Effetto della durata del tempo di iniezione sottocutanea di eparina

CENTRO DI STUDIO E RICERCA SULL’INVECCHIAMENTO
Eparine-Ecchimosi
Effetto della durata del tempo di iniezione sottocutanea di
eparina (somministrata nel normale ambito di cura) sulla
formazione di ecchimosi: studio randomizzato e controllato
Autore (i):
Paolo Chiari
Documento
Protocollo
Versione:
Finale
Data di rilascio:
11/01/2016
Numero di pagine:
22
Eparine-Ecchimosi
Confidenziale-Tutti i diritti riservati
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PAGINA DELLE FIRME DEL PROTOCOLLO
Codice del protocollo: Eparine–Ecchimosi
(Autore 1) Paolo Chiari
firma
Data
11/01/2016
(Autore 2) Domenica Gazineo
firma
Data
11/01/2016
(Statistico) Maria Letizia Bacchi
Reggiani
firma
Data
11/01/2016
Protocollo Eparine-Ecchimosi
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DICHIARAZIONE DELLO SPERIMENTATORE:
Codice del protocollo:
Eparine-Ecchimosi
Dichiaro di aver letto il protocollo ed acconsento a condurre questo studio clinico in accordo a
tutti i requisiti del protocollo e secondo le Linee Guida di Buona Pratica Clinica ed i principi
della Dichiarazione di Helsinki.
(Sperimentatore) Paolo Chiari
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firma
Data
11/01/2016
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INDICE DEI CONTENUTI
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Introduzione................................ ................................ ................................ ......................... 6
Obiettivi dello studio ................................ ................................ ................................ ........... 9
Piano dello studio ................................ ................................ ................................ ................ 9
3.1
Disegno dello studio ................................ ................................ ................................ 9
3.2
Allocazione ................................ ................................ ................................ ............ 11
3.3
Popolazione dello studio................................ ................................ .......................... 9
3.4
Trattamenti................................ ................................ ................................ ............. 10
3.5
Valutazioni dei risultati................................ ................................ .......................... 13
3.6
Valutazioni di sicurezza................................ ................................ ........................ 13
Gestione dei dati ed analisi statistica................................ ................................ ................ 13
4.1
Gestione dei dati ................................ ................................ ................................ .... 14
4.2
Metodi statistici ................................ ................................ ................................ ..... 14
Procedure amministrative ................................ ................................ ................................ .. 15
Bibliografia................................ ................................ ................................ ........................ 16
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LISTA DI ABBREVIAZIONI
C CRF
CRO
GCP
EBPM
EC
SC
PLT
MPV
PDW
PCT
Case Report Form-Scheda Raccolta Dati
Contract Research Organization
Good Clinical Practice-Norme di Buona Pratica Clinica
Eparina a Basso Peso Molecolare
Eparina Calcica
Sottocutanea
Platelet - Piastrine
Mean Platelet Volume -Volume piastrinico medio
Platelet Distribution Width - Coefficiente di Variazione di volume
delle piastrine
PlateletCriT - Piastrinocrito
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1.
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Introduzione
La somministrazione sicura e accurata dei farmaci è una delle responsabilità più importanti
degli infermieri (Hogan, 2000; Hall, 2004). Sebbene la somministrazione sottocutanea di
eparina sia un intervento infermieristico eseguito quotidianamente, provoca frequentemente
problemi come lividi, ematomi, indurimenti e dolore nella sede d’ iniezione (Kuzu, 1999).
L'eparina è un farmaco anticoagulante prescritto per il trattamento e la prevenzione di
disordini tromboembolici impedendo la formazione di coaguli o prevenendo lo sviluppo di un
trombo esistente. Ne esistono forme diverse: eparina non frazionata (UFH), somministrabile
sia per via sottocutanea che endovenosa; eparina a basso peso molecolare (EBPM), ovvero un
tipo di eparina che viene somministrato esclusivamente per via sottocutanea (Wooldridge,
1988). I preparati di eparina sottocutanea spesso sono causa di problemi come la porpora,
l’ecchimosi, il dolore, l’ematoma, la melena, l’ematuria, l’osteoporosi e la trombocitopenia
(Ross, 1995; Hadley, 1996; Chan, 2001; Kuzu, 2001) .
