Presentazione di PowerPoint - Associazione Medici Endocrinologi

Milano 25 maggio 2007
CASO CLINICO:
tumore a sede primitiva ignota
Franco Grimaldi
SOC Endocrinologia e Malattie Metaboliche
Azienda Ospedaliero-Universitaria “Santa Maria della Misericordia” di Udine
Scenario Clinico
Signor Ermi 73 anni, maschio
APR: 1985 intervento NCH per meningioma frontale dx
APP:
 Gennaio 2006: giunge al Pronto Soccorso per caduta
accidentate dalla bicicletta: visita neurologica: sospetta
crisi comiziale, consigliata carbamazepina.
 TC cerebrale: esiti craniotomia
 Rx torace: non lesioni pleuropolmonari
 Aprile 2006: riferisce dal gennaio comparsa di
dispepsia
Scenario Clinico
Aprile 2006
Ecografia addome: “Nel contesto del parenchima epatico sono
riconoscibili multiple lesioni focali rotondeggianti (almeno tre nel lobo
dx , la più grande del diametro di 2,5 cm e una nel lobo sn del
diametro di 3 cm) iso - iperecogene, delimitate in periferia da orletto
ipoecogeno, reperto riferibile in prima ipotesi a secondarietà”.
Scenario Clinico
Maggio 2006
TC addome e torace: “Nel contesto del parenchima epatico
sono riconoscibili a sn una lesione tenuemente ipodensa sfumata
di circa 3 cm nel terzo segmento e a dx 2 lesioni tenuemente
ipodense e sfumate a carico del V e VI segmento. Si segnala
focale aumento di spessore della parete gastrica a sede antrale da
verificare endoscopicamente.”
Scenario Clinico
Maggio 2006:
Visita chirurgica: consigliata EGDS e biopsia epatica
EGDS: Esofago regolare per calibro, peristalsi e rilievo mucoso, cardias in
sede, apparentemente continente. Stomaco normoconformato e
normoespansibile. Fondo e corpo con mucosa edematosa, antro e angulus
con mucosa marezzata. Alla retrovisione non lesioni sottocardiali. Piloro
pervio. Bulbo duodenale con esiti di pregresse ulcere.
Colonscopia: transito fino al fondo cecale: non lesioni nei tratti esplorati
Sincope vaso vagale alla fine delle due indagini
Scenario Clinico
Maggio 2006:
 Visita chirurgica: viene riconfermata l’indicazione per eseguire
una biopsia epatica ecoguidata
 Frustoli di neoplasia epiteliomorfa in assetto trabecolo cordonale, a
bassa attività mitotica (Ki67/MIB-1: 5%)
 Cromogranina +
 Sinaptofisina +
 CD56 negativa
 Cheratina 7,19, 20 negativa
 Cea negativa
Quadro suggestivo per carcinoma neuroendocrino di basso grado,
incerto se primitivo o secondario.
Immunoistochimica
Cromogranina
Sinaptofisina
Immunoistochimica
CD 56
Ki67/MIB1
What are the major prognostic factors
shared by the different types of
neuroendocrine tumors ?
 Ki 67 or mitotic index
 Size and/or distant metastases
 Histologic findings (degree of differentiation, necrosis)
Natural history
 Presence of bone and liver metastases dramatically
worsens the prognosis of patients.
 Reported survival rate with metastatic liver disease is
0 to 40% versus 70-80% without liver metastases at
5 years.
 In these patients survival rate is influenced by the
presence of obstructive symptoms or symptoms
related to the peptide secretion.
La maggioranza dei NET è a lenta crescita
Median survival for pts with liver M + from malignant carcinoid can reach
8 years during continuous biotherapy.
Oberg et al. Acta Oncol 1991
Il 10-20% dei NET è molto aggressivo
Median survival 6 months without therapy and 15 months with chemotherapy.
