Mdc Extracellulari - Presidio Ospedaliero San Filippo Neri

“MDC RADIOLOGICI E REAZIONI AVVERSE”
Problematiche cliniche nella prevenzione e terapia
“MDC in Risonanza Magnetica:
Come sono fatti; come li usiamo”
Enrico M. DI LELLA
Mdc in RM
• All’inizio speranza di non usare MDC.
• Primo mdc per RM introdotto nel 1988 è stato il
• Gd-DTPA.
• Ad oggi circa il 40-50% di tutti gli esami RM
prevedono l’utilizzo di mdc.
• Numerosi sono i mdc per studi di RM a base di ioni
metallici.
Mdc in RM
• Possiedono un profilo di sicurezza favorevole, con
un’incidenza di reazioni generali (nausea, vomito, ecc.) e
di reazioni “similallergiche” (anafilattoidi) estremamente
più basso rispetto ai mdc utilizzati in RX e TC.
• Alle dosi prescritte non ha effetti nefrotossici
• Dal 2006 problemi per la NSF
• (Nephrogenic Systemic Fibrosis).
• Ad oggi le indagini RM effettuate con mdc sono stimate in
circa 200 milioni
Cos’è un MDC in RM
• Sono sostanze che influenzano il tempo di
rilassamento dei protoni disposti in loro adiacenza
e quando posta in un campo magnetico esterno la
sostanza modifica la propria condizione
magnetica (aumenta la sua magnetizzazione)
Cosa e’ un MDC in RM
• E’una sostanza dotata di Suscettibilità Magnetica
che dipende dalla presenza di elettroni spaiati
negli orbitali piu’ esterni degli atomi.
Suscettibilità Magnetica
• E' la proprietà fisica (legata alle proprietà degli atomi e
delle molecole) che determina la risposta di un
materiale a un campo magnetico esterno.
•
Esempio.: la lega Ferro-Nickel, che ha una elevata
suscettibilità magnetica, viene attratta da una
calamita, a differenza dei silicati, dotati di bassa
suscettibilità magnetica.
MDC in RM
• - Nell’imaging RM viene rilevato l’effetto indotto dal
Gadolinio che influenza il magnetismo piuttosto che
la molecola stessa, come invece avviene in TC.
• - Non c’è evidenza diretta del MDC!!
• - Nella pratica clinica usiamo normalmente tra i
5-20cc. di mdc in RM contro i 80-120cc in TC.
MDC Paramagnetici - Agenti T1
mdc organoiodato
effetto
Contrastografico
MDC PARAMAGNETICO
min
max
mmol/l
Concentr.MdC
Classificazione Magnetica delle sostanze
• Diamagnetiche: Suscettibilità Magnetica Nulla
• Paramagnetiche: Suscettibilità Magnetica Piccola –
MDC Agenti T1
• Superparamagnetiche: Suscettibilità Magnetica Elevata MDC Agenti T2
• Ferromagnetiche: Suscettibilità Magnetica Molto Elevata
Non utilizzabili
MDC Paramagnetici - Agenti T1
• Costituiti da atomi della serie dei metalli di
transizione (Ferro e Manganese) e dei
lantanidi o delle terre rare (Gadolinio)
• Determinano
del segnale nel loro
territorio di distribuzione con sequenze
pesate in T1, (mdc positivi) .
MDC Paramagnetici - Agenti T1
• Esiste un rapporto non lineare tra concentrazione
di mdc ed effetto rilassante:
• Basse concentrazioni: no effetto paramagnetico
•
•
la concentrazione il segnale in sequenze T1
concentrazione prevale effetto T2 sul T1
(effetto paradosso)
EFFETTO T2
(effetto paradosso)
MDC Superparamagnetici
Agenti T2
• Piccole particelle ferromagnetiche a base di
ossido di ferro (SPIO, SuperParamagnetic Iron
Oxide Particle – diametro > 50 nm)
• Determinano del segnale nel loro territorio di
distribuzione con sequenze pesate in T2 (mdc
negativi) .
• Sequenze T2* GRE
MDC Superparamagnetici
Agenti T1-T2
• Particelle ferromagnetiche a base di ossido di
ferro ancora più piccole (USPIO,Ultra-small
SuperParamagnetic Iron Oxide particle –
diametro<50nm)
• Effetto legato alla concentrazione:
• A) T1 nel sangue
• B) T2 quando clusterizzate all’interno dei
lisosomi dei macrofagi del SRE.