La somministrazione per via sottocutanea prevede che il farmaco venga iniettato nel tessuto
adiposo e connettivo sottostante il derma, dove il flusso sanguino è minore e di conseguenza il
tasso di assorbimento risulta più lento. I siti idonei sono il tessuto sottocutaneo della regione
addominale antero-laterale e postero-laterale, la parte alta delle braccia e delle cosce (Hunter,
2008). La somministrazione e le tecniche utilizzate per l'iniezione sottocutanea di eparina
possono dunque provocare esiti avversi, quali lividi, ematomi e dolore al sito d’iniezione
(Kuzu, 1999; Chan, 2001). La contusione si verifica quando una forza induce i vasi sanguigni
a rompersi provocando perdita di sangue nelle aree sotto la pelle con conseguente dolore,
gonfiore e decolorazione. La tecnica d’iniezione sottocutanea standard prevede l’inserzione
dell'ago nella plica cutanea, realizzata prendendo la pelle tra pollice e indice, con un angolo di
90° e la somministrazione non preceduta da aspirazione.
La letteratura riporta un'alta incidenza (fino al 90%) di lividi causati da tecniche d’iniezione
sottocutanea di eparina (Hadley, 1996). Il picco dei lividi si determina dopo 48 ore
dall’iniezione e l'inizio della guarigione a 72 ore (VanBree, 1984). Questa evidenza
suggerisce che la tecnica utilizzata per la somministrazione sottocutanea di eparina ha un
rilevante impatto sull'intensità del dolore e sulla formazione di ecchimosi nella zona
circostante il sito d’iniezione.
L’obiettivo, dunque, di minimizzare il trauma dei tessuti al sito d’iniezione è stato al centro di
numerose ricerche. La letteratura indica che la manipolazione di una o più variabili di
somministrazione può determinare una riduzione dell’intensità di dolore e una minore
formazione di ecchimosi al sito. Sebbene diversi metodi per prevenire lividi e dolore sono
stati ampiamente studiati e descritti, l'effetto della durata dell'iniezione sulla comparsa di
lividi e dolore è ancora poco documentato. Il dolore come complicazione dell’iniezione di
eparina può causare disagio fisico e mentale. I lividi e il dolore possono limitare i siti
d’iniezione, aumentare l'ansia dei pazienti, ridurre la loro fiducia nell’efficienza degli
infermieri e quindi portare al rifiuto di successive iniezioni (Kuzu, 2001; Balci Akpinar,
2008).
La ricerca di Chan (2001) ha coinvolto 34 pazienti con ictus e trattati con eparina a basso peso
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molecolare. Per ogni paziente sono state utilizzate due diverse tecniche d’iniezione a distanza
di 12 ore. La prima prevedeva la durata del tempo di somministrazione di 10 secondi, la
seconda di 30 secondi. Il dolore è stato misurato tramite una scala visuale analogica (VAS).
Le ecchimosi nel sito d’iniezione sono state misurate a 48 e 60 ore dopo ogni tecnica di
iniezione. L’incidenza di ecchimosi nel sito con tempo d’iniezione di 10 secondi era maggiore
che nell’altra tecnica di iniezione. I risultati della ricerca hanno dimostrato che
somministrando eparina sottocutanea con durata del tempo d’iniezione di 30 secondi si riduce
significativamente l’incidenza di ecchimosi. (p <0,05). Nonostante le sue limitazioni, in
particolare la numerosità campionaria, lo studio fornisce dati significativi per la pratica
infermieristica clinica ma dovrebbero essere effettuate ricerche future con un campione più
grande e diversi gruppi di pazienti.
