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ALBERI GENEALOGICI
E
LORO INTERPRETAZIONE
Dominanza e recessivita’
 Sono concetti che si riferiscono alla modalita’
di trasmissione
 Sono dovuti all’interazione del prodotto dei
singoli loci con l’ambiente e il background genetico
del singolo individuo
 Si applicano percio’ alla popolazione non
all’individuo
 La genetica umana e’ forse l’ultima disciplina
che viene applicata ad una popolazione naturale
Autosomica dominante
Eredità autosomica dominante
Se un genitore è normale
(bb) e l’altro è affetto (Bb)
da una malattia autosomica
dominante,
il 50% dei figli sarà
eterozigote affetto (Bb), ed il
50% sarà omozigote
normale (bb).
Nelle malattie autosomiche dominanti, la lettera maiuscola indica il gene che dà
la malattia: un solo gene dannoso dà origine la fenotipo affetto
Qual è la probabilità di essere affetto un figlio di entrambi i genitori affetti da
una malattia autosomica dominante ed entrambi eterozigoti?
Eredità autosomica dominante
Se entrambi i genitori sono
affetti (Bb) da una malattia
autosomica dominante, allora il
75% dei figli sarà affetto (BB or
Bb), e il 25% sarà omozigote
normale (bb).
Nota: è raro che un individuo affetto da una malattia autosomica dominante
sia omozigote per il gene che dà la malattia.
a/a
A/a
a/a A/a a/a a/a A/a a/a A/a a/a a/a a/a A/a
a/a
a/a A/a a/a a/a A/a a/a a/a a/a a/a a/a A/a A/a
Una persona affetta ha almeno un genitore affetto
Sono colpiti entrambi i sessi
E’ trasmessa da entrambi i sessi
 Il figlio di un affetto ha il 50% di probabilita’
di essere affetto
Assumendo che il genitore affetto sia eterozigote
il che di solito e’ vero per le forme rare (A/A è letale)
(acondroplasia ovvero nanismo, corea di Huntington, esadattilia)
Autosomica recessiva
Eredità autosomica recessiva
Se un genitore è normale (AA)
e l’altro è portatore (Aa), allora
il 50% in media dei figli sarà
omozigote normale (AA), e
l’altro 50% sarà portatore
eterozigote non affetto (Aa).
Non vi sono figli affetti.
Nel caso di malattie autosomiche recessive, le lettere
minuscole stanno ad indicare i geni che in omozigosi danno la
malattia, perché entrambi i geni devono essere mutati perché
si osservi il fenotipo patologico.
Qual è la probabilità di avere un figlio affetto se entrambi i
genitori sono portatori?
Eredità autosomica recessiva
Se entrambi i genitori sono
portatori sani (Aa), il 25% in
media dei figli sarà omozigote
normale (AA), il 50% sarà
eterozigote non affetto (Aa), e
il 25% sarà omozigote affetto
(aa).
Se un genitore è un portatore
sano (Aa) e l’altro è affetto
(aa), allora il 50% in media
dei figli sarà eterozigote non
affetto (Aa), e l’altro 50% sarà
omozigote affetto (aa).
 Gli individui affetti di solito
sono figli di non affetti
I genitori degli affetti di
solito sono portatori non affetti
A/a
A/a
A/a
A/A
A/a
A/A
A/a
Aumentata incidenza della
consanguineita’
Sono colpiti entrambi i sessi
A/a A/A a/a
Ciascun figlio successivo all’affetto ha il 25% di
probabilita’ di essere affetto
(PKU, albinismo, fibrosi cistica, talassemia, Tay Sachs, anemia
falciforme, porfiria,)
a/a
Recessiva x-linked
Eredità X-Linked recessiva
• l’ individuo affetto è più frequentemente un maschio
• i maschi affetti sono comunemente nati da genitori sani
– la malattia viene ereditata dalla madre che è portatrice
sana (eterozigote) e può avere parenti maschi affetti
• le femmine portatrici sono fenotipicamente normali
(asintomatiche)
– in media, 1 su 4 figli è affetto
• in media il 50% dei maschi di una famiglia è affetto
• NON vi è trasmissione da padre a figlio maschio
– ma un matrimonio di un maschio affetto con una
femmina portatrice può simulare una trasmissione da
maschio a maschio
X-Linked recessiva
Affetti quasi
esclusivamente
maschi
 I genitori di solito sono sani,la madre anche se
portatrice puo’ essere asintomatica
 Lo stato di portatrice della madre e’ certo se
ha fratelli o parenti maschi affetti
Le femmine possono essere affette:
1. se il padre e’ affetto e la madre eterozigote
