Gestione clinica per la ricrerca dell`HPV nei programmi di screening

Ferrara, 13 ottobre 2006
Castello Estense
Gestione clinica del test
per la ricerca dell’HPV
nel programma di screening dei tumori del
collo dell’utero
Nuovi modelli di screening organizzato: quali
prospettive
Carlo Naldoni
Centro di riferimento e coordinamento screening
Assessorato Politiche per la Salute
Regione Emilia-Romagna
www.regione.emilia-romagna.it/sanita/screening
Aziende USL in Emilia-Romagna
SCREENING ORGANIZZATO:
PROGRAMMA
DI SANITA’ PUBBLICA
EVIDENCE BASED
MEDICINE O PREVENTION
Programmi di Screening di
popolazione attivati
nella Regione Emilia-Romagna:
Screening tumori collo dell’utero:
nelle donne fra i 25 ed i 64 anni
(1.130.000 circa)
con Pap-test triennale
(periodo di attivazione: 1996 – 1997)
Obiettivi primari Linee Guida nazionali
2006 (in pubblicazione da parte del
CCM del Ministero della Salute)
• Si auspica che almeno l’85% delle donne
italiane dai 25 ai 64 anni esegua il pap test
ogni 3 anni
• I Pap test eseguiti più frequentemente non
dovrebbero superare il 10% della
popolazione interessata e dovrebbero
essere adeguatamente motivati
Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero
Regione Emilia-Romagna
Avanzamento del programma e adesione al 30/06/ 2006.
Popolazione bersaglio 25-64 anni: 1.188.622
Popolazione bersaglio
Donne
interessata dal
aderenti
programma
Risposta
all'invito
Popolazione
bersaglio in
screening
N.
%
N.
%
%
1.094.441
92,1
641.197
59,0
53,9
ONS* 2003
ONS* 2004
78,8
81,7
* Osservatorio Nazionale Screening
38,8
37,7
Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero
Popolazione obiettivo (1.188.622 donne di età 25-64anni)
Rilevazione puntuale al 30 giugno 2006
*Aderente: popolazione che ha eseguito il Pap-test nel
programma di screening negli ultimi tre anni
^Da interessare: popolazione ancora da invitare o re-invitare
I round
II round
III round
Tasso di partecipazione
49,2
50,3
52,3
Tasso di adesione
62,1
63,0
60,6
TASSO DI PARTECIPAZIONE (%)
TASSO DI ADESIONE (%) COPERTURA STIMATA*
I round
I round
49,2
49,2
I round
62,1
II round
II round
50,3
50,3
II round
63,0
III round
III round
52,3
52,3
STANDARD
(RER):
accettabile
>=50%
desiderabile
>=60%
STANDARD
(RER):
accettabile
>=50%
desiderabile
>=60%
III round
60,6
STANDARD (GISCi): accettabile >=65% desiderabile >=80%
Tasso di partecipazione= Totale donne rispondenti/ totale donne invitate
Tasso di adesione o copertura= da schede di avanzamento semestrali
Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero
Anno 2004
Donne 25-64 anni
inserite nel
programma di
screening
Donne
invitate/donne
inserite in
screening
Adesione
all'invito
(risposta)
%
%
%
Emilia-Romagna
100,0
100,0
58,9
Osservatorio
Nazionale Screening
63,6
81,7
37,7
• in 12 regioni italiane il programma è attivo su tutto il territorio
Diagnosi precoce tumore della cervice per Regioni
Paptest riferito negli ultimi 3 anni
ER: 82% (IC 79%-85%)
100
%
80
60
40
20
Campania
Sicilia
Sardegna
Puglia
Molise
Basilicata
Abruzzo
Marche
Trento
ER
Bolzano
FVG
0
Programmi di screening organizzati  maggior numero
di donne che ha fatto il paptest con l’intervallo
raccomandato
Diagnosi precoce tumore della cervice per Regioni
% donne che hanno ricevuto la lettera di invito
% 100
80
60
40
20