Nel 2008, nello studio di Zayback il metodo di iniezione di durata di 30 secondi ha
comportato la comparsa di ecchimosi in numero e in dimensioni minori rispetto al metodo di
iniezione di 10 secondi (42% VS 64%; p < 0,05). Il campione utilizzato era di 50 pazienti
ricoverati in reparti di neurologia, ortopedia e cardiologia a cui era stata prescritta l’eparina
sottocutanea a basso peso molecolare. Si suggerisce di ripetere lo studio su di un campione
più ampio.
Sono stati condotti studi anche sul tempo di attesa prima dell'estrazione dell'ago dopo
l’iniezione di eparina. Balci Akpinar (2008) ha studiato l'effetto di tre diversi metodi
d’iniezione di eparina su 36 pazienti affetti da BPCO ricoverati in un ospedale turco: la
tecnica A con durata di iniezione di 10 secondi; la tecnica B con durata di iniezione di 30
secondi; la tecnica C con durata di iniezione di 10 secondi e 10 secondi di attesa prima di
estrarre l'ago. E’ emerso che la tecnica B e la tecnica C mostravano un numero
significativamente più basso di ecchimosi rispetto alla tecnica A. Tuttavia lo studio è
metodologicamente debole e non costituisce evidenza sul tema.
Ad agosto 2014 è stata pubblicata dalla Cochrane una Revisione sistematica (Akbari, 2014)
con l’obiettivo di fare chiarezza sul tema, ma ha considerato metodologicamente valido un
unico studio che rispondeva ai criteri di inclusione. Lo studio di Zayback, già citato in
precedenza, è stato condotto con 50 partecipanti che ricevono due somministrazioni a distanza
di 12 ore l’una dall’altra. In un lato dell’addome l’eparina verrà somministrata con un tempo
di iniezione di 10 secondi, nell’altro lato di 30 secondi. Per entrambi i parametri in
osservazione, il grado di dolore e le dimensioni dell’ecchimosi, si ha una riduzione
statisticamente rilevante (p = 0,01 e p = 0.033) già al follow-up delle 48 ore. I limiti dello
studio consistono nell’impossibilità di eseguire la ricerca in doppio cieco, la non conoscibilità
del metodo di randomizzazione e le dimensioni ridotte del campione.
L’unico studio successivo alla revisione è di Pourghaznein (2013) che ha comparato gli effetti
di quattro metodi d’iniezione sottocutanea di eparina sul dolore e sulla formazione di
ecchimosi nell’addome e nelle cosce. Lo studio è stato condotto su 90 pazienti affetti da
BPCO ricoverati in due reparti di terapia intensiva di due ospedali iraniani con la
somministrazione di 4.000 UI di eparina per via sottocutanea ogni 12 ore. Ogni paziente ha
ricevuto quattro iniezioni nell’addome e nelle cosce, utilizzando quattro diversi metodi. Il
numero e la dimensione delle ecchimosi al sito d’iniezione sono state misurate 48 ore dopo
ogni iniezione. L’intensità del dolore, invece, è stata misurata attraverso la scala analogicovisiva immediatamente dopo ogni iniezione. I risultati indicano di usare una durata
d’iniezione di 15 secondi e attendere per 5 secondi prima di estrarre l'ago (53% VS
rispettivamente 84%, 71% e 75% negli altri 3 metodi). Per quanto riguarda il dolore, quello
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addominale era inferiore a quello nelle cosce. Questo studio è stato limitato a un campione di
pazienti affetti da BPCO e pertanto, si raccomanda di condurre studi simili su diversi gruppi
di pazienti. Altre limitazioni sono state il disegno quasi-sperimentale e un programma di
campionamento casuale semplice che non dovrebbero essere utilizzati in studi futuri.
Dall’analisi della letteratura emerge che sono necessari ulteriori studi con campioni più
numerosi per meglio indagare questa problematica.
La panoramica delle metodiche indagate è la seguente:
- A con iniezione di durata di 10 secondi;
- B con iniezione di durata di 10 secondi e tempo di attesa per estrarre l’ago di altri 10
secondi;
- C con iniezione di durata di 15 secondi e tempo di attesa per estrarre l’ago di altri 5
secondi;
- D con iniezione di durata di 5 secondi e tempo di attesa per estrarre l’ago di altri 15
secondi;
- E con iniezione di durata di 30 secondi.