2. se l’inattivazione del cromosoma X non e’ casuale
Dominante X-linked
Eredità X-Linked dominante (rara)
• generalmente le femmine sono affette il doppio delle
volte dei maschi
– certe malattie sono letali nel maschio
• le femmine sono spesso affette più lievemente e con
più variabilità dei maschi
– dovuto all’inattivazione del cromosoma X (o
Lyonizzazione)
• padri affetti possono avere solo figlie femmine affette
ma non figli maschi affetti
• in media il 50% di tutti i figli di una madre affetta
saranno affetti
X-Linked dominante
 Affetti entrambi i sessi, piu’ spesso le femmine
 I figli di una donna affetta hanno il 50% di essere
affetti, indipendentemente dal sesso
 Un maschio affetto avra’ tutte le figlie affette e
tutti i figli sani
Y - linked
Eredità Y-Linked (rara)
• solo gli individui maschi sono affetti
• trasmissione diretta da padre a figlio
– cromosoma Y
• i figli maschi affetti avranno sempre un padre affetto
– a meno che sia insorta una nuova mutazione
• per esempio nei geni che inducono la differenziazione di un
embrione in un maschio, che esprimono fattori
spermatogenetici, gli antigeni minori dell’istocompatibilità (HY)
Eredità Y-Linked
 Colpisce solo i maschi
I maschi affetti hanno il padre affetto
 Tutti i figli maschi di un uomo affetto sono affetti
Analisi di alberi genealogici:
malattia autosomica recessiva
Qual è la probabilità di essere affetto per un figlio di genitore
affetto:
Probabilità che un genitore non affetto sia portatore x 1/2 =
Qual è la probabilità di essere affetto per un figlio di entrambi i
genitori affetti : 100%
Eccetto che nei casi di eterogeneità genetica, in cui il figlio può
essere un doppio eterozigote non affetto
Per esempio la sordità profonda è una
malattia autosomica ressiva. Un genitore
è sordo a causa del gene mutato a
(genotipo aa, BB), l’altro genitore è sordo
a causa del gene mutato b (genotipo AA,
bb). Qual è il genotipo del figlio e qual è
la sua probabilità di esser sordo?
Analisi di alberi genealogici:
eredità X-linked recessiva
Il gene che dà la malattia è trasmesso dal cromosoma X: dalle madri
passa ai figli maschi e alle figlie, e dai padri alle figlie ma non ai figli
maschi
– i maschi non affetti non hanno il gene che dà la malattia (non
possono essere portatori)
– la madre di un figlio maschio affetto è portatore obbligato, a meno
che il figlio abbia una nuova mutazione
– mutazioni nuove sono comune per molte malattie recessive Xlinked
– tutte le figlie di un padre affetto ed il 50% delle figlie di una madre
portatrice, sono portatrici
– discendendo di generazione in generazione nell’albero
genealogico sulla linea femminile, il rischio di essere portatrice si
dimezza ad ogni generazione
Eredità X-linked recessiva
normale (XHY) x portatrice sana (XHXh)
50% femmine, normali
50% femmine, portatrici
50% maschi, normali
50% maschi, affetti
Qual è la probabilità di generare un figlio maschio affetto se il
padre è affetto?
Eredità X-linked dominante
affetti (XBY) x normali (XbXb)
100% femmine, affette
100% maschi, normali
normali (XbY) x affette (XbXB)
50% femmine, normali
50% femmine, affette
50% maschi, normali
50% maschi, affetti
Eredità Y-linked dominante
affetti (X Y) x normali (X X)
100% femmine, normali
100% maschi, affetti
Complicazioni dei principali modelli di ereditarieta’
OO
AO
AO
AA
AA
AO
OO AO
AO
OO
AO
OO AO
AO
OO
OO
elevata frequenza dell’allele recessivo
Nuova mutazione
Es : Nanismo acondroplasico
Dominante X linked
Concepiti maschi abortiti
Recessiva X -linked
Consanguineita’
Analisi di alberi genealogici (1)
Trasmissione verticale o orizzontale: criterio indicativo, ma non è
una regola assoluta
1. Trasmissione verticale, cioè generazioni successive con individui
affetti, trasmissione ereditaria potenzialmente DOMINANTE
2. Trasmissione orizzontale, cioè presenza di molti individui affetti
all’ interno di una generazione, ma pochi nella generazione
precedente o successiva (salto di una generazione),
trasmissione ereditaria potenzialmente RECESSIVA
Analisi di alberi genealogici (2)
