Che cosa non funziona nel cervello del paziente bipolare

CHE COSA NON FUNZIONA
NEL CERVELLO
DEL PAZIENTE BIPOLARE ?
Vincenzo MANNA
Specialista in Psichiatria, Psicoterapeuta, Specialista in Neurologia
Docente di Neurologia e Neuro Psicologia nel Corso di Laurea in Logopedia della
Università degli Studi “La Sapienza” di Roma Sede di Ariccia
Dir. Resp. Day Hospital - Dipartimento di Salute Mentale - USL ROMA H
1
La storia clinica di Achille
“Mi sfascio da solo…”
Potrebbe essere la frase che meglio circostanzia gli effetti – a volte
irreversibili - che la sindrome maniaco-depressiva provoca negli
anni.
Di seguito la descrizione fattane da un paziente …ACHILLE….
“La sindrome affettiva bipolare è una ‘malattia così maledettamente
affascinante’.
Diagnosticatami nel 1999, sebbene accusassi segni di depressione
nell’età adolescenziale, negli ultimi 12 anni ho vissuto su delle
‘montagne russe’.
Caratterizzati da periodi di mania a cui si sono alternati
inesorabilmente periodi di depressione.
2
“Il fascino sta nella manìa”
“Una macchina che mai si ferma e che
viene ‘tirata’ al massimo della velocità”
Durante l’episodio maniacale - di apparente benessere - il ciclo sonno-veglia
viene completamente stravolto. Particolarmente creativo. E pur dormendo 3 o
4 ore a notte, non accuso una benché minima stanchezza. Tutt’altro. Sono
pieno di energie resistente alla fatica e produttivo sul lavoro. Divento logorroico
e particolarmente attivo nelle relazioni interpersonali. Tutto ciò, purtroppo,
comporta un dispendio enorme di energie psico-fisiche: il mio organismo è
messo - per un periodo di 4/5 mesi - in una situazione di stress prolungato.
Apparente benessere, quindi, ma in tale periodo, avverto distrazione e
‘memoria breve’ inesistente.
In questo periodo la memoria ‘storica’ non immagazzina.
Sebbene conservi ottima memoria degli anni della giovinezza, io ho pochi
ricordi degli ultimi miei dieci anni.
Il disturbo bipolare sta incidendo, negli anni, sulla mia memoria.
3
“E’ una malattia
più forte di me
….null’altro.”
Sono da 12 anni in cura con stabilizzatori del tono dell’umore
(Carbolithium, Gababentin, ora Valproato di sodio).
Per quanto i farmaci possano ‘stabilizzare’ – circostanza che
peraltro noto in me – purtroppo la manìa è una forza che mi viene
dall’interno e, per quanto possa promettermi e ripromettermi di
‘dosare le forze’, non ho la ‘capacità’ di rallentare.
Ho, la ‘capacità’, invece, di rendere stressante qualsiasi
attività che faccio. Per i ritmi imposti (agitazione psico-motoria).
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“La maledizione sta nella depressione”
“Non è solo questione di ‘pit stop’,
bisogna andare in officina, finalmente!”
Ho capacità di osservazione e di analisi. Tanto mi permette di ‘anticipare’ e di
cogliere i segnali premonitori sia del periodo maniacale, sia del periodo
depressivo. E di ricorrere ai ripari. Attraverso l’aumento posologico dello
stabilizzatore o attraverso l’assunzione tempistica di antidepressivi, dietro
prescrizione medica.
I sintomi che avverto sia nella manìa che nella depressione sono sempre gli
stessi negli anni. Come gli stessi elementi presagiscono l’irruenza e l’irrompenza
rispettivamente della mania e della depressione. Riguardo quest’ultima la
stanchezza è sempre stato segnale premonitore. Una forte e prolungata
stanchezza cui seguono i primi sintomi della depressione: la mia risposta è
quella classica di evitamento sociale. Mi chiudo in casa, restando sempre ed
esclusivamente a letto. Rallento e mi fermo letteralmente tanto da non uscire di
casa per mesi interi se non per andare al lavoro. A denti stretti, ma con enorme
dispendio di energie psicofisiche. L’angoscia notturna, e quella di prima mattina,
caratterizzano il periodo, connotato, peraltro, da interessi zero, piaceri zero,
appetito sessuale zero e umore ‘sotto i piedi’. Di ‘buono’ grandi dormite (grazie
all’utilizzo anche degli antidepressivi). Paradossalmente senso di inadeguatezza
rispetto alle sensazioni opposte della mania. Ricorrente ideazione suicidaria,
5
ma mai alcun tentativo, in tal senso.