Mitry, Oncol Hematol 2001
I tumori endocrini
gastroenteropancreatici
Tubo Digerente
FUNZIONANTI
Pancreas
NON FUNZIONANTI
Tumori endocrini biologicamente attivi
 Carcinoide
 Insulinoma
 Gastrinoma
 VIPoma
 Glucagonoma
 Somatostatinoma
CARCINOIDI
ORIGINE
SEDE
MANIFESTAZIONI
CLINICHE
Foregut
Bronchi
Stomaco
Duodeno
Pancreas
Sindrome da
carcinoide atipica
Midgut
Piccolo intestino
Colon destro
Sindrome da
carcinoide tipica
Hindgut
Trasverso
Colon sinistro
Retto
Tumori endocrini del pancreas funzionanti:
classificazione
Scenario Clinico
Visita ambulatorio di Oncologia endocrina
Consigliato approfondimento diagnostico:
 Scintigrafia con Octreotide, markers generali e neuroendocrini,
indici funzionalità epatica
 Riscontro ecografico di nodulo tiroideo ipoecogeno paraistmico
dx 14 mm
Cea: 2.2 ng/ml (v.n. < 4)
alfa-fetoproteina: 2.5 ng/ml (v.n. < 10)
CA 19.9: 32 U/ml (v.n. < 35)
TSH: 0.8 mU/l (v.n. 0.3-4.5)
FT4: 11.1 pg/ml (v.n. 9.5-17)
Calcitonina: nella norma
γGT: 55 U/l (v.n.5-55), F.A, GOT-AST, GPT-ALT nella norma
Scenario Clinico
Markers neuroendocrini
 Cromogranina A:
90 ng/ml (v.n. 19-98)
 NSE:
3.3 ng/ml (v.n. 0.3-12)
 Acido 5OH-IA:
31.3 uMol/die (v.n. 10-41)
CLINICAL QUESTIONS (1)





Quali altri markers avreste eseguito ?
Polipeptide Pancreatico (PP)
Gastrina
Insulinemia
glicemia
 E’ utile la determinazione nei GEP della
NSE ?
Scenario Clinico
Giugno 2006:
 Scintigrafia ossea: accumulo a livello della teca in regione fronto-
parietale destra, compatibile con gli esiti del pregresso intervento.
 Rx cranio: esiti craniotomia
 Agoaspirato tiroideo ecoguidato: gozzo
Octreoscan
“E' presente modesta ipercaptazione a livello toracico, in corrispondenza
di linfoadenopatie ilari a destra: si consiglia PET/Tac.”
TUMORI NEUROENDOCRINI
Quando eseguire l’Octreoscan
 Sospetto clinico e laboratoristico
 Valutazione delle lesioni metastatiche
 Post-chirurgia
 Follow up
Discussione interattiva
 Ruolo dell’Octreoscan nella diagnosi
e nel management
pre
e post
chirurgico
Scenario Clinico

PET/Tac
18F-FDG:
limitatamente al potere risolutivo della
metodica (circa 5 mm) si rileva intensa, anomala concentrazione
del radiofarmaco in corrispondenza delle focalità epatiche a livello,
del IV e III segmento. E’ presente addensamento
tissutale/linfoadenopatia paraesofagea all'altezza di D6.
Conclusioni: rilievi compatibili con lesioni secondarie epatiche. Il
riscontro aII’aItezza di D6 è da correlarsi con la patologia "mali
moris" descritta a IiveIIo epatico e richiede approfondimento
diagnostico.
PET/Tac
18F-FDG
PET/Tac
18F-FDG
Tomografia a emissione
di positroni (PET)
Tecnica di limitata utilità e diffusione
nel work-up diagnostico di queste neoplasie
18FDG-PET è utile nella stadiazione dei NET poco
differenziati con elevato indice proliferativo
Tumori Neuroendocrini:
What’s new?
 Sviluppo di traccianti PET non FDG
 Impiego PET/PET-TC
PET 68Ga-DOTANOC
(tomoscintigrafia PET con octreotide)
Discussione interattiva
 Ruolo della PET nei NET
 Imaging for detecting the primary tumour when the
patient has already presented with metastases.
 Many patients present with metastatic disease with
no known primary site.
 Investigations for localising the primary site may
include (depending on the type of tumour and
symptoms): ultrasound scans of the abdomen, testes,
and ovaries; EUS; CT scan of the chest (bronchial
carcinoid), abdomen, and pelvis; endoscopycolonoscopy and gastroscopy; barium studies; and
nuclear medicine functional imaging.
 Opinion is divided on whether locating the primary
changes prognosis.
 EUS is a major diagnostic investigation in a patient
with a suspected pancreatic NET.
 Its sensitivity may be less with extrapancreatic
gastrinomas (80% of gastrinomas in MEN1 are
found in the duodenum) for which an upper
gastrointestinal endoscopy and CT or MRI should be
performed first.
Discussione interattiva
 Metodiche di imaging per la diagnosi
dei NET
CLINICAL QUESTIONS (2)
 L’approfondimento diagnostico eseguito è
stato corretto ?
 Riscontro ecografico di metastasi epatiche
 Mancanza di una sindrome clinica che orienti verso
una localizzazione
 Anamnesi negativa
Marcatori biologici circolanti:
….utili….
…..ma attenzione..




Diagnosi dei tumori neuroendocrini
Nessun
marcatore
generale
è specifico
per i NET
Follow-up
durante
e/o dopo
terapia
 i marcatori possono essere elevati anche in patologie
Prognosi
non tumorali (CgA e 5OHIA: problema dei falsi
positivi)
 I livelli circolanti correlano con l’estensione della
neoplasia
 i marcatori sono spesso non elevati negli stadi iniziali
della neoplasia
Ramage JK et al, Gut 2005
(on behalf of UKNET work for
neuroendocrine tumours)
Discussione interattiva
 Markers biologici prognostici (non
selettivi, ma indicativi di proliferazione
tumorale neuroendocrina) più utili nei
NET.