• Rapporto maschi affetti su femmine affette
– più maschi affetti nelle malattie recessive X-linked
– solo maschi affetti nelle malattie Y-linked
• Dall’individuo affetto si esamini l’albero verso le generazioni
precedenti e seguenti
– femmine non affette che trasmettono la malattia al 50% dei
maschi, sono probabili portatori: la trasmissione è
verosimilmente X-linked recessiva
– maschi affetti che trasmettono la malattia a tutte le figlie
femmine: la trasmissione è verosimilmente X-linked dominante
– maschi che trasmettono la malattia a tutti i figli maschi e non
alle figlie femmine: la trasmissione è verosimilmente Y-linked
Analisi di alberi genealogici:
malattia autosomica recessiva
Qual è la probabilità di un figlio affetto se entrambi i genitori sono normali:
probabilità padre portatore x probabilità madre portatrice x 1/4 (probabilità
che il figlio sia affetto)
=_____
Se la frequenza dei portatori sani nella popolazione è il 2% (2/100 o 1/50)
La sorella affetta indica che i genitori sono portatori obbligati,
sicché il fratello ha una probabilità di 2/3 di essere un portatore
e la sua partner ha la probabilità di essere portatrice pari a
quella dei portatori sani nella popolazione, il 2%. Il rischio di
malattia per il figlio ? È allora:
2/3 x 1/50 x 1/4 = 1/300
Età
Malattia
letale durante
la vita
prenatale
prima della
nascita
subito dopo la
nascita
durante il
primo anno
aberrazioni cromosomiche
alcune gravi
malformazioni
malformazioni congenite
aberrazioni cromosomiche
fenilchetonuria
fibrosi cistica
distrofia muscolare di
Duchenne
distrofia muscolare dei
cingoli
porfiria intermittente
acuta
glaucoma ereditario
diabete mellito (0-80 anni)
Corea di Huntington
(15-65 anni)
alla pubertà
dopo la
pubertà
età variabile
Età di
comparsa di
alcune
malattie
genetiche
• malattia
genetica
• malattia
congenita
ESERCIZIO TAY SACHS
T/t
T/t
Si assume che T/T
t/t
?
Calcolare la probabilità che la coppia abbia un figlio malato
ESERCIZIO TAY SACHS
T/t
T/t
Si assume che T/T
2/3
t/t
1/2
Dobbiamo calcolare la probabilità che
il padre e la madre siano eterozigoti
1/2x2/3=1/3
1/2x2/3=1/3
1/4
1/4
?
1/36
Cacolare la probabilità che la coppia abbia un figlio malato
ESERCIZIO TAY SACHS
Dobbiamo capire se i futuri genitori sono eterozigoti:
1- I nonni dell’uomo dovevano essere tutti T/t
2- Si assume che la madre dell’uomo sia T/T perchè non parente
3- Il padre dell’uomo può essere: T/T (P=1/4) o T/t (P=1/2)
(incrocio monoibrido)
4- La probabilità complessiva che il padre dell’uomo sia T/t è
1/4+1/2=3/4 ; ½:3/4=2/3
5- La probabilità che l’uomo sia eterozigote è:
2/3x1/2=1/3 1/2 ( probabilità che il padre abbia un figlio eterozigote)
6- Analogo ragionamento per la futura madre che sia T/t=1/3
7- Se entrambi i genitori sono T/t allora per avere t/t=1/4
8- Probabilità complessiva = 1/3x1/3x1/4=1/36
la probabilità che la coppia abbia un figlio malato è 1/36
ESERCIZIO 1
a. Tipo di ereditarieta’?
b. Indica genotipo di ogni individuo
ESERCIZIO 2
?
?
?
a. Tipo di erediterieta’
b. Probabilita’ di figlio affetto nelle tre coppie
ESERCIZIO 3
I
1
2
II
1
2
3
4
5
6
III
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
IV
1
rr= capelli rossi
R-= capelli scuri
2
3
NB: a meno che non ci siano
prove del contrario, si sottintenda
che gli individui che vengono dal
di fuori non siano portatori
dell’allele r.
ESERCIZIO 3.1
I
1
II
1
2
2
3
4
5
6
III
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
IV
1
2
?
3
ESERCIZIO 3.2
I
1
II
1
2
2
3
4
5
6
III
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
IV
1
2
3
?
ESERCIZIO 3.3
I
1
II
1
2
Rr (1)
III
1
2
IV
2
RR (1/2)
Rr (1/2)
3
3
4
1
4
5
6
7
2
P(III3, Rr)= 1
P(III6) = P(III7) = RR (1/2), Rr (1/2)
6
RR (1/2)/Rr (1/2) RR (1/2) / Rr (1/2)
Rr (1*1/2*1/2+
1*1/2*2/3)
P(IV1, Rr) = 1/2*1/2 + 1/2*2/3 = 7/12
5
?
8
9
Rr (1/2*1/2*1/2+
1/2*1/2*1/2+
1/2*1/2*2/3)
10
3
P complessiva = 7/12*5/12*1/4 = 35/576
P(IV2, Rr) = 1/2*1/2*1/2 + 1/2*1/2*1/2+ 1/2*1/2*2/3) = 5/12
ESERCIZIO 3.4
I
1
II
1
2
2
3
4
5
6
III
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
IV
1
2
?
3