrodo durante l’impianto cocleare la cui prevenzione rappresenta oggi un obiettivo importante nell’ottica della preservazione dell’udito residuo e nella prospettiva di migliorare l’efficacia dell’impianto cocleare che dipende dal numero e funzione dei
neuroni gangliari la cui attività può essere favorita dalla somministrazione di farmaci quali steroidi e fattori neurotrofici (NT3 e
BDNF) attraverso un canale nell’impianto cocleare (5). Tuttavia,
nonostante i risultati favorevoli ottenuti, sia sperimentalmente che
clinicamente, numerosi dubbi rimangono sul rischio di infezione
correlato con il mantenimento di un canale con l’ambiente esterno.
Steroidi - Il trattamento con steroidi, in particolare con glucocorticoidi per i quali sono riconosciuti i recettori nella coclea, potrebbe
essere un approccio valido anche nel trattamento delle ipoacusie
da fattori esogeni come il trauma acustico; l’ototossicità da aminoglicosidi e da cisplatino, il danno da ischemia-riperfusione e il trauma da inserimento dell’elettrodo nell’impianto cocleare, che rappresentano condizioni in cui è stato riconosciuto un coinvolgimento della flogosi (6).
P rospettive future dell’approccio
terapeutico intratimpanico
Infine la via locale intratimpanica rappresenta la via di approcci
terapeutici - che rappresentano la sfida per il futuro! -, la terapia
cellulare, genica e con impianto di cellule staminali e la terapia con
nanoparticelle.
Le crescenti conoscenze di farmacologia, dei meccanismi del
danno e della genetica aprono a nuove opportunità per la terapia
genica; tuttavia sono presenti numerose criticità,quali: il tipo di vettore, la capacità di trasfezione e la tossicità correlata con l’immunogenicità e gli effetti cancerogeni che rappresentano al momento
anche il limite più importante della terapia con cellule staminali, sia
di tipo embrionario che da prelievo eterologo o autologo da adulti.
In conclusione, un capitolo interessante, e che probabilmente rappresenterà la vera sfida dei prossimi anni, è rappresentato dalle
nanotecnologie e nanoparticelle, ovvero particelle di dimensioni
inferiori a 100 nanometri che, introdotti per via locale nella coclea,
possono veicolare molecole con effetto terapeutico nel sito di
impianto (7).
Siamo certi che la terapia locale per via intratimpanica o intracocleare rappresenti il futuro più prossimo del trattamento delle ipoacusie neurosensoriali da fattori ambientali.
B ibliografia
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Numero Speciale UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO
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Autore corrispondente:
Dott.ssa Anna Rita Fetoni, U.O.C. Otorinolarigoiatria, Policlinico Universitario “Agostino Gemelli” - Largo Agostino Gemelli 8 - 00168 Roma Tel: +390630154439; Fax: +39063051194
e-mail: [email protected]
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Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
NUMERO SPECIALE UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO
Acufeni e terapia intratimpanica
Giovanni Carlo Modugno, Andrea Castellucci, Cristina Brandolini
U.O. Otorinolaringoiatria, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Università di Bologna
R iassunto
Nonostante le limitate e in parte discordanti evidenze sperimentali presenti in letteratura, il trattamento intratimpanico (IT) dell’acufene essenziale invalidante con sostanze farmacologiche in grado di interferire sui meccanismi patogenetici “periferici” può essere considerata un’opzione terapeutica alternativa o complementare in casi selezionati. Per il loro ruolo antiinfiammatorio e di regolatori dell’omeostasi dell’equilibrio ionico i corticosterodi (Desametasone e Metilprednisolone) hanno concentrato il maggiore interesse dei ricercatori. Oltre ad essi e agli
anestetici locali (Lidocaina), altre molecole agenti sul sistema efferente (Pilocarpina) e sui recettori coinvolti nel danno eccitotossico da glutammato (AM101, Caroverina) sono state testate. Lo studio di nuove metodiche di veicolazione del farmaco (nanoparticelle) potrebbe aumentarne ulteriormente la biodisponibilità nell’orecchio interno e portare a risultati più convincenti.
Parole chiave: Acufene • Terapia Intratimpanica • Orecchio Interno • Desametasone • Metilprednisolone • Lidocaina • Nanoparticele
A bstract
Although limited and partly contrasting experimental evidences in literature, intratympanic treatment (IT) of idiopathic and debilitating tinnitus
with drugs interfering with “peripheral” pathogenetic mechanisms could be considered an alternative therapeutic or complementary solution
in selected cases. Steroids (Dexamethasone and Methylprednisolone) mainly attracted clinicians’ attention due to the anti-inflammatory function and the role as ionic homeostasis regulators. Besides them and local anaesthetics (Lidocaine), other molecules dealing with efferent
system (Pilocarpine) and with receptors involved in excitotoxic insult due to glutamate (AM101, Caroverine) have been tested. Study of new
drug-delivery systems (PLGA microparticles) could increase the biodisponibility in the inner ear leading to more convincing results.
Key words: Tinnitus • Intratympanic treatment • Inner Ear • Dexamethasone • Methylprednisolone • Lidocaine • PLGA Microparticles
R azionale della terapia IT per gli acufeni
Nell’ultimo decennio, a differenza di quanto è avvenuto per la
malattia di Menière e per l’ipoacusia improvvisa idiopatica, sono
stati pubblicati pochi studi controllati in grado di verificare l’efficacia terapeutica dei trattamenti intratimpanici (IT) nei confronti
dell’acufene essenziale invalidante. Le ragioni di tale disinteresse da parte dei ricercatori sono, con molta probabilità, da ricercare nella ancora oscura e complessa definizione dei meccanismi eziopatogenetici che sono alla base del sintomo, e nel relativo interesse che, per contro, hanno suscitato i nuovi trattamenti farmacologici, le rinnovate tecniche di mascheramento con
strumentazione di ultima generazione eventualmente associate
a tecniche di “ricondizionamento” ed abitudine con il supporto
della psicoterapia.
Storicamente, le prime sostanze farmacologiche testate nella
terapia IT sono stati gli anestetici locali, sulla base di una intuizione di Barany derivata da un’osservazione clinica in ambito
rinologico (1). L’ipotesi fisiopatologica, ormai abbandonata, che
tali sostanze potessero modificare indirettamente l’attività funzio-
nale del plesso timpanico in grado, a sua volta, di interferire sulla
funzionalità neuronale dell’orecchio interno, fecero optare per
questa via di somministrazione in alternativa alla tradizionale via
parenterale (2).
Anche se oggi il razionale della terapia IT per gli acufeni è quello di
favorire, attraverso la permeabilità della membrana della finestra
rotonda, un’elevata concentrazione di farmaco nell’orecchio interno, la somministrazione IT di Lidocaina viene ancora considerata,
pur senza una validazione clinica basata su studi randomizzati in
doppio cieco e senza un chiaro razionale fisiopatologico, un trattamento alternativo che troverebbe indicazione solo dopo il fallimento del più consolidato e diffuso trattamento cortisonico IT (3-5).
T rattamento IT con steroidi
È infatti nei confronti del cortisone che si è concentrato il maggiore interesse dei ricercatori. A tale proposito, è utile comunque sottolineare che i limitati e relativamente recenti studi prospettici randomizzati (6-8) non sono stati in grado di confermare il rilevante
Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
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Numero Speciale UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO
effetto terapeutico che era emerso dai primi studi sperimentali
pubblicati alla fine degli anni ’90 e nei primi anni del nuovo millennio, pianificati sulla base di criteri metodologici meno rigorosi, dai
quali emergeva una risposta positiva e relativamente duratura nell’ordine del 60-80% dei casi (9-12).
Da un punto di vista farmacologico sono stati utilizzati, con risultati forse differenti, sia il Desametasone che il Metilprednisolone.