“Negli ultimi 12 anni ho affrontato
9 periodi di depressione.
Da solo e con l’aiuto
dei medici, psicologi e farmaci.”
Nel 1999 il dr. B.B. mi ha diagnosticato per primo la sindrome bipolare,
prescrivendomi litio e antidepressivi (Efexor);
Dal 2000, con intermittenza, sono stato in cura presso il C. S. M. di B. con
la d.ssa D. N. che mi ha prescritto stabilizzatori del tono dell’umore e, nella
fase depressiva, Efexor;
Nel 2000 sono stato ricoverato al Presidio Psichiatrico di S. per
depressione maggiore;
Nel 2002 mi è stata accertato handicap pari a 2/3 dalla Commissione
Invalidi Civili;
Nel 2011 - dopo il periodo più lungo di depressione ( 6 mesi e 2 di
astensione dl lavoro per malattia) ho avuto un viraggio repentino verso la
fase ‘up’ dello spettro bipolare. In cura dal dr. V. M. che mi ha diagnosticato
la sindrome bipolare, prescritto acido valproico e accurati esami
specialistici.
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Le condizioni influenti
negativamente
sulla malattia
1. La mia condizioni di vita
Non sono sposato, né tantomeno convivo.
E vivere soli da 14 anni, non è certo la condizione ideale per un ‘bipolare’.
Non avere orari, moglie e figli che ti ‘tengono a casa’, la libertà di
rincasare e di mettersi a letto quanto se ne ha voglia, unita alla condizione
‘up’ del disturbo, mi portano allo sconvolgimento del ritmo sonno-veglia.
Se si aggiunge il dovere di timbrare il cartellino al lavoro, si finisce
anche col non dormire un solo minuto a notte.
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2. La mia famiglia di origine
La “Casa del Mulino Bianco”,
l’ho vista solo in televisione.
Non essere ‘confermati’ dal proprio padre
ti spinge a spender tutte le energie possibili,
pur di ricevere l’agognato ‘assenso’.
Mio padre, suo malgrado, è stato ed è tuttora cronicamente depresso,
con qualche lampo bipolare. Rimasto orfano all’età di 17 anni, in continuo
disaccordo con il padre e i suoi fratelli, rimuginante, rabbioso, e
continuamente scontento – pur non essendoci i presupposti – ha vomitato
tutta la sua rabbia contro moglie e figli. Padre/padrone, ci ha considerati
attrezzi della sua vita. Utensili. Tuttora, la situazione non è cambiata. Sono
stato, dunque, il ‘pomo della discordia’ tra mio padre e mia madre, pur non
dando ‘alcun fastidio’. Mai una bocciatura a scuola, mai una monellata,
indipendente dal punto di vista economico dall’età di 16 anni (lavoravo –
studiando – ad una compagnia di Assicurazioni vita).
Nei miei confronti, dunque, mio padre è stato un eterno ‘cecchino’.
Mia madre, per contro, ha ‘lottato’ – in merito – con mio padre cercando di
difendermi dagli attacchi sconsiderati e irragionevoli.
Ha lottato con tutte le sue forze. Mia madre è morta l’anno scorso.
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3. Il lavoro
“Chi soffre di disturbo bipolare
- possa lavorare in biblioteca o in un museo,
possa avere un lavoro stressante o non –
imprime al suo lavoro ritmi così incalzanti
e al di fuori di ogni ordinarietà”
Non posso ritenermi certo una persona dalla strada ‘spianata’.
A diploma ottenuto ho svolto circa 18 lavori (vendite porta a porta,
vendemmia, raccolta di pomodori, etc).
Militare a V. E poi a 23 anni di lavoro.
A B. per concorso pubblico, laddove ho lavorato per 7 anni.
Poi a S. per 7 anni; (nel frattempo ho conseguito Laurea in costanza di
lavoro). E ancora a B. per 9 anni.
Il periodo che va dal 2000 al 2009 ho viaggiato ogni giorno con grande
accumulo di stress.
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“In questo ‘mio ordine’
disordinato e
‘mio disordine’ ordinato,
pago io soltanto’.