Le tecniche fino ad ora studiate sono difficilmente applicabili nella pratica clinica quotidiana,
da un lato per la difficoltà di controllare il tempo di iniezione e di rimozione dell’ago in modo
preciso e dall’altro per i ritmi del lavoro odierno che rendono impraticabile applicare tempi di
iniezione troppo lunghi. Per mantenere un’impostazione pragmatica ci si propone con il
presente studio di indagare l’associazione tra il tempo d’iniezione dell’eparina calcica o a
basso peso molecola, come da normale percorso terapeutico ed indipendente dalla conduzione
dello studio, e la comparsa di ecchimosi e dolore con due metodiche. Le due tecniche sono:
gruppo A - iniezione rapida con unico bolo e gruppo B - iniezione più lenta con un tempo
compreso fra i 10 e 15 secondi calcolati verbalmente e senza strumenti oggettivi.
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2.
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Obiettivi dello studio
L’obiettivo primario dello studio è di misurare il numero e l’estensione delle ecchimosi ed
ematomi localizzati alla sede di somministrazione provocati dall’iniezione sottocutanea di
eparina (somministrata nel normale percorso di cura ed indipendentemente dalla
partecipazione allo studio) rispetto al tempo di iniezione rapido con unico bolo e iniezione più
lenta con un tempo compreso fra i 10 e 15 secondi. L’obiettivo secondario dello studio è di
misurare l’intensità del dolore (NRS) provocato dall’iniezione sottocutanea di eparina con i
due tempi di iniezione sopra riportati.
3.
Piano dello studio
3.1
Disegno dello studio
Studio interventistico multicentrico randomizzato e controllato con controllo attivo in pazienti
ricoverati in reparti ospedalieri a cui viene somministrata eparina a basso peso molecolare o
calcica sottocutanea, come da normale percorso di cura e in modo del tutto indipendente dallo
studio, con due diverse durate del tempo di iniezione:
- gruppo A, iniezione rapida in bolo;
- gruppo B, iniezione lenta con un tempo compreso fra i 10 e 15 secondi.
Non è possibile rendere ciechi i partecipanti ed i professionisti che eseguono l’iniezione ma è
definita la cecità dei valutatori che verificano se il partecipante ha raggiunto l’outcome e degli
statistici che analizzano il dato per quanto riguarda la valutazione delle ecchimosi. Sono
oggetto di studio le prime due iniezioni eseguite al paziente a distanza di 24 ore una dall’altra.
Il follow-up per la valutazione dell’outcome primario è a 48-60 ore.
3.2 Popolazione dello studio
La popolazione in studio sarà costituita da pazienti, ricoverati in reparti di chirurgia generale,
ortopedia, nefrologia, urologia e medicina interna a cui viene somministrata eparina una volta
al giorno come da normale percorso di cura ed indipendentemente dallo studio .
Criteri di inclusione





Pazienti che devono iniziare la terapia con eparina come da normale percorso di cura
ogni 24 ore.
Pazienti che forniscono il consenso informato alla partecipazione allo studio .
Pazienti maggiorenni.
Pazienti in grado di rispondere alle domande e determinare il tasso di dolore .
Pazienti con valori delle piastrine entro i limiti della norma: PLT Conteggio piastrine
160 – 370 x10^9/L.; MPV – Vol. Piastr. Medio 8.5 – 11.5 fL.; PDW – Distr. Vol.
Piastr. 38.0 – 65.0%.
Criteri di esclusione



Pazienti che hanno già iniziato la terapia con eparina.
Donne in stato di gravidanza.
Pazienti che presentano coagulopatie o malattie ematologiche.
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

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Pazienti di razza nera.
Pazienti in trattamento con anticoagulanti per os.