Con molta probabilità gli steroidi agiscono sia in senso antiinfiammatorio che nella regolazione dell’omeostasi dell’equilibrio ionico.
Nel primo caso sono in grado di ridurre l’attivazione di citochine e
modificare la produzione di ossido nitrico indotta da svariati eventi patogeni alle strutture intralabirintiche. Nel secondo caso, considerata l’affinità per i recettori mineralcorticoidi (in realtà molto più
elevata per il Prednisone ed il Prednisolone), gli steroidi sono in
grado di attivare la neogenesi di numerose proteine strutturali dei
canali ionici presenti nella stria vascolare e di alcune aquaporine
(di tipo 1) presenti nel compartimento endolinfatico, partecipando
così all’equilibrio idroelettrolitico dell’orecchio interno.
Solitamente vengono iniettate frazioni di millilitro di una soluzione più o meno concentrata di Cortisone (0,25-25 mg di
Metilprednisolone, 2,5-4 mg di Desametasone, 60-80 mg di
Idrocortisone). Tale pratica viene ripetuta, con cadenza settimanale, per 3 o 4 volte in un mese ed in alcuni casi il trattamento
ha previsto l’applicazione di un tubo di ventilazione per facilitare
l’auto-somministrazione del farmaco e/o per favorire la reiterazione della procedura. In generale non sono stati registrati eventi avversi significativi e pertanto il trattamento viene ritenuto sicuro e ben tollerato; si ricorda, per contro, che il trattamento IT con
anestetici locali induce frequentemente una transitoria sintomatologia vertiginosa non correlata alla possibile stimolazione termica del labirinto posteriore.
Criteri di selezione dei pazienti da sottoporre a trattamento IT
Dall’analisi della letteratura emergono alcuni aspetti metodologici,
quali la scelta del campione ed il metodo di valutazione dei risultati, che meritano alcuni commenti. Per quanto concerne il primo
punto, in via teorica, la possibilità di influire positivamente sul sintomo mediante una terapia IT deve necessariamente prevedere
una genesi “periferica” del disturbo cocleare ed anche l’assenza di
sovrapposizione di fenomeni di tipo “centrale”. Da questo principio
deriva la necessità di una rigorosa analisi diagnostica di ogni singolo caso che deve prevedere non solo tutte le indagini elettrofisiologiche di rito ma anche le più accurate indagini neuroradiologiche. D’altronde anche alcune variabili clinico-anamnestiche
come la monolateralità del sintomo ed una sua minore durata, si
ritiene che possano essere correlate maggiormente ad una genesi periferica dell’acufene e pertanto potrebbero rappresentare fattori prognostici positivi.
Per quanto concerne il secondo aspetto, sono state utilizzate scale
visuali soggettive (a 5-10 gradi), questionari specifici validati
(Tinnitus Handicap Inventory) ed infine metodi di valutazione più
elaborati quali la modificazione dei parametri di frequenza e
soprattutto di intensità dell’acufene valutata con specifici metodi
audiometrici (intensità minima mascherante con rumore a banda
stretta, inibizione residua, ecc).
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Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
Purtroppo, anche considerando gli studi sperimentali più rigorosi
(prospettici, randomizzati, in doppio cieco, ecc.) molte di queste
variabili vengono non descritte o scarsamente definite.
Anche il periodo di osservazione, nei pochi studi che valutano il
risultato a distanza, raramente supera l’anno. In sostanza, dall’analisi della letteratura, non emergono dati convincenti in grado di
affermare che il trattamento IT con steroidi sia realmente efficace
anche se non si può escludere che una più accurata selezione del
campione ed una migliore definizione dei criteri di successo possano individuare con maggior evidenza aree di applicazione di
questo tipo di terapia.
A tale proposito è utile ricordare l’approccio di Cesarani e coll
(11) che recluta i pazienti da sottoporre a IT in funzione dell’efficacia di alcuni test farmacologici (Furosemide, Caraveina e
Carbamazepina) che dovrebbero, in via teorica, individuare i casi
prevalentemente “periferici” e dunque maggiormente responsivi
alla IT cortisonica. Si ricorda infine l’alta probabilità di successo
nei casi dove l’acufene invalidante si associa ad una chiara ipoacusia di probabile natura autoimmune (come nell’idrope endolinfatico tardivo controlaterale), dato peraltro già segnalato da
Shulman e coll (10).
A ltri farmaci per la terapia IT
Oltre ai cortisonici ed agli anestetici locali si ricorda che altre
molecole sono state testate.
Tra queste la Pilocarpina, nell’intento di influire sul sistema efferente, avrebbe dimostrato un effetto positivo, ma del tutto transitorio, in circa il 50% dei casi (13).
Del tutto recentemente, è stata infine verificata la tollerabilità e
l’efficacia della Arilcicloalkilamina (AM101) IT in una coorte di
pazienti affetti da acufene indotto da trauma acustico acuto o da
ipoacusia improvvisa idiopatica (14).
Il meccanismo di azione risiederebbe nell’azione di blocco dei
recettori postsinaptici NMDA coinvolti nel danno eccitotossico da
eccessivo rilascio di glutammato, considerato il principale neuromediatore della via acustica.
Anche la Caroveina avrebbe un meccanismo di azione molto
simile, ma gli studi sperimentali che ne hanno evidenziato l’efficacia non hanno previsto un trattamento IT ma solo di tipo topico (15).
C onclusioni
In conclusione pur in presenza di limitate e in parte discordanti
evidenze sperimentali, nei pazienti con acufene invalidante, il
trattamento IT con sostanze farmacologiche in grado di interferire sui meccanismi patogenetici di tipo “periferico” può essere
considerata un’opzione terapeutica alternativa o complementare
in casi selezionati. Lo studio, per ora limitato ai soli modelli animali (16), di nuove metodiche di veicolazione del farmaco (tecnologia delle nanoparticelle) potrebbe migliorarne ulteriormente
la biodisponibilità nell’orecchio interno e portare a risultati più
convincenti.
QUARTA SESSIONE/PROSPETTIVE FUTURE DELLA TERAPIA IT
Modugno et al. - Acufeni e terapia IT
B ibliografia
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Autore corrispondente:
Prof. Giovanni Carlo Modugno, U.O. Otorinolaringoiatria, Dipartimento di Scienze Chirurgiche Specialistiche e Anestesiologiche, Policlinico S. OrsolaMalpighi - Via Massarenti 9 - 40138 Bologna - Tel: 0516364153;
e-mail: [email protected]
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NUMERO SPECIALE UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO
Trattamento con “devices intracocleari”
Stefano Berrettini, Luca Bruschini, Andrea De Vito
U.O. Otorinolaringoiatria, Audiologia e Foniatria - Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
R iassunto
L’ultima frontiera del trattamento delle patologie dell’orecchio interno è la somministrazione di farmaci e molecole direttamente nell’orecchio interno. Attualmente sono stati sviluppati sistemi attraverso pompa osmotica, attraverso pompa siringa, attraverso un “reciprocating drug delivery
system” e attraverso l’array dell’impianto cocleare. Questi diversi prototipi sono stati ad ora utilizzati solo in studi sperimentali su animali.
Parole chiave: Terapia Intracocleare • Impianto Cocleare • Pompa Osmotica • Corticosteroidi
A bstract
Direct drug delivery into the inner ear is the most innovative frontier in the treatment of inner ear diseases. A variety of tools including pumpsyringes, osmotic pumps, "reciprocating drug delivery system", through cochlear implant and other newer devices have been developed in
the last years. These different prototypes were until now only used in experimental studies on animals.
Key words: Intracochler Therapy • Cochlear Implant • Osmotic Pumps • Steroids
M etodiche intracocleari di
somministrazione farmacologica
L’ultima frontiera del trattamento delle patologie dell’orecchio interno è senz’altro la possibilità di somministrare farmaci direttamente
all’interno della coclea.