Puglia
Sardegna
Sicilia
Campania
Molise
Bolzano
Abruzzo
Marche
Trento
FVG
ER
Basilicata
0
ER: 90% (IC 87%-92%)
Dove è stato eseguito l’ultimo
paptest? Struttura pubblica
ER: 70% (IC 66%-73%)
%
100
80
92
60
70
69
40
68
66
65
64
60
20
0
ReggioE
ER
Ravenna Modena
Cesena Piacenza Ferrara
Bologna
Tasso di invio in colposcopia x 1.000 aderenti:
confronto 1° -2°-3° round valori regionali
31,8
32
31,5
31
30
29
28,5
28
27
26
1° round
2° round
3° round
Tassi delle lesioni citologiche x 1.000 aderenti:
confronto 1° -2°-3° round valori regionali
30
25
1° round
18,6 18,8
20
15
2° round
3° round
14,0
10,8
10,2 10,2
10
5
3,5 2,8
2,4
0,2 0,1 0,1
0
ASCUS / AGUS
LG SIL
HG SIL
CTM
Distribuzione delle donne con Pap-test positivo per
diagnosi citologica (%)
100%
13,0
80%
38,0
9,2
8,0
32,3
32,3
HG SIL +
60%
LG SIL
40%
20%
49,0
58,5
59,8
2° round
3° round
0%
1° round
ASCUS / AGUS
Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero
INDICATORI DI QUALITA’
e standard di riferimento
Pap-test inadeguati %
Tasso di invio in colposcopia %
Ascus tra gli invii in
colposcopia %
Partecipazione al II livello %
Partecipazione al II livello
(HSIL+) %
partecipazione al trattamento %
Valore predittivo positivo
(VPP). per CIN2+ %
Detection rate (DR) CIN2+
grezzo (‰)
DR CIN2+ corretto per adesione
alla colposcopia (‰)
Isterectomie CIN 2-3 %
Isterectomie CIN 1 %
Intervallo iter diagnostico
(entro 60 gg)
Intervallo test/referto negativo
Valori
accettabili
Valori
desiderabili
RER
1° round
≤5
≤4
≤3
≤3
1,8
2,8
1,8
3,2
1,7
3,2
49,0
54,7
53,5
≤50
RER
RER
2° round 3° round
≥ 80
≥ 90
87
90
90
≥ 90
≥ 95
91
93
93
98
99
99
≥ 95
≥ 10
≥15
17,1
13,6
13,2
/
/
4,5
3,9
3,7
/
/
5,1
4,2
4,0
≤5
≤2
0
10,1
0,34
4,5
0,30
1,7
0,28
entro 60gg ≥ 90%
83%
80%
77%
21gg ≥ 70% 28 gg ≥ 85%
dati aggiornati al 31/12/2004
74% entro 81% entro 85% entro
28gg
28gg
28gg
Dati Survey Gisci 2001
968
32
con pap-test normale
verranno invitate
nuovamente allo screening
dopo circa 3 anni
vengono richiamate
per approfondimenti
diagnostici
Ogni
1.000 donne
che eseguono il PAP -TEST di screening
a 0,2 viene diagnosticata
una NEOPLASIA MALIGNA
il 45% dei Carcinomi
squamosi sono
microinvasivi
a 3,5 viene diagnosticata
a 5,7 viene diagnosticata
una lesione pre-cancerosa
una lesione di basso grado
che spesso regredisce
spontaneamente
il 98% dei trattamenti
è conservativo
Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero
Lesioni identificate dall’attivazione dello
screening al 31/12/2004
Lesioni precancerose
Carcinomi
circa 40% sono microinvasivi
6.096
453
2.434 tumori prevenuti
(grazie a identificazione di lesioni pre-cancerose)
Qual è il razionale per eventuali
nuovi modelli di screening?
Punti di vista!
• Aumentare la sensibilità (per i clinici)
• Aumentare la specificità (per gli
epidemiologi)
• Aumentare la predittività (il
compromesso ragionevole)
Quali le nuove tecnologie
proponibili ?
- Citologia su strato sottile
- HPV test (PCR, HCII)
- Lettura automatizzata (Pap net, Autopap,
ecc.)
Strategie di utilizzo del test HPV nello
screening
1. Follow up post trattamento.
2. Triage dell’ASCUS.
3. Triage ASCUS e LSIL (nelle donne
maggiori 35 aa).
4. HPV test primario con triage citologico.
5. HPV test primario di screening, seguito da
colposcopia per le positive (solo per
donne >35 aa).