Oggi 1 Settembre, sto qui a casa. Ho preso un giorno di ferie. Sento leggera
stanchezza, ma riesco a recuperare con una buona dormita. Di sigarette ne
fumo meno. Dormo un po’ di più. Accuso meno ‘crisi’ d’ansia e faccio meno
uso di ansiolitico. A ‘costiparmi’ solo Depakin Chrono 1.000 e ipno-inducente,
oltre a Adalat e Olmetec.
Dagli esami e dalle visite specialistiche è risultato
(riconducibile al disturbo bipolare?)
quanto segue :
Atrofia celebrale;
Ipertensione arteriosa;
Focolari ischemici;
Capacità uditiva ridotta;
Acufeni
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Oltre a vari sintomi che avverto:
1.
2.
3.
4.
5.
Memoria storica degli ultimi 10 anni compromessa.
Memoria breve nulla.
Difficoltà nell’associazione spazio-temporale degli eventi.
Difficoltà nel trovare il termine adatto.
Accavallamento nel linguaggio.
1. Stress continuo.
Dita contratte. Movimenti degli arti inferiori non coordinati con
gambe dure e deboli. Acido lattico ai polpacci, pur non avendo
fatto alcuno sforzo fisico.
Sensazione di punture contemporanee in parti diverse del
corpo. Dolore alle tempie. Occhio destro a volte semichiuso.
Concludendo,
in vita mia ho vinto una decina di concorsi pubblici.
Mi appresto a superare un altro (a titoli ed esami).
Annovero 24 anni di servizio. Ma non m’importa.
Quello che m’importa è la mia salute.
Non ho mai chiesto nulla se non ciò di cui ne avessi diritto.
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Quali sono i correlati
neuro-cognitivi
dei Disturbi Bipolari ?
12
Neurocognitività dei Disturbi Bipolari
Numerosi studi sono stati svolti di recente sui processi neurocognitivi nel disturbo bipolare.
Il disturbo bipolare è stato tradizionalmente associato ad un minor deficit
neurocognitivo rispetto alla schizofrenia, con livelli di funzionamento
cognitivo apparentemente normali tra gli episodi.
Studi recenti hanno evidenziato un significativo grado di
disfunzione cognitiva e psico-sociale, in pazienti bipolari
in fase eutimica.
La funzione cognitiva non è stata sistematicamente esaminata negli studi di
outcome psicosociale nei pazienti con disturbo bipolare, perché le variabili
cliniche sono state considerate di maggiore rilevanza funzionale rispetto alla
cognitività.
E’ probabile che lo studio di biomarcatori cognitivi possa fornire una migliore
comprensione delle principali disfunzioni della malattia.
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Per capire meglio le funzioni cognitive nelle varie fasi della malattia, il gruppo di
Vieta ha esaminato i domini delle funzioni cognitive in 30 pazienti bipolari in fase
depressiva, in 34 pazienti maniacali o ipomaniacali e in 44 pazienti bipolari eutimici
a confronto con 30 controlli sani.
I pazienti bipolari, maniacali o ipomaniacali, depressi o eutimici
presentano un chiaro deficit nell’apprendimento di nuove
informazioni nonché nel loro recupero rispetto ai soggetti di
confronto, anche quando sono stati forniti spunti semantici per
migliorare il recupero delle informazioni.
Basse prestazioni neuropsicologiche sono state associate con peggiori
esiti all’outcome, mentre la compromissione della memoria verbale
sembra essere legata alla durata ed alla gravità della malattia, al numero
di precedenti episodi maniacali, di ricoveri e di tentativi di suicidio.
In sostanza, tutti i gruppi di pazienti bipolari hanno mostrato alterazioni
delle funzioni esecutive e di memoria verbale, il che potrebbe spiegare la
compromissione del funzionamento quotidiano, anche durante i periodi
di remissione.
14
Martinez-Aran A, Vieta E, Reinares M, et al. Am J Psychiatry. 2004;161:262-270.
Ripetuti episodi di malattia potrebbero avere effetti
deleteri sul cervello.
La MRI è stata utilizzata per misurare il volume dei ventricoli laterali e
del terzo ventricolo nonché delle strutture periventricolari in pazienti
affetti da disturbo bipolare secondo il DSM IV, in particolare, in 18
pazienti al primo episodio, in 17 pazienti con più episodi e in 32
soggetti sani di confronto.
I ventricoli laterali erano significativamente più grandi nei
pazienti con più episodi di disturbo bipolare rispetto ai pazienti
al primo episodio o rispetto ai soggetti sani di controllo.
Il dato è risultato confermato dopo aver valutato quantitativamente i
volumi cerebrali periventricolari e totali.