L’”intracochlear drug delivery” può essere effettuato mediante:
• Iniezioni dirette di farmaci nella cocleostomia (finestra rotonda o
attraverso la cocleostomia)
• Utilizzo di una pompa-siringa
• Utilizzo di una pompa osmotica
• “Reciprocating drug delivery system”
• Tramite impianto cocleare
Iniezioni dirette di farmaci all’interno della coclea
Consiste nell’iniezione diretta all’interno della coclea del paziente
mediante una cocleostomia o attraverso la finestra rotonda.
Numerose molecole sono state testate con questo modo di somministrazione (corticosteroidi, adenovirus per terapia genica, liposomi con DNA plasmidico, D-JNKI-1 etc). L’utilizzo di corticosteroidi è stato testato in pazienti sottoposti ad impianto cocleare (1),
l’iniezione di 1 ml di Triamcinolone acetonide si è dimostrata efficace nel ridurre l’impedenza degli elettrodi fino a 6 mesi dopo l’intervento.
Questo tipo di procedura è estremamente semplice e di facile esecuzione ma non permette infusioni prolungate e si ha un cattivo
controllo dell’infusione.
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Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
Pompa siringa, pompa osmotica e “reciprocating drug delivery system”
Diversi devices sono stati sviluppati al fine di prolungare l’infusione del farmaco nella coclea. Su animali da laboratorio sono stati
testati una pompa osmotica (2, 3), una pompa-siringa (4) e un
“reciprocating drug delivery system” (5,6).
La pompa osmotica consiste in una piccola capsula impiantabile
contenete il farmaco ricoperta di una soluzione ipertonica. Questa
soluzione tende a richiamare liquidi dai tessuti causando così un
aumento di pressioni all’interno della capsula. Questo aumento di
pressioni determina una compressione del serbatoio favorendo
così la fuoriuscita del farmaco. La pompa osmotica viene poi collegata ad una cannula in silicone, posizionata all’interno della coclea
mediante una cocleostomia. Questo device però non permette il
controllo esterno della fuoriuscita del farmaco e non è ricaricabile.
Chen et al. 2006 (4) hanno proposto l’utilizzo di una pompa-siringa per l’infusione cocleare che permette un flusso controllato di
circa 1μl/h. Lo stesso gruppo ha successivamente proposto un
reciprocating drug delivery system (5,6) in cui il terminale all’interno della coclea fa fuoriuscire il farmaco ma in maniera automatica
riassorbe anche parte dei fluidi. Questo device permette così di
mantenere la pressione endolabirintica costante e di non “stressare” le strutture più delicate cocleari.
Impianto cocleare
I grandi passi avanti che sono stati fatti nel campo dell’implantologia cocleare hanno permesso di sviluppare tecniche chirurgiche e
QUARTA SESSIONE / PROSPETTIVE FUTURE DELLA TERAPIA IT
di impianto degli elettrodi meno traumatiche, che permettono di
conservare l’udito residuo del paziente fino all’80-90% dei casi (7).
La preservazione dei residui uditivi del paziente sottoposto ad
impianto cocleare dipende:
• dal prevenire il danno diretto derivante dal trauma dell’inserzione e per turbolenza dei liquidi labirintici;
• dal prevenire i danni indiretti causati dalla presenza di un corpo
estraneo intracocleare.
P revenzione dei danni
da impianto cocleare
Il danno diretto può essere prevenuto mediante lo sviluppo di elettrodi meno traumatici, più flessibili e di diametro minore. Inoltre
molto importante è anche l’accesso chirurgico che deve essere
effettuato alla finestra rotonda senza toccare l’annulus e senza
effettuare aspirazione a livello della cocleostomia (8).
I danni indiretti alle strutture dell’orecchio interno sono apportati da
processi infiammatori (9), dalla necrosi cellulare e dall’apoptosi
(10), dalla fibrosi (11) e da stravasi ematici (12).
Gli effetti di questo tipo di reazione possono essere parzialmente
prevenuti farmacologicamente.
Due tipi di farmaci si sono dimostrati efficaci su studi animali a prevenire questi danni.
Inibitore dell’apoptosi AM111 (D-JNK-1 inhibitor) - Si è dimostrato efficace in alcuni lavori (13-14).
Steroidi (in particolare desametasone) - Hanno un ampio spettro di attività tra cui un effetto antiossidante, emostatico e antinfiammatorio (15). Gli steroidi si sono dimostrati più efficaci se rilasciati per giorni o addirittura settimane dopo l’impianto.
Fattori neurotrofici - Meritano un discorso a parte. È stato ipotizzato che la variabilità nelle performance uditive dei pazienti
impiantati potrebbe dipendere in parte dal numero delle cellule del
ganglio spirale. Più queste sono preservate, migliore sarà la stimolazione (16). Moltissime neurotropine (brain derived, neurotrophic factor, glia cell line-derived neurotrophic factor, NT3, leukemia inhibitory factor, fibroblast growth factor) (16) sono state studiate e si sono dimostrate efficaci su culture cellulari e su animali
da esperimento nel preservare e nel favorire la crescita degli assoni delle cellule del ganglio spirale.
S istemi di rilascio intracocleare
dei farmaci
Attualmente sono in sviluppo alcuni sistemi per il rilascio di questi
farmaci mediante modifiche apportate agli impianti cocleari:
1. Array degli elettrodi costituito da un elastomero di silicone
impregnato di desametasone micronizzato (18).
L’array degli elettrodi viene costruito con un silicone “impregnato”
da desametasone micronizzato. Questa tecnica permette il rilascio di desametasone lungo tutta la lunghezza dell’elettrodo. Il
Berrettini et al. - Devices intracocleari
rilascio del farmaco avviene in maniera esponenziale i primi giorni e poi raggiunge un plateau; il rilascio può comunque continuare per mesi (dipende dalla concentrazione con cui è stato preparato e dal design dell’elettrodo). Studi condotti su animali (19)
hanno dimostrato come vi sia una riduzione della perdita uditiva
(di circa 5-10 dB) in cavie in cui sia stato inserito uno stiletto
impregnato di desametasone rispetto ai controlli. Questo elettrodo può essere usato come un elettrodo standard per impianto.
Dal punto di vista morfologico è solamente più opaco (per la presenza del farmaco). Ulteriori studi sono in corso per dimostrarne
l’efficacia e la sicurezza, in particolare gli effetti sulla guarigione
delle ferite (chiusura della cocleostomia) e su possibili infezioni
postoperatorie.
2. Iniezione intracocleare prima dell’impianto con un catetere in
silicone monouso (18).
Questa tecnica consiste nell’inserimento di un catetere (sviluppato dalla casa costruttrice Medel) all’interno della coclea per l’iniezione del farmaco prima dell’inserzione dell’array degli elettrodi. Il
catetere viene inserito per circa 15 mm all’interno della coclea.
Una volta posizionato, tramite la siringa di Hamilton, si iniettano
circa 10 μL di farmaco che fuoriescono dalla punta del catetere
(foro di 0.3 mm). Uno studio TC (20) su temporali umani ha evidenziato come l’inserimento del catetere sia privo di rischi traumatici sulla membrana basilare. Gli autori riportano di aver effettuato una iniezione di m.d.c. iodato tramite catetere nella coclea e
successivamente una TC, che ha evidenziato la presenza del
m.d.c. all’interno della sola scala tympani.
3. Rilascio di farmaci attraverso un serbatoio contenuto nell’array
degli elettrodi (18).
Questo device è costituito da un reservoir all’interno dell’array
degli elettrodi riempito di gel o liquidi contenenti il farmaco.
Lungo l’array degli elettrodi vi sono diversi fori di dimensioni
ridotte da cui il farmaco defluisce all’interno della coclea. Il serbatoio può essere pre-riempito oppure riempito durante l’intervento dal chirurgo a seconda delle esigenze. Studi condotti su
animali hanno analizzato dopo 90 giorni di impianto che non vi
sono rischi connessi a colonizzazione batterica dell’impianto e
del serbatoio.