3.3 Trattamenti
Tutte le iniezioni di eparina sottocutanea sono somministrate secondo la tecnica di iniezione
sottocutanea standard (NIH, 2015), che non è oggetto di studio.
Protocollo di iniezione sottocutanea per tutti i pazienti e per ambedue i metodi
Dose:
UI variabili
Volumi:
variabili
Calibro ago:
27 Gauge
Aspirazione:
non effettuare alcuna aspirazione e mantenere bolla d’aria nella siringa
Angolo di inserimento: 45-90°
Plica:
durante tutta la durata dell’iniezione
Sito:
parete addominale bassa in un raggio di 50 mm dall’ombelico o
deltoide o coscia superiore (vedi immagini)
Dopo l’iniezione:
applicare una leggera pressione al sito di iniezione ma non massaggiare
Trattamento/i in studio
E’ oggetto di studio solo il tempo di esecuzione dell’iniezione sottocutanea che non è
precisato in alcuna scheda tecnica o protocollo di terapia.
Durata dell’iniezione
- gruppo A, iniezione rapida in bolo;
- gruppo B, iniezione lenta con un tempo compreso fra i 10 e 15 secondi.
Misurazione del tempo di iniezione
La durata del tempo di iniezione nel secondo caso è calcolata contando verbalmente da
milleuno a un valore compreso fra milledieci e millequindici.
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3.4
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Allocazione
Sulla base della randomizzazione, ogni partecipante che rientra nei criteri di inclusione, che
non possiede motivi di esclusione ed ha fornito il consenso a partecipare allo studio è
assegnato solo al gruppo A o gruppo B e quindi ciascuno è assegnato solo all’intervento
sperimentale o solo al gruppo di controllo per le prime due iniezioni eseguite come da
normale percorso di cura e in modo del tutto indipendente dallo studio.
Per ogni individuo la tecnica A o B da utilizzare è identificata casualmente usando una
sequenza randomizzata nascosta. Il metodo di generazione della sequenza è ottenuto tramite
computer e l’occultamento è effettuato utilizzando buste opache che contengono l’indicazione
del tipo di iniezione per quel paziente.
La sequenza di randomizzazione è generata per ottenere due gruppi equilibrati.
Si predisporranno una sequenza di buste opache con all’interno una scritta “Iniezione in bolo”
ed una etichetta adesiva con indicato un numero univoco oppure “Iniezione lenta di almeno
10” ed una etichetta adesiva con indicato un numero univoco, secondo la successione indicata
dalla lista generata. La lista dei numeri univoci è definite dal ricercatore responsabile dello
studio e conservata in file secretato fino alla fine dello studio. L’etichetta adesiva verrà
applicata nel frontespizio della scheda per la raccolta dei dati mentre la scritta viene riportata
in terapia o conservata in cartella per consentire di eseguire la seconda iniezione e
successivamente eliminata.
Le buste verranno sigillate presso il Centro Ricerca e la lista di randomizzazione custodita
secretata. Le buste saranno ordinate con numero progressivo e consegnate al personale dei
centri e reparti di ricerca.
L’infermiere che esegue la terapia apre la prima busta disponibile al momento della prima
iniezione e la esegue sul lato destro dell’addome o sul deltoide o sulla coscia di destra. Per la
seconda iniezioni si fa riferimento a quanto indicato nella scheda di terapia o in cartella e la
esegue sul lato sinistro dell’addome o sul deltoide o sulla coscia di sinistra .
L’outcome “dolore” è rilevato con la NRS (Williamson, 2005) e viene valutato
dall’infermiere che ha effettuato la terapia o comunque della stessa équipe immediatamente
dopo l’iniezione.
Il valutatore che misura l’outcome “ecchimosi” è esterno all’équipe che esegue le terapie per
mantenere la cecità al momento delle valutazioni. Questi utilizza solo la scheda raccolta dati
per riportare i dati dell’otcome primario.