In particolare, ventricoli laterali più grandi sono associati ad un
maggior numero di episodi maniacali precedenti.
Strakowski SM et al. Am J Psychiatry. 2002;159:1841-1847
15
Questi risultati sottolineano la natura progressiva
della malattia e sottolineano anche la necessità di
un trattamento ottimale.
Tuttavia, la stessa politerapia utilizzata di solito nel
trattamento del disturbo bipolare potrebbe compromettere le
funzioni cognitive e portare almeno in parte a questi risultati.
Sono, perciò, necessari trattamenti efficaci, ma senza effetti
deletri sul piano neurocognitivo.
In linea con precedenti lavori, Vieta et al. hanno messo in
evidenza le linee convergenti di prove che suggeriscono un
ruolo per i fattori neurotrofici nell'eziologia del disturbo
bipolare.
Martinez-Aran A, Vieta E, Reinares M, et al. Am J Psychiatry. 2004;161:262-270
16
In un recente studio nei pazienti bipolari, depressi e maniacali, i livelli
sierici di BDNF sono risultati diminuiti in entrambi i gruppi di pazienti
rispetto ai controlli sani ed ai pazienti eutimici.
I livelli sierici di BDNF risultano essere negativamente correlati con la
gravità dei sintomi maniacali e depressivi.
Lo stesso gruppo ha studiato anche il fattore neurotrofico derivato
dalle cellule gliali (GDNF), un fattore neurotrofico che gioca un ruolo
nello sviluppo e nella funzione delle cellule dell'ippocampo.
I livelli sierici di GDNF sono stati quantificati in 44 pazienti bipolari (14
depressi, 15 maniacali e 15 eutimici) e in 14 controlli sani.
Il GDNF sierico è risultato aumentato nei pazienti bipolari
maniacali e depressi, ma non nei pazienti eutimici rispetto ai
controlli.
Gli autori hanno suggerito che i cambiamenti nei livelli di GDNF
durante gliepisodi acuti affettivi nei soggetti bipolari può essere
un marker di attività della malattia.
17
Cunha AB et al. Neurosci Lett. 2006;398:215-219
Neurobiologia dei disturbi bipolari
Il Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) è importante per la
plasticità sinaptica, per la crescita dendritica ed è essenziale per la memoria
a lungo termine.
E' dimostrato essere implicato in una varietà di processi neurali nelle fasi
dello sviluppo sia negli animali che nell'uomo.
Il BDNF agisce su un recettore di una serie di recettori per i fattori
neurotrofici che sono tirosino-chinasi (tyrosine kinases =Trks).
Patapoutian A, Reichardt LF. Curr Opin Neurobiol. 2001;11:272-280.
Essi hanno importanti effetti intracellulari e di trascrizione su una varietà
di sistemi neurochimici, specialmente quelli implicati nel disturbo bipolare
come la mitogeno-attivato protein-chinasi (mitogen-activated protein kinase
= MAPK), il fosfatidil-inositolo-3-chinasi (phosphatidylinositol 3-kinase =
PI3-K), e la fosfolipasi-C-alfa (phospholipase-C = PLC alpha), che sono vie di
trasduzione del segnale.
Einat H, Yuan P, Gould TD, et al.. J Neurosci. 2003;23:7311-7316.
18
Manji HK, Moore GJ, Chen G . Biol Psychiatry. 2000;48:740-754.
I sali di litio ed il valproato ed omega3 aumentano i
livelli di BDNF e aumentano il tasso di neurogenesi.
Ciò suggerisce che questi meccanismi possono giocare un ruolo negli effetti
terapeutici di questi farmaci. Le prove dell'implicazione del BDNF vengono da
una serie di dati sperimentali convergenti.
In uno studio, 54 pazienti bipolari sono stati studiati per verificare
una possibile associazione tra il polimorfismo Val66Met di BDNF e le
performances in un test neurocognitivo, il Wisconsin
Card
Sorting Test (WCST).
Le prestazioni in tutti i domini di WCST era significativamente
migliore nei soggetti con genotipo BDNF Val / Val rispetto al
genotipo Val / Met, suggerendo un ruolo del BDNF sulle
funzioni cognitive prefrontali nella malattia bipolare.
Einat H, Yuan P, Gould TD, et al. J Neurosci. 2003;23:7311-7316.
Manji HK, Moore GJ, Chen G . Biol Psychiatry. 2000;48:740-754.