4. Modifiche apportate all’array degli elettrodi dell’impianto
Nucleus Cochlear Countour per il rilascio di farmaci all’interno
della coclea.
Paasche et al. (2003) (21) hanno modificato l’impianto Nucleus 24
Contour adattandolo al rilascio di farmaci. Questo impianto presenta all’interno dell’array degli elettrodi un tunnel con all’interno lo
stiletto che serve per meglio adattare l’array al modiolo. Sfruttando
questo spazio vuoto gli autori hanno modificato l’elettrodo raccordandolo ad una pompa osmotica e tagliando la punta dell’elettrodo. L’elettrodo così modificato diventa veicolo per la somministrazione di farmaci. Altri autori (22) hanno ulteriormente modificato
l’array aprendo un ulteriore foro di circa 70 μm a 6 mm dalla punta
con un femtosecond laser.
Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
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Numero Speciale UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO
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Autore corrispondente:
Dott. Andrea De Vito, U.O. Otorinolaringoiatria, Audiologia e Foniatria - Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana - via Savi, 10 - 56126 Pisa
e-mail: [email protected]
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NUMERO SPECIALE UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO
Indagini radiologiche con mezzi di contrasto IT
Luca Bruschini1, Augusto Pietro Casani2, Francesca Forli1, Andrea De Vito2, Susanna Fortunato2,
Stefano Berrettini1
1U.O.
2UO
Otorinolaringoiatria, Audiologia e Foniatria Universitaria, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
di Otorinolaringoiatria Universitaria, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
R iassunto
La somministrazione intratimpanica, grazie all’ampia esperienza con le terapie topiche e ablative, è stata utilizzata la distribuzione del mezzo di
contrasto della risonanza magnetica nucleare (RM). La somministrazione intratimpanica di gadolinio è stata sperimentata negli animali. In questi studi l’applicazione del mezzo di contrasto sulla finestra rotonda intensifica l’imaging degli spazi perilinfatici cocleari, ma non dell’endolinfa.
L’applicazione nell’uomo è iniziata da non più di quattro anni e finora sono stati studiati circa 60 pazienti. Nell’uomo, l’imaging del vestibolo si
intensifica per prima, seguita dal giro basale della coclea e dai canali semicircolari ed infine dal giro apicale cocleare. Le 24 ore di distanza di
tempo tra l’iniezione intratimpanica di gadolinio e la RM sono considerate ottimali per la valutazione di tutto il sistema labirintico. Il mezzo di
contrasto diffonde dalla finestra rotonda nella perilinfa della scala vestibolare e della scala timpanica, ma non diffonde nell’endolinfa della scala
media. Nei pazienti con idrope endolinfatica si ottiene l’immagine della dilatazione dello spazio endolinfatico della scala media, che appare come
un’area a bassa intensità del segnale, circondata dalla perilinfa delle due scale circostanti, ad alta intensità. Il gadolinio intratimpanico si è rivelato un metodo eccellente per distinguere la perilinfa dall’endolinfa. La RM dopo iniezione intratimpanica di gadolinio fornisce utili indicazioni
sia nella diagnosi che nella prognosi della malattia di Menière, consentendo in tal modo di migliorare l’approccio terapeutico.
Parole chiave: Somministrazione Intratimpanica • Gadolinio • Risonanza Magnetica Nucleare • Perilinfa • Endolinfa • Sistema Labirintico • Malattia di Menière
A bstract
The experience with intratympanic ablative treatment has led to intratympanic gadolinium injection to perform the magnetic resonance.
Intratympanic administration of gadolinium has been tested in animals. In these studies the application of contrast on the round window intensifies perilymphatic spaces of cochlear but no the endolymphatic. The application in humans is started by no more than four years and so far
about 60 patients were studied. In humans, imaging of the vestibule intensifies first, the basal turn of the cochlea and the semicircular canals,
and finally the apical cochlear turn. 24-hour interval of time between the injection of gadolinium and MRI is evaluated optimal for the evaluation of all the labyrinthine system. The contrast agent diffuses from the round window in the perilymph of the scala tympani and the scala
vestibuli, but does not spread to endolymph of the scala media. In patients with endolymphatic hydrops, it is visible the picture of the expansion of the endolymphatic space of the scala media, which appears as an area of low signal intensity, surrounded by perilymph surrounding
the two scales. Intratympanic gadolinium has proved an excellent method to differentiate perilymph to endolymph. MRI after intratympanic
gadolinium injection provides useful information in both diagnosis and prognosis of Menière's disease.
Key words: Intratympanic Injection • Gadolinium • Magnetic Resonanc • Perilymph • Endolymph • Labyrinthine System • Menière's Disease
I ntroduzione
La terapia di alcune malattie acute e croniche dell’orecchio interno, quali la sordità improvvisa, alcune ipoacusie neurosensoriali
gravi associate ad acufeni e vertigini invalidanti e la malattia di
Menière (MM) nelle diverse forme evolutive, si avvale da oltre dieci
anni della somministrazione intratimpanica di farmaci come la gentamicina e l’idrocortisone.
Questa particolare via di somministrazione è stata motivata fin dall’inizio dalla necessità di intervenire nelle patologie suddette con
dosi di farmaci elevate in vicinanza dell’organo bersaglio, ben
conoscendo che attraverso la via parenterale, la quantità del farmaco perfuso attraverso il microcircolo nell’orecchio interno, è
minimale. Ma i protocolli di trattamento proposti per il trattamento
delle patologie suddette sono stati fin troppo numerosi e si sono
basati sostanzialmente su criteri empirici, poiché non sono conosciute con esattezza le vie di passaggio dei famaci nell’orecchio
interno ed il grado di assorbimento (1).
La porta d’ingresso è la finestra rotonda (FR), che comunica con
la scala vestibolare. La diffusione del farmaco dalla cassa timpanica alla perilinfa della scala vestibolare dipende principalmente
da due variabili: a) la permeabilità della membrana della FR, che
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Numero Speciale UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO
può variare in rapporto all’infiammazione della mucosa della cassa
timpanica o semplicemente alla desquamazione della nicchia della
FR e b) la funzione di drenaggio della tuba di Eustachio, che determina il deflusso del liquido iniettato, verso il rinofaringe (2). Le vie
di diffusione nella perilinfa e nel liquido cefalo-rachidiano (CRF)
sono tuttora oggetto di studio.
Questa consolidata esperienza terapeutica otorinolaringoiatrica ha
suggerito, in campo radiologico, la sperimentazione della via intratimpanica per la somministrazione del mezzo di contrasto della
risonanza magnetica nucleare (RM). La ricerca sperimentale e clinica si è sviluppata negli ultimi quattro anni con due indirizzi principali: a) una nuova diagnostica RM della patologia dall’orecchio
interno, b) lo studio anatomo-funzionale.
E voluzione dell’imaging RM nella
diagnostica clinica dell’orecchio interno
L’imaging RM (MRI) è stato fin dai suoi inizi, negli anni ’90, la tecnica radiologica di scelta per la diagnosi di diverse patologie dell’orecchio interno, come il neurinoma vestibolare del condotto uditivo interno (CUI) e dell’angolo ponto-cerebellare, le malformazioni, l’emorragia labirintica, lo screening preoperatorio della pervietà
degli spazi perilinfatici nella chirurgia degl’impianti cocleari (3-5).