Costo per CIN2+ trovata:
Pap convenzionale
• L’unità di costo che
utilizziamo è il Pap test. Il
costo equivale a un
Number Need to Screen,
aggiustato per ripetizioni e
colposcopie necessarie:
Donne
screenate
N° Pap
Costo per CIN2+ = 334 Pap
(se la colpo costa 2.5 Pap)
Costo per CIN2+ = 696 Pap
(se la colpo costa 40 Pap)
N° CIN2+
N° colpo
VPP
Detection
rate
50.000
51.860
1.567
165
10,5%
3,3/1000
Triage dell’ASCUS
• La strategia non è
influenzata dal costo
dell’HPV, ma da quello
della citologia in fase
liquida.
• Il costo totale di un test di
primo livello LBC può
arrivare a:
Donne
screenate
N° test
HPV
N° colpo
50.000
N° CIN2+
170
= 1 Pap (se la colpo costa
poco)
= 1,2 Pap (se la colpo costa
molto)
VPP
Detection
rate
1.403
1.340
12,7%
3,4/1000
Triage citologico
• Il costo di un test HPV
di primo livello può
arrivare a:
= 1.2 Pap (se la colpo
costa poco)
= 1.3 Pap (se la colpo
costa molto)
Base line
Donne
screenate
Follow up
a 1 anno
50.000
1.930
N°
citologie
3.640
1.930
N° colpo
884
965
N° CIN2+
163
47
18,4%
11,3%
3,3/1000
4,2/1000
VPP
Detection
rate
HPV test primario, positività 1pg/ml
• Il costo totale di un
test di primo livello
HPV può arrivare a:
= 1,4 Pap (se la colpo
costa poco)
= 0,3 Pap (se la colpo
costa molto)
Donne
screenate
N° test
HPV
N° colpo
50.000
N° CIN2+
230
VPP
Detection
rate
50.000
3.640
6,3%
4,6/1.000
HPV test primario, positività 2pg/ml
• Il costo totale di un
test di primo livello
HPV può arrivare a:
= 1,4 Pap (se la colpo
costa poco)
= 0,9 Pap (se la colpo
costa molto)
Donne
screenate
N° test
HPV
N° colpo
50.000
N° CIN2+
226
VPP
Detection
rate
50.000
2.813
8,0%
4,5/1.000
HPV test primario, positività 10pg/ml
• Il costo totale di un
test di primo livello
HPV può arrivare a:
= 1,4 Pap (se la colpo
costa poco)
= 1,7 Pap (se la colpo
costa molto)
Donne
screenate
N° test
HPV
N° colpo
50.000
N° CIN2+
207
VPP
Detection
rate
50.000
1.743
11,9%
4,1/1.000
HPV test come triage: futuro prossimo
• Il triage è accettabile per un programma di screening solo
se e’ accettato dalle donne (in caso necessitino 2 prelievi) o
se si usa LBC.
L’LBC è conveniente solo se costa circa uguale al Pap-test
convenzionale.
HPV test come test di screening : futuro remoto
• Il costo attualmente è dalle 3 alle 6 volte superiore a quello
del Pap-test convenzionale, per essere competitivo deve
arrivare a 1,3 - 1,5 volte!
Il terzo incomodo!