Rybakowski JK, Borkowska A, Czerski PM, Skibinska M, Hauser J.. Bipolar Disord. 2003;5:468-472.
19
Lithium increases Cortical Gray Matter in Patients
with Bipolar Disorder
Einat H, Yuan P, Gould TD, et al. J Neurosci. 2003;23:7311-7316.
Manji HK, Moore GJ, Chen G . Biol Psychiatry. 2000;48:740-754.
20
Rybakowski JK, Borkowska A, Czerski PM, Skibinska M, Hauser J.. Bipolar Disord. 2003;5:468-472.
Una serie di studi genetici hanno evidenziato un'associazione tra
l'allele BDNF val66val ed il disturbo bipolare, anche se ci sono
stati alcune osservazioni che non hanno replicato i dati.
Post RM. J Psychiatr Res. 2007
Uno studio su 53 bambini e sui loro genitori biologici, ha
esaminato la trasmissione dell'allele Val66 BDNF in bambini con
disturbo bipolare insorto in età prepuberale o all'inizio
dell'adolescenza. L’allele BDNF Val66 è stato correlato
all’insorgere del disturbo bipolare in adolescenza.
Geller B. et al. Am J Psychiatry. 2004;161:1698-1700.
Un altro studio ne ha sottolineato il ruolo in un sottogruppo di
131 individui che avevano sperimentato cicli rapidi nel corso
della malattia.
Green EK, Raybould R, Macgregor S, et al. Br J Psychiatry. 2006;188:21-25.
21
L'interesse per l'area è stata stimolata anche da uno studio che
ha mostrato che i livelli plasmatici di BDNF sono risultati
significativamente diminuiti nei soggetti drug-free / naive con
disturbo bipolare in fase maniacale rispetto ai controlli sani.
La gravità dell'episodio maniacale risultò correlato
negativamente con i livelli plasmatici di BDNF.
Tuttavia, mentre questi studi sottolineano l'importanza del BDNF sulle
funzioni corticali e nella fisiopatologia della malattia, sono ancora ben
lungi dall'essere conclusivi e non sempre i dati sono risultati
replicabili.
Post RM. J Psychiatr Res. 2007
Geller B. et al. Am J Psychiatry. 2004;161:1698-1700
Green EK, Raybould R, Macgregor S, et al. Br J Psychiatry. 2006;188:21-25.
22
Neuroimaging dei disturbi bipolari
Sono stati compiuti progressi negli studi di neuro-imaging di
disturbo bipolare.
Una delle questioni più difficile da superare nel promuovere la
nostra comprensione dei pazienti con disturbo bipolare è
legata al rapporto di causalità.
Ciò che vediamo in neuroimaging è correlato alla condizioni
psicopatologica o all’effetto dei farmaci ?
In sostanza, i cambiamenti che si osservano sono un
epifenomeno della malattia o del trattamento?
23
Neuroimaging dei disturbi bipolari
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24
Per superare questo ostacolo, Strakowski et al. ha eseguito uno studio
di imaging in pazienti bipolari non trattati eutimici.
Dieci pazienti con diagnosi DSM-IV di disturbo bipolare di tipo I
nonmedicati ed eutimici per 4 settimane e 10 controlli appaiati per
età sono stati reclutati per eseguire un test di prestazione continua
in uno studio di risonanza magnetica funzionale (fMRI).
I bipolari eutimici ed i soggetti sani hanno eseguito in modo simile il
compito, ma lo studio ha mostrato modelli significativamente
differenti di attivazione cerebrale.
In particolare, i pazienti bipolari hanno esibito una maggiore attivazione
delle aree prefrontali, in particolare dell’area limbica, paralimbica e
ventrolaterale, così come della corteccia visiva associativa.
Queste differenze suggeriscono che i pazienti bipolari presentano
iperattivazione delle aree limbiche anteriori con corrispondente
attivazione anomala in aree visive corticali associative, che
possono interferire sul compito attentivo.
25
Strakowski SM et al. Neuropsychopharmacology. 2004;29:1734-1740.
Sedici pazienti con disturbo bipolare eutimici e 16 soggetti sani di
controllo sono stati sottoposti a risonanza magnetica funzionale
(fMRI) durante l'esecuzione di un compito di conteggio con
interferenza su test di Stroop e in una condizione di controllo.