L’evoluzione della tecnologia, con l’utilizzazione in campo clinico
della RM 3T e lo sviluppo metodologico, con l’applicazione di nuove
frequenze d’impulsi e di scanner multi-canale in fase spirale, ha
aperto nuove strade allo studio dell’orecchio interno. Il recente
impiego di MRI tridimensionale (MRI 3D) con la sequenza d’impulsi FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery) è in grado di visualizzare anche le fini alterazioni della composizione dei liquidi labirintici. L’introduzione del mezzo di contrasto Gd-DTPA (GadolinioDietilenetriammino-Acido Penta-acetico) consente di distinguere il
liquido cefalorachidiano, dal sangue e dai liquidi labirintici (6-9).
Nei soggetti normali il Gd-DTPA si concentra nei liquidi labirintici
dopo 4 ore dalla iniezione endovenosa (10). L’MRI 3D-FLAIR con
contrasto Gd-DTPA è attualmente impiegato nella diagnosi e nella
valutazione prognostica di molte malattie dell’orecchio interno,
come le sordità neurosensoriali, il lupus eritematoso, la parotite, la
sindrome di Ramsay Hunt e nella diffusione del colesteatoma dell’orecchio medio (11-13). Il Gd DTPA endovenoso in dosi tre volte
superiori a quelle usata comunemente, senza la sequenza di
impulsi FLAIR è stata impiegato nella diagnosi RM di idrope endolinfatica della MM (14), ma le immagini sono risultate poco chiare
e non convincenti ai fini clinici.
L ’impiego del mezzo di contrasto
intratimpanico
Sperimentazione nell’animale:
La somministrazione intratimpanica di Gd-DTPA è stata sperimentata negli animali. In questi studi l’applicazione del mezzo di contrasto sulla FR intensifica l’imaging degli spazzi perilinfatici cocleari, ma non dell’endolinfa. L’intensificazione dell’imaging della
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Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
perilinfa cocleare inizia dal giro basale e si estende gradualmente
fino al giro apicale. Sia la scala vestibolare, in rapporto anatomico
diretto con la FR, che la scala timpanica sono intensificate. Il GdDTPA scompare dalla perilinfa cocleare dopo alcuni giorni, senza
causare apparenti alterazioni della risposta dei potenziali acustici
tronco-encefalici (ABR) (15-17).
Impiego nell’uomo
L’applicazione nell’uomo è iniziata da non più di quattro anni e
finora sono stati studiati circa 60 pazienti. All’inizio dello studio è
richiesta l’approvazione del Comitato etico e per ogni paziente il
“consenso informato” scritto per il trattamento specifico (1).
Nei primi pazienti MRI è stato eseguito due o tre volte a varia distanza di tempo dall’iniezione intratimpanica di Gd-DTPA, per valutare il
tempo ottimale di esame. L’imaging del vestibolo si intensifica per
prima, seguita dal giro basale della coclea e dai canali semicircolari
ed infine dal giro apicale cocleare. Le 24 ore di distanza di tempo tra
l’iniezione intratimpanica di Gd-DTPA e l’MRI sono considerate ottimali per la valutazione di tutto il sistema labirintico (1).
Sono stati utilizzati sia Gd-DTPA-BMA (Omniscan, Gadodiamide
idrato), sia Gd-DTPA-PEG (gadolinio polietilenglicole polimerico).
Ambedue mostrano la stessa capacità di diffusione nell’orecchio
interno, ma se non diluiti possono esplicare una azione tossica
sulle cellule labirintiche. Il Gd-DTPA-BMA diluito 1/32 in soluzione
fisiologica è sicuramente innocuo, ma la diluizione è eccessiva per
l’MRI. I due i mezzi di contrasto possono essere iniettati nell’orecchio medio, diluiti 1/8 e diffondere senza causare danni apprezzabili dell’orecchio interno. La procedura d’iniezione intratimpanica di
Gd-DTPA a questa diluizione è considerata sicura e priva di eventi avversi (18-20).
Il metodo d’iniezione nella cassa timpanica è simile a quello comunemente impiegato per l’iniezione di farmaci: sia Gd-DTPA-BMA
diluito in soluzione fisiologica 1/8, è iniettato con ago lungo sottile
fino a riempire la cassa timpanica (0,4-0,5 ml.). Generalmente
sono praticati due piccoli fori con lo stesso ago nella membrana
timpanica, uno per l’iniezione ed il secondo per l’uscita del liquido
quando ha riempito la cassa timpanica. Dopo l’iniezione intratimpanica il soggetto rimane supino, con la testa piegata sul lato controlaterale, per 60 minuti. L’MRI è eseguito dopo 24 ore (1).
R isultati clinici
Il Gd-DTPA intratimpanico è stato utilizzato prevalentemente per
l’MRI 3D-FLAIR della MM nelle sue diverse fasi evolutive. Il mezzo
di contrasto diffonde dalla FR nella perilinfa della scala vestibolare e della scala timpanica, ma non diffonde nell’endolinfa della
scala media. Nei pazienti con idrope endolinfatica si ottiene l’immagine della dilatazione dello spazio endolinfatico della scala
media, che appare come un’area a bassa intensità del segnale,
circondata dalla perilinfa delle due scale circostanti, ad alta intensità. Gli ulteriori sviluppi della tecnologia di scansione MRI (3D-real
IR) hanno consentito di separare l’osso, dagli spazi perilinfatici ed
endolinfatici, in un’unica immagine. Sono stati in questo modo
bene identificati i bordi tra endolinfa e perilinfa e i limiti tra lo spazio endolinfatico dilatato e l’osso circostante (11,21-23).
QUARTA SESSIONE/PROSPETTIVE FUTURE DELLA TERAPIA IT
La scansione MRI 3D-FLAIR dopo iniezione intratimpanica di GdDTPA è stata ripetuta più volte nello stesso paziente affetto da
MM, per valutare le caratteristiche dell’imaging nell’evoluzione clinica della malattia. E’ stata osservata una correlazione tra la dilatazione o la riduzione dell’idrope endolinfatica, in specie nel giro
apicale, e il peggioramento od il miglioramento dell’udito sulle
basse frequenze. La valutazione dell’idrope con MRI sembra fornire utili indicazioni sul trattamento della MM (4,10,24,25).
Oltre all’imaging dell’idrope e alle sue correlazioni cliniche, l’MRI
dopo l’iniezione intratimpanica di Gd-DTPA, nei pazienti affetti da
MM, da sordità improvvisa o da sordità neurosensoriale graveprofonda, ha fornito indicazioni nuove nella conoscenza delle vie
di comunicazione tra gli spazzi perilinfatici, il condotto uditivo interno(CUI) ed il liquido cerebrospinale (CRF).
Questi studi sono iniziati con l’osservazione che la diffusione di
Gd-DTPA attraverso la FR, dà prima un’ immagine iperintensa
della scala vestibolare e di seguito della scala timpanica, prima
ancora che lo stesso Gd-DTPA raggiunga l’elicotrema. Immagini
iperintense si rilevano poi nel modiolo e nel CRF al fondo del CUI.
L’insieme di queste osservazioni ha suggerito la presenza di vie di
comunicazione della perilinfa tra le due scale, vestibolare e timpanica della coclea e tra la perilinfa cocleo-vestibolare e il CRF.
Poiché il Gd-DTPA, diffonde nel CRF al fondo del CUI e si concentra nel modiolo, si è ipotizzato che la via di comunicazione tra
la perilinfa e il CRF passi attraverso il modiolo (5,15,26).
Questa ipotesi che trasferisce nel modiolo la via principale di passaggio e di interscambio tra la perilinfa e il CRF, piuttosto che l’acquedotto cocleare, è stata avvalorata da recenti studi istologici.
Questi studi dimostrano che il modiolo è molto poroso e tale porosità permette la circolazione della perilinfa nella rete degli spazi
peri-neurali e peri-vascolari. Questa rete sembra costituire sia una
via di comunicazione inter-scalare della perilinfa, sia una via di
comunicazione con il CRF (13).