MDC BIODISTRIBUZIONE
MDC DISTRIBUZIONE
• EXTRACELLULARI : VASCOLO-INTERSTIZIALI
Sono i + USATI
Senza accumulo in un Organo
Distribuzione come quelli della TC/Urografia
SNC – BODY - MRA
• INTRACELLULARI:
1)Epatospecifici
2)Reticolo-Endoteliali
MDC DISTRIBUZIONE
• ORGANO SPECIFICI:
1) Blood Pool per Vasi
2) Epatospecifici
3) Agenti Enterali per Intestino
4) Intrarticolari
5) SPIO per Linfonodi
(Super Paramagnetic Iron Oxide particle)
Mdc Extracellulari
• Proprietà Fisico-Chimiche
• Costituiti da uno ione di gadolinio (GdO3+),
elemento di transizione delle terre rare dei
lantanidi
• Dotato di Suscettibilità Magnetica per elevato
numero di elettroni spaiati negli orbitali esterni
(7 per il Gadolinio)
• GdO3+ è altamente tossico per cui vengono
utilizzati dei chelanti per l’utilizzo clinico
(stabilità del legame!)
Mdc Extracellulari
• Proprietà Fisico-Chimiche
• Classificati in base alla struttura del chelante in
due categorie:
a) Struttura Ciclica
b) Struttura Lineare **
** Con maggior probabilità avviene la transmetallazione
ovvero la rottura del legame tra GdO3+ e il chelante
(NSF)
Mdc Extracellulari
• Proprietà Fisico-Chimiche
Non Ionico
Ionico
Lineare
Ciclico
Mdc Extracellulari
•
•
•
•
•
•
•
Proprietà Fisico-Chimiche
Struttura del ligante
Carica molecolare
Relassività molecolare
Costanti termodinamiche
Modalità di escrezione
Legame con proteine plasmatiche
Mdc - Relassività Molecolare
• La relassività di un mdc è la capacità di
influenzare il tempo di rilassamento dei
protoni in T1 e/o T2
• Indica l’efficacia “contrastante” della
sostanza in RM
• Dosaggi più bassi a parità di Contrast
Enhancement
Mdc - Relassività Molecolare
Mdc Extracellulari
Meccanismo di Azione
• Accorciamento del T1 predomina con basse dosi di
Gd
• Accorciamento del T2 predomina con elevate
concentrazioni di Gd
• Nella pratica clinica si usano basse dosi e quindi con
imaging in T1.
Mdc Extracellulari Distribuzione
• Farmacocinetica simile a quella dei mdc per la
TC
Intravascolari
Spazio Interstiziale
Extracellulari
• In condizioni di normalità non passano la BEE e
Vascolo-testicolare.
• L’85% della dose è eliminata con le urine in 4h.
mentre il 95-98% entro le 24h. dall’iniezione
endovenosa.
Mdc Intracellulari - Epatospecifici
• Mdc ad esclusivo accumulo nel compartimento
epatocellulare – Manganese (Mn++) (fuori uso)
• Mdc a distribuzione mista, intravascolare ed
epatocitaria:
• Gd-BOPTA con quota di escrezione attraverso
l’emuntorio biliare del 3-5%
• Gd-EOB-DTPA con quota di escrezione attraverso
l’emuntorio biliare del 40-50%
Mdc Intracellulari - Epatospecifici
URINE
96-98%
BILE
3-5%, 30-50%
Mdc Epatospecifici in Uso
• Permettono la somministrazione a bolo con imaging
dinamico trifasico + tardivo parenchimale.
• Aumentano intensità di segnale del fegato in T1
– Aumenta visibilità del n° di lesioni secondarie.
– D.D. tra FNH e Adenoma
sensibilità e specificità nello studio del fegato.
Mdc Epatospecifici in Uso
Mdc Epatospecifici in Uso
Mdc Epatospecifici in Uso
MDC Intravascolari
• Definiti Blood Pool a base di Gadolinio:
•
•
•
•
•
- Elevata Relassività
- Elevata Permanenza nei Vasi
- Immagini per 45-60 min.