Nel compito classico d’interferenza (Stroop), ai soggetti vengono presentati i
nomi dei colori (ad esempio, "rosso", "blu" ) scritto in inchiostro colorato e si
richiede di identificare il colore dell'inchiostro. Nella descrizione originale,
Stroop ha scoperto che i soggetti erano più lenti a identificare il colore
dell'inchiostro quando il dato era discordante con la parola (ad esempio, la
parola "rosso" scritta con inchiostro blu) rispetto a quando semplicemente
dovevano essere identificati quadrati colorati.
Mentre il modello convenzionale di risposta verbale nel test di Stroop non si
presta a uno studio fMRI, gli autori hanno utilizzato un compito di
interferenza con conteggio sul test di Stroop come sonda cognitiva per
confrontare l'attivazione cerebrale tra i pazienti con disturbo bipolare
eutimici e soggetti sani.
Strakowski SM et al. Am J Psychiatry. 2005;162:1697-1705.
26
.
I pazienti bipolari hanno esibito prestazioni ridotte nel compito rispetto
ai soggetti sani.
I 2 gruppi hanno dimostrato differenze
significative negli schemi
di attivazione cerebrale durante il compito di interferenza.
I soggetti bipolari hanno evidenziato una relativamente maggiore
attivazione della corteccia occipitale mediale. I gruppi hanno
dimostrato diverse associazioni tra prestazioni ed attivazione fMRI in queste
regioni del cervello.
Gli autori hanno suggerito che queste differenze dimostrano che i pazienti
eutimici con disturbo bipolare non riescono ad attivare le aree del cervello
associate con le prestazioni di un compito di interferenza, ciò può
contribuire alla compromessa
performance nel compito
cognitivo.
Questi risultati non potevano essere spiegati con l’effetto dei farmaci che possono
influenzare l'attivazione di regioni del cervello associate principalmente con
l'esecuzione di un compito di interferenza.
27
Strakowski SM et al. Am J Psychiatry. 2005;162:1697-1705.
Utilizzando una modalità leggermente diversa della risonanza magnetica, la
spettroscopia di risonanza magnetica (MRS), è ora possibile
quantificare le concentrazioni corticali di vari metaboliti nel cervello umano.
Utilizzando MRS, si è cercato di quantificare i livelli corticali di
N-Acetil-Aspartato
(NAA), in soggetti bipolari ed in controlli sani. Il NAA è principalmente localizzato nei
neuroni e, quindi, una diminuzione di NAA può indicare la perdita di neuroni, un
alterato funzionamento neuronale o la ridotta capacità di sopravvivenza neuronale.
Urenjak J et al. J Neurosci. 1993;13:981-989.
In alternativa, il NAA è ridotto dagli inibitori della catena respiratoria mitocondriale,
per cui livelli bassi di NAA possono indicare una compromissione della produzione
mitocondriale di energia.
Bates TE et al. Biochem Biophys Res Commun. 1996;218:40-44.
Una diminuzione dei livelli di NAA sono stati riportati nel verme
cerebellare e nella corteccia prefrontale dorsolaterale dei bambini e
adolescenti con disturbo bipolare non medicati rispetto ai controlli
sani.
Cecil KM et al. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003;13:545-555
28
Chang K et al. Biol Psychiatry. 2003;53:1059-1065
Strakowski et al. hanno scoperto che sebbene non ci fosse un aumento
complessivo del NAA negli adolescenti maniacali 28 giorni dopo
l’assunzione di trattamento con olanzapina,
i pazienti in remissione sintomatologica dopo trattamento con
olanzapina hanno presentato incrementi della NAA a livello della
corteccia prefrontale mediale-ventrale superiori rispetto ai
“nonremitters”.
In particolare, rispetto al basale, i livelli di NAA restano bassi nei
“nonremitters” e aumentato nei soggetti in remissione farmacoindotta.
Gli autori suggeriscono che la remissione dopo trattamento con
olanzapina potrebbe essere espressione di specifici effetti neurotrofici.
In conclusione, mentre non ci sono implicazioni cliniche immediate di
questi risultati per il trattamento del disturbo bipolare, il tipo di studi citati
potrebbe permettere l’identificazione dei circuiti cerebrali disfunzionali ed
i correlati neurochimici che potrebbero diventare futuri obiettivi
terapeutici.
29
Nuovi trattamenti per la mania
Notevoli progressi sono stati fatti di recente nell'identificazione
dei percorsi di trasduzione del segnale intracellulare, come
bersagli per l'azione di lungo termine del litio e degli altri
stabilizzatori dell’umore.