I giorni di arruolamento sono solo il lunedì e il martedì e rientrano nello studio solo le prime
2 iniezioni effettuate a distanza di 24 ore per ogni paziente arruolato. I giorni di valutazione
dell’outcome primario sono dal mercoledì al venerdì per la valutazione a 48 ore sia della
prima che della seconda iniezione per ogni paziente.
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Paziente 2
Paziente 1
Schema di assegnazione al trattamento ed alla valutazione dell’outcome primario.
Lunedì
Martedì
Mercoledì
Valutazione X
criteri
Raccolta
X
consenso
Esecuzione 1°
2° iniezione Iniezione n
trattamento iniezione a a sx.
dx.
Valutazione
1° outcome
outcome
a dx.
Valutazione
X
criteri
Raccolta
X
consenso
Esecuzione
1° iniezione 2°
trattamento
a dx.
iniezione
a sx.
Valutazione
outcome
Giovedì
Venerdì
Iniezione n
Iniezione n
2° outcome
a sx.
Iniezione n
Iniezione n
1° outcome
a dx.
2° outcome
a sx.
I pazienti in cui si riesce ad effettuare solo la valutazione della prima iniezione sono inclusi
nello studio limitatamente ad essa.
Terapie concomitanti
I pazienti durante lo studio continueranno i trattamento farmacologici come da loro percorso
di cura.
Sono esclusi dallo studio i pazienti in trattamento con farmaci anticoagulanti p er os.
Interruzione del trattamento
Ogni paziente ha piena facoltà di interrompere la sua partecipazione allo studio in qualsiasi
momento; inoltre, qualora si ritenga che sia di beneficio alla sua salute, la partecipazione del
paziente allo studio potrà essere interrotta.
Aderenza al trattamento
L’aderenza al trattamento è considerata rispetto alla scheda di terapia di ogni paziente
arruolato nello studio, ove viene riportata la terapia prescritta e la terapia somministrata ai
rispettivi orari.
Non è prevista l’autogestione della somministrazione dell’eparina da parte del paziente.
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3.5 Valutazioni dei risultati
Ecchimosi
L’outcome primario prevede la valutazione delle ecchimosi sia come quantità che come
dimensione. Le ecchimosi sono causate dalla fuoriuscita di sangue dai vasi sanguigni
danneggiati. Nei casi in cui si verifica l’ecchimosi, al di sopra della zona di iniezione viene
applicato un film trasparente in poliuretano impermeabile. Su questa pellicola viene tracciato,
con un pennarello indelebile, il perimetro dell’area dell’ematoma e ne vengono misurati i
diametri in mm con una riga. Successivamente viene calcolata l’area in mm2, la maggior parte
delle forme delle ecchimosi sono regolari, ma nel caso fossero irregolari viene considerato il
diametro maggiore.
I pazienti arruolati nello studio per la valutazione dell’outcome primario vengono osservati a
48 ore dalla prima e dalla seconda iniezione (24 ore di differenza fra la prima e la seconda) .
Dolore
L’outcome secondario prevede la misurazione dell’intensità del dolore. La valutazione del
dolore viene effettuata immediatamente dopo ogni iniezione utilizzando una numeric rating
scale (NRS) da 0 a 10, dove 0 rappresentato nessun dolore e 10 rappresenta il dolore estremo.
Subito dopo ciascuna iniezione ai pazienti viene chiesto di valutare l’intensità del dolore
provato al momento dell’iniezione. L’intensità è espressa indicando il valore della NRS.
Altre variabili che saranno considerate nello studio sono:
- il genere;
- l’età (valutata attraverso la data di nascita);
- la presenza di diabete mellito;
- la costituzione fisica espressa come giudizio clinico di: molto magro, normale, obeso ;
- il farmaco (EBPM o EC);
- la dose in UI del farmaco;
- il sito di iniezione sottocutanea (se parete addominale, deltoide o coscia).
