FARMACI KILLER Una Parola è Poco, Due Sono Troppe

Giovanni Lentini
Str. Spec. Enz.
2009
potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
Inibitori delle MAO-B
Agonismo Indiretto
Protezione della DA
dalla degradazione
operata dalle MAO
DA
ACh
Giovanni Lentini
Str. Spec. Enz.
2009
potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
Inibitori delle MAO-B
Agonismo Indiretto
Protezione della DA
dalla degradazione
operata dalle MAO
DA
ACh
H
N
selegilina
Egibren®
Jumex®
Selecom®
Seledat®
Xilopar ®
Giovanni Lentini
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2009
potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
Inibitori delle MAO-B
Agonismo Indiretto
H
Metaboliti attivi
H
Azione protratta
H
NH
NH
H
Lieve effetto psicostimolante
N
NH2
ACh
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
Inibitori delle MAO-B
DA
ACh
Agonismo Indiretto
Protezione della DA
dalla degradazione
operata dalle MAO
HN
rasagilina
Azilect®
Giovanni Lentini
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
Inibitori delle MAO-B
DA
ACh
Agonismo Indiretto
Protezione della DA
dalla degradazione
operata dalle MAO
HN
Neuroprotezione
NH2
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
dopac
IMAO-B
Inibitori delle MAO-B
target
IMAO-B
3-MT
hva
ACh
dopac
IMAO-B
DA
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi
substrati
MAO-A
MAO-B
inibitori
localizzazione
5-HT
clorgilina
nA
DA tranilcipromina
TA
b-PEA
selegilina
NH2
H
N
intestino
SNC
piastrine
ACh
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi
substrati
MAO-A
MAO-B
inibitori
5-HT
clorgilina
nA
DA tranilcipromina
TA
b-PEA
selegilina
NH2
H
N
localizzazione
intestino
SNC
piastrine
ACh
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi
substrati
MAO-A
MAO-B
inibitori
5-HT
clorgilina
nA
DA tranilcipromina
TA
b-PEA
selegilina
NH2 H
N
localizzazione
intestino
SNC
piastrine
ACh
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Str. Spec. Enz.
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi
substrati
MAO-A
MAO-B
inibitori
5-HT
clorgilina
nA
DA tranilcipromina
TA
b-PEA
selegilina
H
NH
N 2
localizzazione
intestino
SNC
piastrine
ACh
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
ACh
 MAO – Meccanismo della Deamminazione
Nel sito attivo dell’enzima opera un
coenzima flavinico: l’FAD
A
…Adenosin…
P
P
…Dinucleotide
ribitolo
N
N
O
NH
N
O
Flavina…
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
ACh
 MAO – Meccanismo della Deamminazione
Nel sito attivo dell’enzima opera un
coenzima flavinico: l’FAD
ribitolo
N
ADP
N
O
NH
N
O
Giovanni Lentini
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
ACh
 MAO – Meccanismo della Deamminazione
L’FAD è un coenzima fisso, è legato,
cioè, covalentemente all’apoenzima a
livello del metile in 8
ribitolo
Cys
8
N
ADP
N
O
NH
N
O
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
ACh
 MAO – Meccanismo della Deamminazione
L’FAD può operare deidrogenazioni (=
ossidazioni) andando dalla forma
ossidata…
ribitolo
Cys
N
ADP
N
O
NH
N
O
FADox
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
ACh
 MAO – Meccanismo della Deamminazione
… a quella ridotta, FADH2
FAD + 2e- + 2H+
FADH2
I due atomi di H sono fissati alle posizioni 1 e 5
ribitolo
Cys
N
5
N
H
ADP
H
N1
NH
O
FADred
O
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
ACh
 MAO – Meccanismo della Deamminazione
La forma ossidata si ottiene per intervento di O2
con formazione di H2O2
FAD + H2O2
FADH2 + O2
ribitolo
Cys
N
5
N
H
ADP
H
N1
NH
O
FADred
ox
O
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
ACh
MAO – Deamminazione della DA
1. Ossidazione della DA a immina
Catecolo-CH2CH2-NH2 + FAD
Catecolo-CH2CH=NH + FADH2
ribitolo
ADP
H
Cys
N
N
N
H H O
NH
H
HO
OH
O
NH
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
MAO – Deamminazione della DA
2. Idrolisi dell’immina ad aldeide
Catecolo-CH2CH=NH + H2O
Catecolo-CH2CH=O + NH3
ribitolo
ADP
H
Cys
N
N
N
O
NH
H H O
NH NH
HO
HO
OH
H
OH
H
O
H
ACh
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
MAO – Deamminazione della DA
2. Idrolisi dell’immina ad aldeide
Catecolo-CH2CH=NH + H2O
Catecolo-CH2CH=O + NH3
ribitolo
ADP
H
Cys
N
N
N
O
NH
H H O HH
H
NH
NNHH
HO
HHOO
OH
H
OH
OH
O O
H
H
O
H
ACh
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
MAO – Deamminazione della DA
3. Riossidazione del FADH2
FADH2 + O2
FAD + H2O2
ribitolo
ADP
H
Cys
N
N
NH
N
H
O
HO
O O
O O
H
ACh
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
ACh
MAO – Deamminazione della DA
Reazione somma (1 + 2 + 3)
1) Catecolo-CH2CH2-NH2 + FAD
Catecolo-CH2CH=NH + FADH2
2) Catecolo-CH2CH=NH + H2O
Catecolo-CH2CH=O + NH3
3)
FAD + H2O2
FADH2 + O2
Catecolo-CH2CH2-NH2 + O2 + H2O
Catecolo-CH2CH=O + NH3 + H2O2
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
MAO – Inibizione
1. Ossidazione della selegilina
ribitolo
ADP
H
Cys
N
N
N
NH
-
N
O
H
N+
H
O
ACh
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
ACh
MAO – Inibizione
2. Attacco nucleofilo secondo Michael del FADHalla selegilina ossidata con formazione di un
intermedio allenico
ribitolo
ADP
H
Cys
N
N
N
NH
-
N
H
O
N H
N+
O
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
ACh
MAO – Inibizione
3. Protonazione e riarrangiamento dell’intermedio
allenico. L’enzima è inibito irreversibilmente.
ribitolo
ADP
H
Cys
N
N
N
NH
-
N
O
H
H
N+
+
HH
O
Giovanni Lentini
Str. Spec. Enz.
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
ACh
 Azione terapeutica
Modesto effetto sintomatico in monoterapia.
Aumenta la durata dei periodi ‘on’ e riduce le
fluttuazioni motorie se associata alla L-DOPA.
Azione neuroprotettiva?
 Effetti collaterali
Confusione, allucinazioni, insonnia,
ipotensione ortostatica, nausea.
Attenzione all’interazione con antidepressivi SSRI
(sindrome serotoninica) e meperidina.
Giovanni Lentini
Str. Spec. Enz.
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potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
 Azione neuroprotettiva?
O
O
O
O
N
meperidina
N
N
MPPP
MPTP
‘meperidina su misura’
(designer drug)
ACh
Giovanni Lentini
Str. Spec. Enz.
2009
potenziatori
della levodopa
IMAO-B
ICOMT
FANS
DA
Protezione della DA
ACh
Azione neuroprotettiva?
non
enzimatico
MAO-B
+
+
N
N
N
MPTP
MPDP+
MPP+
preneurotossina
(protossina)
precursore immediato
della neurotossina
neurotossina