La regolazione della trasduzione del segnale influenza il segnale
intracellulare generato da diversi neurotrasmettitori.
Einat H et al. J Neurosci. 2003;23:7311-7316.
La somministrazione a lungo termine di litio, di
valproato e di omega 3 induce riduzioni simili dei
livelli di Proteina-Chinasi C (PKC).
Manji HK, Potter WZ, Lenox RH. Arch Gen Psychiatry. 1995;52:531-543.
30
La PKC è una proteina di segnalazione intracellulare molto rappresentata a
livello cerebrale e svolge un ruolo importante nella regolazione degli
aspetti sia presinaptici sia postsinaptici della neurotrasmissione, tra cui
l'eccitabilità neuronale, il rilascio dei neurotrasmettitori e le variazioni a
lungo termine nell'espressione genica e della neuroplasticità.
Il ruolo centrale svolto dal sistema della PKC nella regolazione
dell’eccitabilità neuronale, del rilascio dei neurotrasmettitori e degli
eventi sinaptici a lungo termine ha portato Manji e colleghi a postulare
che l'attenuazione dell'attività della PKC potrebbe svolgere un
ruolo importante negli effetti antimaniacali di litio e valproato.
Il tamoxifene, un antiestrogeno non steroideo sintetico, è stato
ampiamente utilizzato nel trattamento del carcinoma mammario
ed è un inibitore selettivo della PKC.
In uno studio in singolo cieco, è stato dimostrato avere una certa efficacia
nel trattamento della mania.
Bebchuk JM. et al. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:95-97.
31
Manji H K., Zarate A. C. et al. Arch. Gen. Psychiatry 2008
Un recente studio preliminare ha testato l'influenza dell’attività
intracellulare PKC sulle funzioni cognitive a livello della
corteccia prefrontale.
Alti livelli di attività PKC a livello della corteccia prefrontale, come
si è visto per esempio durante l'esposizione allo stress,
compromettono notevolmente la memoria di lavoro dei ratti
valutata sul piano comportamentale ed elettrofisiologico.
Questi dati suggeriscono che l'eccessiva attivazione PKC può
alterare la regolazione corticale prefrontale del comportamento e
della cognitività, contribuendo probabilmente a segni di
disfunzione prefrontale come la distraibilità, i deficit di critica e
giudizio, l’impulsività ed alcuni disturbi del pensiero.
Altre osservazioni cliniche sull'uso di tamoxifene nel trattamento del
disturbo bipolare hanno indicato che il tamoxifene ha forti
proprietà anti-maniacali, anche se questi risultati devono ancore
essere replicati.
Birnbaum SG, Yuan PX, Wang M, et al. Science. 2004;306:882-88432
Aminoacidi eccitatori ed inibitori nel disturbo
bipolare
Una serie di studi ha indicato che rispetto ai controlli sani,
i livelli di GABA nel plasma e nel liquor sono più
bassi nei pazienti gravemente depressi.
Petty F et al. Biol Psychiatry. 1992;32:354-363.
Sanacora G et al. Arch Gen Psychiatry. 2004;61:705-713.
Alcune indagini utilizzanti la spettroscopia protonica in
risonanza magnetica in vivo ([1H]-MRS) hanno mostrato
un diminuzione della concentrazione di GABA nella
corteccia occipitale dei pazienti depressi non medicati.
Sanacora G, Mason GF, Rothman DL, et al. Arch Gen Psychiatry. 1999;56:1043-1047.
33
Le indagini sui livelli di GABA nei pazienti con disturbo bipolare
hanno dato risultati meno consistenti.
Brambilla P et al. Mol Psychiatry. 2003;8:721-737.
Tuttavia, vi sono ragioni per ritenere che la funzione del GABA può
essere alterata nei pazienti con disturbo bipolare.
In primo luogo, diversi farmaci anticonvulsivanti con effetti
diretti e indiretti sulla neurotrasmissione GABA si sono
rivelati utili nella gestione delle varie fasi della malattia
bipolare.
Macdonald KJ, Young LT. CNS Drugs. 2002;16:549-562.
In secondo luogo, gli studi neuropatologici hanno mostrato la
perdita di interneuroni GABA nella corteccia cerebrale dei
pazienti bipolari.
Rajkowska G. Bipolar Disord. 2002;4:105-116.
34
Alcune anomalie neurobiologiche trovate nei pazienti depressi acuti
persistono in pieno recupero clinico ed dopo la sospensione dei farmaci
antidepressivi.