3.6
Valutazioni di sicurezza
Lo studio è a carattere interventistico in quanto valuta una modalità di esecuzione di una
tecnica di iniezione, ma senza interferire con la prescrizione del farmaco e senza interferire
con le indicazioni dei protocolli di somministrazione sulle terapie sottocutanee. I pazienti
saranno trattati secondo quanto previsto dalla pratica clinica in accordo al giudizio del Medico
ed alle informazioni riportate nella Scheda Tecnica di ogni singolo Prodotto delle terapie
concomitanti eventualmente somministrate secondo pratica clinica.
La valutazione della sicurezza consisterà nel monitoraggio e nella registrazione delle
Reazione Avverse e delle Reazione Avverse Serie.
4.
Gestione dei dati ed analisi statistica
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4.1
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Gestione dei dati
Il personale designato dallo Sperimentatore dovrà riportare le informazioni richieste dal
protocollo sulla Scheda Raccolta Dati (CRF).
I dati della CRF verranno inseriti centralmente da personale designato dallo Sperimentatore
mediante singolo data entry con verifica elettronica dei dati.
I dati inseriti verranno successivamente controllati mediante programmi di validazione e
controllo dei listati. Gli errori ovvi, verranno corretti direttamente dal personale di data
management, altri errori od omissioni verranno invece discussi con lo Sperimentatore per la
risoluzione.
Il database verrà chiuso una volta dichiarato completo ed accurato.
4.2
Metodi statistici
L'obiettivo di questo studio è valutare l’effetto della durata dell’iniezione sottocutanea di
eparina (somministrata nel normale percorso di cura ed indipendentemente dalla
partecipazione allo studio) sull’insorgenza di ecchimosi ed ematomi localizzati causati dalla
sua somministrazione. I dati raccolti verranno raggruppati e riassunti rispetto alle variabili
demografiche, alle caratteristiche basali ed alle valutazioni di efficacia e sicurezza. Le analisi
esploratorie saranno effettuate utilizzando statistiche descrittive. I dati saranno presentati per
la popolazione intention-to-treat (ossia tutti i pazienti che hanno effettuato almeno una
iniezione).
Le valutazioni di sicurezza saranno basate principalmente sulla frequenza degli eventi avversi,
includendo tutti gli eventi avversi seri.
Verranno inoltre prodotte liste analitiche che riportano informazioni dettagliate relativamente
a:
 pazienti che hanno interrotto lo studio e relativi motivi;
 pazienti che hanno interrotto lo studio per eventi avversi e che hanno avuto eventi avversi
seri.
Valutazione della variabile primaria
La variabile primaria è l’insorgenza e l’estensione delle ecchimosi provocate dalla
somministrazione sottocutanea di eparina (somministrata nel normale percorso di cura ed
indipendentemente dalla partecipazione allo studio).
La popolazione su cui verrà effettuata l’analisi primaria di efficacia è ITT (Intention to treat)
ed è costituita da tutti i pazienti randomizzati che abbiano ricevuto almeno uno dei due
trattamenti in studio.
La valutazione verrà espressa in percentuale per la frequenza dell’insorgenza delle ecchimosi
nei due trattamenti in studio e verrà calcolata la media e la DS dell’estensione delle ecchimosi
espresse in mm 2 accettando una differenza statisticamente significativa <0,05.
Valutazione della variabile secondaria
La variabile secondaria è la percezione del dolore in seguito alla somministrazione
sottocutanea di eparina (somministrata nel normale percorso di cura ed indipendentemente
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dalla partecipazione allo studio). Verrà calcolata la media e la DS del punteggio sulla NRS nel
gruppo di controllo ed in quello sperimentale.
Verrà valutato anche l’effetto di fattori concomitanti come il genere sull’insorgenza delle
ecchimosi e sul dolore percepito. Sarà calcolato usando il test di Wilcoxon -Mann-Whitney.
Verrà calcolato il coefficiente di correlazione di Pearson per esaminare la relazione tra le altre
variabili come l’età, il diabete, la costituzione e la dimensione delle ecchimosi e l’intensità del
dolore.