- Usato a Bolo
- Europa dismesso; ancora utilizzato in USA
MDC ENTERALI
• POSITIVI: Iperintensi in T1 e T2
• NEGATIVI: Ipointensi in T1 e T2
• BIFASICI: Ipointensi in T1 ed iperintensi in T2
(i più usati)
MDC ENTERALI
Mdc Intracellulari-Reticoloendoteliali
• Mdc costituiti da particelle di ossido di ferro (SPIO)
ad attività superparamagnetica che vengono
fagocitate nelle cellule macrofagiche presenti nel
SRE:
• Fegato
• Linfonodi
• Milza-Midollo
• Creano disomogeneità di campo magnetico
nell’intorno della molecola contenente il metallo
con caduta di segnale nelle sequenze T2 o T2*
Mdc Intracellulari-Reticoloendoteliali
COSA BOLLE IN PENTOLA??
IL FUTURO?
Imaging Molecolare
- slide 37
Imaging Molecolare Perché: situazione attuale
Decesso
Numero di Cellule
1012
Malattia Conclamata
109
Soglia di rivelabilità
(Circa 1 cm3)
106
103
0
Inferiore alla risoluzione
dell’imaging
Malattia Potenziale
-10
- slide 38
Stadio
occulto
di malattia
0
Anni di Malattia
+10
Imaging Molecolare Perché: sviluppi possibili
Decesso
Numero di Cellule
1012
Oggi: diagnosi e terapie
spesso tardive
109
Soglia di rivelabilità
(Circa 1 cm3)
106
103
0
Inferiore alla risoluzione
dell’imaging
Domani:
rilevazione precoce
=
Migliore prognosi
Futuro:
Prevenzione
-10
0
Anni di Malattia
+10
Markers ipotizzati
• CELLULA TUMORALE
– Vitalità/necrosi
– Proliferazione
cellulare
– Apoptosi
– Espressione di
antigeni e recettori
- slide 40
• AMBIENTE
– Vascolarizzazione
– Angiogenesi
– Ossigenazione
Markers-Vettori ed Agenti ipotizzati
• Biomarkers/Bersagli
– Processi fisiologici
– Recettori
– Enzimi
– DNA/RNA
– Esempi
• Espressione dei
recettori
• Espressione di proteine
• Espressione di geni
• Mutazioni geniche,
omissioni, copie multiple
• Vettori
– Virus (targeting dei geni)
– Anticorpi
– Peptidi
– Piccole molecole
• MR – Elementi magneticamente
attivi:
– Chelati Gd+++
– Nanoparticelle di ossido di
ferro
– Perfluorocarboni
paramagnetici
– Mn ++ analoghi del Ca ++
•
- slide 41
- US-TC-PET-SPECT
Come agisce l’imaging molecolare
Biomarkers/Bersaglio
Cellula
tumorale
Vettore
Agente/segnale
Cellula
tumorale
- slide 42
Come agisce l’imaging molecolare
Biomarkers/Bersaglio
Cellula
tumorale
Vettore
Agente/segnale
Cellula
tumorale
- slide 43
CONCLUSIONI
• MDC attualmente in uso:
• A) Intravascolari – extracellulari (Gd) = TC
• B) Intravasc-intracellulari-epatospecifici (Gd)
•
•
•
•
MDC non più in uso:
C) Solo Epatospecifici, senza fase vascolare.
D) Reticolendoteliali (Fegato e Linfonodi)
E) Blood Pool (Europa no; Stati Uniti si)
CONCLUSIONI
• RM 1000-10000 volte più sensibile ai mdc
rispetto alla TC con almeno 3 vantaggi:
1)Maggior sensibilità per presenza o assenza di
mdc
2)Necessità di dosi molto più basse
3)Enhancement del blood pool più elevato del
parenchima in fase di equilibrio
NSF : LE COSE SONO CAMBIATE?
CONCLUSIONI
- se l’obiettivo è potenziare l’apporto
diagnostico in condizioni di
sicurezza
gli esami RM già oggi si propongono
come alternativa completa alla TC
anche in radiologia body
“
GRAZIE e……..
DOPO TANTE SCRITTE
GIALLO ROSSE……………
…..UN ESPLOSIVO FORZA LAZIO!!!!!
Progetto grafico: [email protected]
MDC RADIOLOGICI E REAZIONI AVVERSE
Problematiche cliniche nella prevenzione e terapia
A.C.O. San Filippo Neri, Roma
12 Gennaio 2012
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