La presenza di tali anomalie è importante perché non risultano essere indotte
dalla malattia in corso e dal suo trattamento.
Essi possono rappresentare anomalie di tratto persistenti e rilevanti per
la fisiopatologia del disturbo e quindi utili marcatori endofenotipici di
vulnerabilità alla malattia.
Hasler G et al. Neuropsychopharmacology. 2004;29:1765-1781
Bhagwagar et al.hanno utilizzato questo metodo in combinazione con [1H]MRS per studiare i livelli di GABA nella corteccia occipitale di soggetti non
trattati affetti da depressione unipolare ricorrente o da disturbo bipolare.
Bhagwagar Z, et al. Biol Psychiatry. 2007;61:806-812
Sulla base di precedenti risultati MRS e dati neuropatologici, hanno
ipotizzato che i due gruppi di pazienti avrebbero più bassi livelli di
GABA corticale rispetto a controlli sani.
Sanacora G et al. Arch Gen Psychiatry. 2004;61:705-713.
35
Sanacora G et al. Arch Gen Psychiatry. 1999;56:1043-1047.
Harrison PJ. Brain. 2002;125:1428-1449.
La [1H]-MRS è stata utilizzata per misurare i livelli di GABA, la
concentrazione combinata di glutammato e di glutammina (Gln + Glu)
ed il N-Acetil-Aspartato (NAA) nella corteccia occipitale in soggetti
non in trattamento farmacologico e completamente recuperati, con
una storia di depressione unipolare ricorrente (n = 15), di disturbo
bipolare (n = 16) ed in un gruppo di controlli sani (n = 18).
I livelli occipitali di GABA e NAA sono risultati
significativamente più bassi nei soggetti depressi e
bipolari rispetto ai controlli sani,
mentre le concentrazioni di Glu + Gln erano più alte.
Non c'era alcuna differenza nelle concentrazioni di questo metabolita
tra i gruppi unipolare o bipolare.
Bhagwagar Z, et al. Biol Psychiatry. 2007;61:806-812
36
Questi dati suggeriscono che i soggetti non trattati con una
storia di disturbo dell'umore presentano cambiamenti nelle
concentrazioni corticali di GABA, NAA e Glu + Gln.
Queste anomalie possono essere
marcatori biochimici di una vulnerabilità di tratto per il
disturbo dell'umore,
piuttosto che correlati neurochimici di uno stato psicopatologico
e si possono prestare allo sviluppo di nuove strategie
terapeutiche.
Per esempio vi è già stata qualche evidenza dell'efficacia del
riluzolo, farmaco modulante il tono glutamatergico, nel
trattamento della depressione bipolare.
37
Brennan, BP. Rapid enhancement of glutamatergic neurotransmission in bipolar depression following treatment with riluzole.
Neuropsychopharmacology 2010, 35 (3): 834-46.
Conclusioni e prospettive
Un certo numero di recenti scoperte sembrano confermare un
danno neurocognitivo
nel patofisiologia del disturbo bipolare
evidenziando fattori cruciali nella comprensione del disturbo.
Tali scoperte ma non sono ancora state ancora tradotte in nuove
terapie o strategie terapeutiche.
Alla luce delle evidenze scientifiche presentate lo sviluppo di
nuovi e più efficaci trattamenti risulta essere molto probabile e
relativamente prossimo.
38
Conclusioni e prospettive
Lo studio dei fattori neurotrofici nella fisiopatologia
del disturbo bipolare potrebbe risultare utile per lo
sviluppo di nuovi farmaci e di nuove strategie
terapeutiche.
Il trattamento polifarmacologico in
“overmedication” del paziente bipolare, potrebbe
essere invece controindicato per gli effetti
potenzialmente negativi sulle funzioni neurocognitive.
La ricerca sulle basi patofisiologiche del disturbo bipolare deve
comunque continuare senza sosta per dare speranza a tanti pazienti
ed alle loro famiglie.
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CHE COSA NON FUNZIONA
NEL CERVELLO
DEL PAZIENTE BIPOLARE ?
Grazie per l’attenzione !
Vincenzo MANNA
Specialista in Psichiatria, Specialista in Neurologia, Psicoterapeuta,
Docente di Neurologia e Neuro Psicologia nel Corso di Laurea in Logopedia della
Università degli Studi “La Sapienza” di Roma Sede di Ariccia
Dir. Resp. Day Hospital
Dipartimento di Salute Mentale - USL ROMA H
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