La diffusione del gadolinio nell’orecchio interno è stata studiata,
anche allo scopo di predire la distribuzione delle terapie intratimpaniche, gentamicina o cortisone, all’orecchio interno (2,24). Per
Bruschini et al. - Imaging con mezzi di contrasto IT
quanto ancora dibattuto, la diffusione del mdc intratimpanico non
sembra essere analoga a quella dei farmaci (gentamicina). La
causa di questa discordanza tra la distribuzione del gadolinio e
quella della gentamicina risiederebbe nel peso molecolare molto
alto del gadolinio (1058.2) rispetto a quello basso della gentamicina (477.6) (27).
C onclusioni
Lo sviluppo delle nuove tecnologie MR, 3D-FLAIR e 3D-real IR, ha
aperto la porta a una nuova MRI dell’orecchio interno. La loro utilizzazione clinica ha dato spesso un contributo importante per la
definizione di molte malattie di difficile diagnosi. Il Gd-DTPA intratimpanico si è rivelato un metodo eccellente per distinguere la
perilinfa dall’endolinfa. L’MRI dopo iniezione intratimpanica di GdDTPA fornisce utili indicazioni sia nella diagnosi che nella prognosi della MM, consentendo in tal modo di migliorare l’approccio
terapeutico. La sua applicazione più interessante riguarda, tuttavia, lo studio anatomo-funzionale dell’orecchio interno con particolare riguardo alle vie di comunicazione della perilinfa all’interno
della coclea e del vestibolo labirintico e della perilinfa con il CRF.
Il modiolo è sede di transito della perilinfa tra le due scale, vestibolare e timpanica. Attraverso il modiolo la perilinfa comunica con
il CRF. Questa via di comunicazione sembra avere un ruolo importante nello scambio dei liquidi e nella produzione stessa della perilinfa. Queste nuove conoscenze anatomo-funzionali possono consentire nel loro complesso, un migliore impiego dei protocolli della
terapia medica trans-timpanica come la gentamicina e gli steroidi
e lo sviluppo futuro di nuove terapie come l’iniezione di cellule staminali. A questo scopo è enfatizzata la stretta collaborazione tra
radiologi ed otologi. Allo stato attuale tuttavia i radiologi che per
primi hanno utilizzato il Gd-DTPA intratimpanico, considerano la
metodica “non routinaria” e prevedono di sviluppare la tecnologia
MRI per visualizzare in modo ottimale la perilinfa e l’endolinfa con
Gd-DTPA endovenoso.
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Autore corrispondente:
Dott. Luca Bruschini, U.O. di Otorinolaringoiatria, Audiologia e Foniatria - Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana - via Savi, 10 - 56126 Pisa
e-mail: [email protected]
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Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
REPORT DALLA BIBLIOGRAFIA PIÙ RECENTE
R IPOSIZIONAMENTO O TOLITICO
Focus on
VERTIGINE PAROSSISTICA
POSIZIONALE RECIDIVANTE
• Recidive di VPP:
valore predittivo dell’Ecodoppler-TSA
Augusto Pietro Casani, Niccolò Cerchiai, Giovanni Vannucci
Sezione ORL - Dipartimento Neuroscienze, Università di Pisa
Updated Report tratto da:
• Vertigine Parossistica Posizionale e reperti Ecodoppler-Sonografici: qualche utile indice prognostico?
Giovanni Vannucci, Augusto Pietro Casani
Acta Otorhinolaryngologica Italica 2003;Suppl.74:46-49.
Parole chiave: Paroxysmal Vertigo • Vertigine Parossistica di posizionamento • Eco-Doppler • Intima-media thickness • IMT
I recenti progressi tecnologici in termini di diagnostica
strumentale (TC Spirale, High-Resolution MR, AngioRM, Potenziali Evocati Vestibolari etc.) consentono di
far luce su molte problematiche di carattere etiopatogenetico relative all’esordio e alle recidive di Vertigine
Parossistica di Posizionamento (VPP). Tale patologia
è senz’altro quella di più frequente riscontro ambulatoriale in ambito di diagnostica vestibolare e in un’alta
percentuale dì casi è correlata a patologie vascolari o
fattori dì rischio cardiovascolari.
Pur essendo la VPP facilmente trattabile mediante le
“manovre liberatorie” o di “riposizionamento otolitico”,
l’indice di recidiva degli episodi è comunque abbastanza elevato e gli alti costi che le metodiche diagnostiche avanzate presentano, consentono di effettuate un’indagine strumentale completa solo in un
numero ristretto di casi. L’inclusione sistematica
dell’Eco-Doppler dei vasi del tratto sovra-aortico
(TSA) consente di rilevare, oltre che lesìoni di carattere francamente ateromasico, anche quadri di ipertrofia medio-intimale (intima-media thickness, IMT),
ritenuto da altre discipline specialistiche un indice
predittivo altamente sensibile nei confronti di un futuro sviluppo di franca patologia ateromasica vascolare. Questo studio retrospettivo analizza la correlazione tra la positività di reperti patologici ECO-TSA e
la frequenza di recidive di VPP trattate con successo con le manovre liberatorie o di riposizionamento.
VASCOLARIZZAZIONE
DEL
LABIRINTO MEMBRANOSO
DELL’ORECCHIO INTERNO
Il distacco degli otoliti dalla matrice gelatinosa della membrana otolitica e la successiva dislocazione nei canali semicircolari determinano l’insorgenza della Vertigine
Posizionale Parossistica.
Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
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FOCUS ON VERTIGINE PAROSSISTICA POSIZIONALE RECIDIVANTE Report dalla bibliografia più recente
I ntroduzione
Nella pratica puramente ambulatoriale. la Vertigine Parossistica di Posizionamento (VPP) da cupulo-canalolitiasi del canale semicircolare posteriore (CSP) rappresenta con molta probabilità la patologia di più frequente riscontro.
Sebbene negli ultimi anni nuove possibilità diagnostiche, decisamente più raffinate sia in termini di imaging (HR-RMN, TC Spirale con
ricostruzione 3D), sia strumentali (Potenziali Vestibolari Evocati Miogeni) si siano rese disponibili nelle strutture Ospedaliere e di Ricerca,
a livello amministrativo, con l’introduzione dei DRG una maggiore attenzione viene posta all’effettivo rapporto costi-benefici quantificato,
spesso, in termini di rapporto tempo/risorsa umana/spesa sanitaria.
Stando alle stime ISTAT relative al 2001 (1) almeno il 18,2% della popolazione italiana supera i 65 anni di età; nella sola Regione Toscana
tale valore raggiunge il 21,9%.
I dati bibliografici (2) riportano come già intorno ai 54 anni sia massima l’incidenza della VPP di origine non traumatica.
In termini di trattamento terapeutico, è ormai quasi unanime il consenso verso le manovre liberatorie o di riposizionamento canalare
(Semont o Epley e relative varianti), pur con numerose controversie in termini di efficacia immediata, con ampia disponibilità di studi che
vedono ora l’una ora l’altra come la migliore in termini di tollerabilità o di più immediata risoluzione del quadro clinico, dando come limite
di risoluzione del quadro la negatività al re-test alle 48 o alle 72 ore successive alla manovra operata (3-6).
Nel caso specifico di VPP “tipica” causata da residui densi intracanalari, le manovre liberatorie, ben condotte, ottengono un’immediata
risoluzione del quadro di vertigine rotatoria di posizionamento, perfino in casi con nistagmo poco o per nulla visibile (3); questa sintomatologia, tuttavia, - escludendo che più episodi, anche a distanza di anni, siano causati sempre dallo stesso residuo fluttuante che si sposta nel sistema canalare - può essere interpretata come lo step finale di un evento o di un processo patologico (eventi traumatici, fattori
degenerativi microangiopatici, metabolici, autoimmuni etc.) (7) indipendente dal quadro vertiginoso, ma tale da indurre a livello maculare
o canalare le alterazioni capaci di causare distacco di materiale otolitico o la produzione di residui densi i cui spostamenti genereranno
la patologia posizionale.