CLASSIFICAZIONE CITOLOGICA
TBS 2001
ASC – US
ASC – H
Criticità: riproducibilità e concordanza
diagnostica
Caratteristiche delle due serie
Distribuzione per età (%)
TBS 1991
(n = 180,988)
TBS 2001
(n = 79,495)
__________________________________________________________________
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
14.0
14.2
14.8
13.2
11.4
11.8
10.1
10.4
11.6
13.7
15.1
14.5
12.4
11.4
11.4
9.9
__________________________________________________________________
P<0.0001
Conclusioni
1) TBS 2001 non modifica significativamente
- il tasso dei Pap test inadeguati (O:A = 1.01)
- il tasso di richiamo (O:A = 0.96)
- il tasso di adesione al follow-up (O:A = 0.99)
2) riduce del 10% il tasso di ASC (O:A = 0.91)
3) ASC-H ha un valore predittivo di CIN2-3/carcinoma
- più alto di quello di ASC-US (VPP: 17.0 vs. 3.5%;
O:A = 4,87)
4) TBS 2001 è compatibile con lo screening cervicale di
popolazione (anche perché non ha costi aggiuntivi)
Subito un problema: la fascia di età da sottoporre a
screening
Studio multicentrico nazionale donne >< 50 anni
RAZIONALE
È stato suggerito:
di interrompere lo screening prima dei 65 anni o
di allungare gli intervalli di screening
per le donne ultracinquantenni con una storia di Pap-test ad
intervalli regolari di 3 anni con risultati negativi, sulla base dei
seguenti studi
N. Segnan- CPO 2006
OBIETTIVI
• stimare il tasso di identificazione ed il rischio cumulativo di
CIN II o di lesioni più gravi (CIN2+) in donne di età <50 o
>= 50 anni che abbiano effettuato 1 o più Pap-test di
screening precedenti negativi, ed il rapporto tra il rischio di
CIN2+ e la probabilità di risultati falsi positivi
N. Segnan- CPO 2006
Distribuzione della coorte
per programma di screening, anno di inizio,
numero di donne in studio e numero di casi
Programma
di screening
Ferrara
Firenze
Mantova
Ravenna
Torino
Viterbo
Totale
Anno di
inizio
1996
1986
1993
1995
1992
1997
-
N. donne N.casi
in studio (CIN2+)
22181
80
162314
824
23571
79
19476
57
54367
69
5421
1
287330
1110
N. Segnan- CPO 2006
Rischio relativo di CIN2+ (IC 95%) aggiustati per
programma di screening ed intervallo tra Pap-test indice
e ultimo episodio di screening
Rischio
Intervalli di
relativo
confidenza al 95%
1
1
-
N. di episodi
2
1.10
0.95-1.28
di screening
3
0.96
0.78-1.19
precedenti
4
0.70
0.51-0.97
5+
0.65
0.45-0.92
25-49
1
-
50-64
0.29
0.24-0.35
Fattori
Età
Livello
N. Segnan- CPO 2006
Rischio cumulativo (per 100)
tra 25-49 anni e 50-64 anni di CIN2+
Numero di Pap-test
25-49 anni
50-64 anni
negativi precedenti
(IC95%)
(IC95%)
1
2.06
0.36
(1.88-2.23)
(0.28-0.45)
2.46
0.38
(2.15-2.78)
(0.24-0.52)
2.74
0.36
(2.01-3.47)
(0.17-0.54)
3.05
0.23
(0.74-5.30)
(0.00-0.46)
2.06
0.23
(1.26-2.85)
(0.00-0.52)
2
3
4
5+
N. Segnan- CPO 2006
Il rischio cumulativo stimato
per le donne ultracinquantenni
che hanno eseguito almeno 4 Pap-test
negativi
è pari allo 0,23%
N. Segnan- CPO 2006
Dai risultati di questo studio, e dai risultati degli altri studi presentati, si possono
estrapolare 3 possibili strategie per le donne sopra ai 50 anni, con 2 o più Pap-test di
screening negativi precedenti:
1)
coinvolgere le donne nel processo di decisione in merito a:
- sospensione dell’effettuazione dei Pap-test di screening;
- effettuare il Pap-test di screening ad intervalli
non inferiori a 5 anni
2)
proporre l’esecuzione di un test per l’HPV per escludere la
presenza di un’infezione in atto che potrebbe determinare lo sviluppo di
una lesione di alto grado
3)
sviluppare algoritmi per individuare quelle donne in cui il rischio di
sviluppare una lesione di alto grado è superiore alla probabilità di essere
un falso positivo
N. Segnan- CPO 2004
Protocollo diagnostico per pap-test
positivo (Linee Guida nazionali 2006 in
pubblicazione)
• Classificazione citologica TBS 2001
• ASC-H e H-Sil: direttamente colposcopia
• L-Sil: colposcopia (di regola) o triage HPV (se zona
ad alta frequenza virus ad alto rischio)
• ASC-US: - triage HPV e colposcopia solo per
virus ad alto rischio
- citologia a 6 mesi
- colposcopia
RAZIONALE
per eventuali nuove strategie di screening
• Razionalizzazione protocolli di screening
• Razionalizzazione protocolli follow-up
• Identificazione di gruppi ad alto rischio
• Ottimizzazione sensibilità/specificità
• Aumento VPP
• Razionalizzazione costi e risorse umane
(costo/beneficio)
• Ottimizzazione tempi dei percorsi
• Semplificazione organizzativa
QUINDI?