Dimensione del campione
È stato calcolato che per avere una probabilità di almeno 80% di trovare, con un livello di
significatività del 5% (due code), una differenza tra i trattamenti del 5% (inferiore per
sicurezza relativamente al dato di letteratura: 42% VS 53%) un totale di 357 iniezioni devono
essere effettuate per ogni dei due gruppi. Siccome per ogni paziente vengono misurate le
prime due iniezioni si decide di arruolare 400 pazienti considerando una possibile perdita del
10%.
5.
Procedure amministrative
Norme di Buona Pratica Clinica
Questo studio verrà condotto in accordo ai principi della Good Clinical Practice [ICH
Harmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice 1996 Directive 91/507/EEC;
D.M. 15.7.1997], alla dichiarazione di Helsinki ed alle normative nazionali in materia di
conduzione delle sperimentazioni cliniche. Lo sperimentatore, firmando il protocollo,
acconsente ad aderire alle procedure ed alle istruzioni in esso contenute ed a svolgere lo
studio secondo GCP, la Dichiarazione di Helsinki e le normative nazionali che disciplinano le
sperimentazioni cliniche.
Emendamenti al protocollo o ogni altra modifica alla conduzione dello studio
Qualunque modifica al protocollo sarà apportata sotto forma di emendamento. Non sono
permesse modifiche al protocollo durante il periodo di studio.
Comitato etico e consenso informato
Il protocollo di studio, ogni emendamento del protocollo, il consenso informato ed ogni altra
informazione per i pazienti dovranno essere approvati dal Comitato Etico.
Per quanto concerne gli emendamenti, lo Sperimentatore può subito applicarli previa
comunicazione scritta al Comitato Etico, senza aspettare l'approvazione del Comitato Etico,
qualora sia in gioco la sicurezza dei pazienti partecipanti allo studio. Inoltre, se lo
Sperimentatore ritiene che per ragioni di sicurezza dei pazienti sia necessario apportare
immediatamente una modifica al protocollo, deve metterne a conoscenza il Comitato Etico
del centro entro 10 giorni lavorativi.
Per partecipare allo studio ogni paziente dovrà fornire il consenso informato scritto (vedi
anche paragrafo 3.3 - Popolazione dello studio).
Protocollo Eparine-Ecchimosi
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Eparine-Ecchimosi
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Archivio della documentazione
Lo Sperimentatore è responsabile dell’archiviazione e conservazione dei documenti essenziali
dello studio, prima, durante la conduzione e dopo il completamento o l’interruzione dello
studio stesso, in accordo a quanto/e per il tempo previsto dalla normativa vigente e dalle GCP.
I dati raccolti sulla CRF saranno in forma rigorosamente anonima ed il soggetto verrà
unicamente identificato con un numero e con le iniziali.
Lo Sperimentatore dovrà conservare i dati originali del paziente (ad es. informazioni
demografiche e mediche, etc.) ed una copia del consenso informato scritto firmato. Per alcuni
dati può essere stabilito, prima che lo studio inizi, che vengano scritti direttamente sulla CRF,
che quindi in questo caso fungerà da dato originale.
Ispezioni/Verifiche
Potranno essere condotte delle verifiche per assicurarsi che lo studio venga condotto in
accordo al protocollo ed alle disposizioni normative applicabili (durante il suo svolgimento
oppure dopo che lo studio si è completato). Se un'Autorità Regolatoria richiede un'ispezione,
lo Sperimentatore dovrà subito informare il Comitato Etico.
Pubblicazione dei risultati
I risultai dello studio verranno resi noti entro 12 mesi dalla conclusione della sperimentazione.
Riservatezza e Confidenzialità
I documenti dello studio dovranno essere conservati in luogo sicuro per assicurare il
mantenimento della confidenzialità e riservatezza e non potranno essere divulgati ad altri
senza autorizzazione scritta da parte del Promotore tranne che nella misura necessaria per
ottenere il consenso del paziente alla partecipazione allo studio.
Interruzione dello studio
Il Promotore si riserva la facoltà di interrompere lo studio nel rispetto del benessere dei
pazienti.
6.
Bibliografia
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Protocollo Eparine-Ecchimosi
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