In quest’ottica, pertanto, le manovre liberatorie e di riposizionamento possono, con un’innegabile forzatura concettuale, essere
ritenute alla pari di “trattamenti sintomatici” e non più “causali”.
Secondo questa logica, a “guarigione avvenuta”, lo specialista ORL si trova a fronteggiare l’eventualità di recidive della VPP non più attribuibili ad un incompleto o non corretto riposizionamento di materiale canalare, ma interpretabili ogni volta come fenomeni ex novo, accomunati da un comune fattore causale o “facilitante”: già nella fase di raccolta anamnestica dei dati, infatti, non è raro che il medesimo
paziente riferisca notizie relative ad episodi più o meno remoti (2) che, con molta probabilità, possono essere riferiti ad altrettante crisi di
VPP risoltesi spontaneamente, con periodi intercritici di perfetto benessere della durata anche di anni.
Diversi studi ci mostrano come le recidive di manifestazioni vertiginose di natura posizionale siano un fenomeno in realtà molto comune. Ci sono controversie in Letteratura riguardo alla possibilità di correlazione fra recidiva e alcuni fattori, sia anamnestici (semplicemente sesso ed età del paziente) che clinici (durata e qualità dei sintomi, sospetto clinico in merito a possibile eziologia, personale
medico di riferimento).
È ovvio che, di fronte a tali aspetti, anche alla luce di una possibile risoluzione completa dei sintomi o della possibilità di recidiva, sia d’obbligo indagare ulteriormente le strutture vestibolari con le metodiche strumentali di alto livello attualmente disponibili (Videonistagmografia,
Potenziali Evocati Miogeni Vestibolari, HR-MR, Angio-RM, TC Spirale, etc.).
Tale raffinatezza diagnostica, tuttavia, ha come contropartita costi alti e disponibilità materiale solo in strutture attrezzate Ospedaliere o
Universitarie, limitandone l’accessibilità a quel bacino d’utenza che si trova fisicamente più vicino a tali sedi, mentre il ritardo diagnostico
presenta un peso in termini economici non indifferente (8).
Nella pratica ambulatoriale “sul territorio”, la disponibilità di mezzi diagnostici si trova ad essere drasticamente ridotta, talvolta limitata al
semplice utilizzo di lettino e occhiali di Frenzel, portando l’esame vestibolare a qualcosa di poco superiore, per eseguibilità, ad una “bedside-examination”, al termine del quale, tuttavia, lo specialista si trova ugualmente costretto a formulare per lo meno un’ipotesi diagnostica ed impostare una strategia terapeutica o di ulteriore approfondimento.
Nel caso specifico della VPP, che pure si presenta come il quadro patologico più comune come causa di accesso a visita specialistica
ORL per patologia vertiginosa, la pur povera strumentazione generalmente disponibile a livello ambulatoriale, consente comunque di giungere con sufficiente certezza alla diagnosi di cupulo/canalolitiasi e di provvedere all’esecuzione delle idonee manovre liberatorie o di riposizionamento con ottimi risultati in termini di risoluzione della vertigine di posizionamento.
La frequenza di recidive di VPP in una discreta percentuale di soggetti non esime lo specialista dall’avvertire il paziente dell’eventualità
imprevedibile di nuovi episodi, che potrebbero essere correlabili, per eziologia di base, a fattori di danno a carico delle strutture labirintiche, e può essere utile, pertanto, suggerire approfondimenti diagnostici mirati ad individuare tali cause.
28
Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
Recidive di VPP: valore predittivo dell’Ecodoppler-TSA
M
ateriali e metodi
GRUPPO:
53 MASCHI
45 FEMMINE
Questo studio è stato effettuato in maniera retrospetti118 PAZIENTI
va su 118 pazienti “ambulatoriali” (Tabella I) esaminati
tra la fine del 1999 e il gennaio 2002, con diagnosi
Età min 41
Età min 44
Età min 41
“certa” di VPP da canalolitiasi del CSP al momento
della visita e storia clinica positiva per episodi riferibili a
Età media:
Età media:
Età media:
VPP in passato.
61,71 ± 9,6 ds
62,55 ± 9,16 ds
61,03 ± 9,01 ds
Sono stati esclusi da questa valutazione tutti quei
pazienti la cui storia clinica faceva menzione di traumi
diretti o indiretti cui poter anche lontanamente correlaEtà max 80
Età max 80
Età max 80
re la patologia.
Tutti i pazienti erano stati trattati, indifferentemente,
con m. di Semont o m. di Epley, applicate esclusiva- TABELLA I. Campione di studio.
mente in base a criteri di compliance al trattamento
(livello di collaborazione), mobilità articolare, stato ponderale; in tutti i casi è stato operato un controllo mediante manovra di Dix-Hallpike
tra un minimo di 48 h e 72 h di distanza, con negatività del re-test.
Tutti i pazienti hanno completato un iter diagnostico (selezionato per costi e rapida accessibilità), che consisteva in:
• esami ematochimici (emocromo con formula, VES, funzionalità epatica e renale, bilancio idroelettrolitico, ricerca fattori di rischio
vascolare);
• visita neurologica;
• ECO-Doppler del Tratto Sovra-Aortico (ECO-TSA).
R isultati
In base ai reperti ECO-TSA, sono stati individuati due
sottogruppi (Tabella II):
• Gruppo 1 (73 soggetti): reperto di stenosi significative, alterazioni di flusso, ispessimenti medio-intimali;
• Gruppo 2 (45 soggetti): negatività per qualunque elemento patologico.
Per ciascun sottogruppo è stato preso in considerazione
il numero medio di episodi di VPP nell’anno antecedente (T0) e nell’anno successivo (T1) alla visita ORL
(Tabella III).
Nel dettaglio, nell’ambito del gruppo 1 si osservava, nel
corso dell’anno di follow-up, il 100% di recidive di VPPB
(73 pazienti su 73), mentre nel gruppo 2 le recidive
erano presenti in 17 pazienti su 45 (37,77%) con una differenza significativa tra i due gruppi (p <0,000585).
Analizzando ulteriormente i risultati nell’ambito del gruppo 1, emerge che non vi sono apprezzabili differenze
comportamentali per quel che concerne la frequenza di
recidive tra i soggetti con gravi alterazioni dei reperti
ECO-TSA (placche/stenosi/alterazioni di flusso) e i soggetti con semplice iperplasia medio-intimale (intimamedia thickness, IMT) nei risultati a T1 (p = 7,26).
Confrontando, invece, i risultati T1 tra gruppo 2 e ciascun
membro del gruppo 1 si osserva una differenza significativa: p < 0,000001 nel caso dei pazienti con placche.
Stenosi o alterazioni di flusso e un valore di p < 0,000001
vs i pazienti con lMT.
GRUPPO 1
MASCHI
FEMMINE
73 pz
28 pz
45 pz
Placche/Stenosi
10 pz
14 pz
età media 69,8 ± 7,29 ds età media 63,28 ± 8,74 ds
Solo ispessimenti
intimali
18 pz
età media 65 ± 8,5 ds
31 pz
età media 60 ± 7,6 ds
GRUPPO 2
MASCHI
FEMMINE
45 pz
25 pz
20 pz
(ECO TSA negativo) età media 57,6 ± 7,55 ds età media 55,95 ± 10,88 ds
TABELLA II. Distinzione del campione in gruppi in base ai reperti ECO-TSA.
GRUPPO 1
GRUPPO 2
REPERTI
T0
T1
ECO TSA
Placche/Stenosi
Solo ispessimenti
intimali
2,66 ± 2,58 ds
2,06 ± 0,85 ds
2,58 ± 1,10 ds
1,89 ± 0,68 ds
REPERTI
T0
T1
NEGATIVO
1,48 ± 0,75 DS
0,51 ± 0,5 DS
TABELLA III. . Media di episodi VPP nell'anno pre- (T0) e post-trattamento (T1) nei due
sottogruppi.
Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
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FOCUS ON VERTIGINE PAROSSISTICA POSIZIONALE RECIDIVANTE Report dalla bibliografia più recente
D iscussione
Lo studio da noi condotto ha permesso di approfondire alcuni
aspetti che, in merito a inquadramento anamnestico e clinicostrumentale del paziente e possibilità di recidiva di VPP, in letteratura appaiono controversi.
Importante a nostro giudizio è innanzitutto prendere in considerazione le diversità di risultato che sono state riscontrate in alcuni importanti studi di questo ultimo decennio. Nel 2000 infatti è
stato pubblicato un importante lavoro di Nunez et al. (9) che,
con metodo prospettico, ha indagato il possibile tasso di recidiva di VPP in 168 pazienti trattati con manovre di riposizionamento. La percentuale dei pazienti che dopo 1 o 2 procedure Figura 1. Valutazione prospettica del tasso di recidive di VPP dopo manomostravano una completa risoluzione dei sintomi era elevata vra di riposizionamento (mod. da Nunez et al. 2000).
(superiore al 91%); tuttavia, dopo 2 anni di follow up, è stata
dimostrata una tendenza alla recidiva della VPP anche in questi
pazienti. La patologia si è infatti ripresentata in un’importante
percentuale di pazienti. Secondo l’andamento di curve tipo
Kaplan-Meier costruite con tali dati, è stato possibile studiare il
rischio di recidive, come illustrato in Figura 1. Premesso che la
probabilità di un nuovo evento di VPP recidiva diminuisce con il
passare degli anni, esso risulterebbe stimabile con un tasso
medio di recidiva del 15% annuo, il che significa che, nonostante il buon esito della manovra di riposizionamento, l’85%
dei pazienti trattati con efficacia rischierebbe una recidiva
nel primo anno di follow up e il 50% circa dei pazienti, un
evento dopo poco più di 3 anni (40 mesi). L’aspetto impor- Figura 2. Valutazione retrospettiva della percentuale di recidive di VPP
tante di questi risultati è che Nunez non ha trovato correlazione durante dieci anni di follow-up (mod. da Brandt et al. 2006).
fra la tendenza alla recidiva della VPP ed alcuni aspetti fra cui:
tempo trascorso dall’ultima crisi, sesso ed età del paziente,
durata della sintomatologia, cause presunte o personale medico curante (9).
Risultati simili sono stati ottenuti da Dorigueto et al. (10), che ad un anno hanno mostrato una risoluzione dei sintomi dopo manovra
sovrapponibile a quella di Nunez (96%), e una percentuale di recidiva pari al 26%. In questo studio è stato preso in considerazione anche
un altro aspetto, ovvero la persistenza dei sintomi (nistagmo caratteristico e dizziness), che ad un anno rimanevano presenti in un 4% dei
pazienti trattati. Allo studio di Nunez si contrappone per certi aspetti il lavoro di Brandt et al. (11), di natura invece retrospettiva. In 125
pazienti è stata dimostrata una percentuale di recidiva pari al 50% a 10 anni, tenendo presente che nessun paziente ha mai avuto recidiva dopo 8 anni di tempo libero da malattia (Figura 2).
A differenza del lavoro di Nunez, Brandt ha mostrato una tendenza alla recidiva maggiore nel primo anno (80%) e con differenze statisticamente significative in merito a sesso (F: 58% vs M: 39%) ed età (ha dimostrato una tendenza alla recidiva pari al 50% in più fra sessantenni e settantenni rispettivamente). Inoltre ha mostrato una tendenza maggiore alla recidiva di malattia in pazienti che hanno avuto
3 o più crisi rispetto a pazienti che ne hanno avute un numero minore.
Per quanto riguarda i nostri risultati, l’analisi dei dati da noi ottenuti ha permesso di rilevare che, nei soggetti con una storia clinica positiva per fenomeni di VPP a carattere ricorrenziale e con alterazioni morfologiche anche di lieve entità rilevate tramite ECO-Doppler del
tratto sovra-aortico, può essere lecito allo specialista azzardare ipotesi previsionali per quel che concerne le aspettative di recidive di VPP
nel periodo successivo alla diagnosi e al trattamento con manovre liberatorie. Nel caso del ridotto campione di pazienti esaminati, infatti, la presenza accertata di tali modificazioni patologiche a carico dei tratti arteriosi indagati si accompagnava ad un comportamento delle
crisi di VPP del tutto sovrapponibile, nel tempo, a quello riferito al periodo antecedente alla valutazione e al trattamento ambulatoriale,
mentre la negatività di tali reperti, anche per quel che concerne l’IMT, mostrava una percentuale di recidive decisamente e significativamente inferiore in T1 rispetto a T0. Nell’ambito di altre discipline d’interesse medico, l’iperplasia medio-intimale ha acquisito progressivamente un’importanza sempre maggiore quale fattore prognostico sensibile (12-14) nei riguardi della diagnosi precoce della malattia aterosclerotica e nel suo follow-up (15), sebbene ancora manchi un sistema di valutazione standardizzato dei valori della IMT (13).
La ricerca dell’lMT tramite ECO-TSA presenta, inoltre, il vantaggio di un basso costo associato ad una buona disponibilità sul territorio e
il pregio di non essere una metodica invasiva (16-17); la sua accorta valutazione, infine, consente di prevedere la correlazione tra fattori
di rischio vascolare (fumo, iperlipidemia etc.) e un danno subclinico e inapparente dal punto di vista sintomatologico (18-20) e di monitorare la regressione delle lesioni in risposta a terapie mirate (ipolipemizzanti, calcioantagonisti, emoreologici) (18).
30
Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
Recidive di VPP: valore predittivo dell’Ecodoppler-TSA
C onclusioni
Per quanto incapace di escludere alterazioni anatomiche più fini e topograficamente più prossime alle strutture vestibolari e di natura
diversa da quella vasculopatica, la presenza di una semplice IMT all’ECO-TSA potrebbe avere un valore predittivo provvisorio nei
riguardi delle recidive di VPPB, per lo meno in attesa di ulteriori e più costosi approfondimenti diagnostici, selezionati di volta in volta
a seconda del caso clinico. Inoltre, in analogia a quanto viene effettuato in altre discipline mediche, il riscontro ECO-TSA di IMT potrebbe giustificare, fin dal principio, una terapia medica anche per la VPP (emoreologici, calcioantagonisti, vasoprotettori, ipolipemizzanti), complementare alle manovre liberatorie o alla ginnastica domiciliare effettuata a scopo preventivo.
IPOTESI VASCOLARE
DI
DEGENERAZIONE
DELLA
MEMBRANA OTOLITICA
Secondo l’ipotesi della flogosi vascolare, all’origine degli episodi di VPPB potrebbe esserci il distacco degli otoliti prodotto da degenerazione della membrana maculare, a seguito di processi aterotrombotici nel distretto microcircolatorio dell’orecchio interno.
Un ruolo patogenetico centrale potrebbe essere attribuito all’attivazione endoteliale su base infiammatoria, che altera le numerose regolazioni fisiologiche che il glicocalice di GAGs può esplicare nel lume endoteliale solo mantenendo integra la propria carica negativa.
La disfunzione endoteliale modifica la perfusione di ossigeno ai tessuti, i parametri emoreologici e il tono vascolare e, quindi, l’emodinamica nel distretto circolatorio interessato dal danno flogistico.
Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37
31
FOCUS ON VERTIGINE PAROSSISTICA POSIZIONALE RECIDIVANTE Report dalla bibliografia più recente
B ibliografia
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Otoneurologia - XIX Giomata Italiana di Nistagmografia Cllnica. In: Nuti D, Pagnini P, Vicini C. eds.Revisione critica di venti anni di
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