Scenario Clinico
Agosto 2006:
 Vista la “positività all’Octreoscan” viene consigliato da un altro collega
trattamento con Octreotide: 0.05 s.c. x 3 per una settimana in seguito Octreotide
LAR 20 mg/ 28 gg
 Viene inviato al chirurgo per intervento chirurgico
CLINICAL QUESTIONS (3)
 Avresti consigliato il trattamento
l’analogo della somatostatina ?
 Si
 No
con
RAZIONALE PER L’USO
Gli analoghi della somatostatina sono la terapia di prima
linea nei tumori endocrini dell’apparato digerente:
 Tumori octreoscan positivi
 Tumori endocrini associati a sindrome
 Pazienti con tumore endocrino metastatico in progressione anche in
assenza di sindrome
 Allo scopo di prevenire la “crisi da carcinoide” in corso di intervento
chirurgico
Oberg K, Annals of Oncology 2004
Radioactivity amount in tumour:
T/B ratio
Classificazione Krenning, Rotterdam
receptor density on tumour and normal organs
Lisa Bodei,
Milano
Nodal mets from
GHRH-secr. tumor
Nodal mets from
paraganglioma
VIP-secr.
pancreatic tumor
< liver
> liver
» kidneys
and spleen
CLINICAL QUESTIONS (4)
 Avresti consigliato l’intervento chirurgico
?
 Si
 No
Le indicazioni chirurgiche
nella malattia non identificata
Quando le metastasi epatiche sono resecabili ?
1. Carcinoma neuroendocrino metastatico ben differenziato:
(Ki67: 5% - cut off: 10%)
2. Prove di funzionalità epatica normali, buone condizioni
generali
Scenario Clinico
Agosto 2006:
 Tac addome (richiesta dal chirurgico pre intervento):
a livello epatico si apprezzano quattro alterazioni sostitutive: la più
voluminosa si colloca al 3^ segmento dimensioni 3.5 cm. Due ulteriori
lesioni si collocano al 5^ e 6^ segmento dei diametri di 2 e 2.5cm. Ulteriore
alterazione sostitutiva nei settori più caudali del 6^ segmento di circa- 1.9
cm. di diametro.
Scenario Clinico
Settembre 2006:
 Intervento chirurgico:
 Segmentomia del V (2 noduli), resezione cuneiforme del III, asportazione
di noduli neoplastici al Il, IV, E VI segmento, colecistectomia”.
 Esplorazione di tutto l’intestino tenue senza rilevare alterazioni
 Esame istologico:
 “nel contesto del tessuto epatico infiltrazione a carattere neoplastico da parte
di elementi di media taglia a nuclei rotondo-ovalari alquanto anisomorfi ed a
citoplasma discretamente rappresentato, tenuemente eosinofilo o chiaro. Tali
elementi risultano disposti a gettoni,
tralci ed in piccoli aggregati
glandulomorfi.
 Alle indagini di immunoistochimica, eseguite presso altra U.0 di Anatomia
Patologica, gli elementi hanno dimostrato espressione diffusa della
Cromogranina e della Sinaptofisina”.
 Conclusioni: infiltrazione plurifocale di neoplasia di origine neuroendocrina
tipo carcinoide
Manca la valutazione del Ki67/MIBI-1
Commento
Importanza del patologo
nella diagnosi dei NET !
Valutazione markers, ki67,
indice mitotico e presenza di necrosi
MIB-1/Ki67
sinaptofisina
cromogranina
Ruolo del Ki67
 Il Ki67 ha un ruolo prognostico accertato nei tumori endocrini di
pancreas e stomaco (foregut).
 Il Ki67 ha limitate implicazioni nei tumori endocrini ileali
(midgut).
 Valori di Ki67 superiori al 10% (associati a malattia disseminata)
giustificano la chemioterapia come trattamento di prima istanza
(Öberg, 2000).
Angioinvasivita’
Infiltrazione della parete
Scenario Clinico
 Novembre 2006:
 Il paziente si ripresenta con l’esame istologico.
 Continua con l’Octreotide LAR 20 mg/28 gg
 Viene richiesta la determinazione dell’indice proliferativo e la revisione dei
preparati istologici:
 Ki67/MIBI-1= 1-2%
Scenario Clinico
 Dicembre 2006
 Cromogranina: 70 ng/ml (v.n. 19-98)
 NSE: 8 ng/ml (v.n. 0.3-12)
 Gennaio 2007
 Ecografia epatica: progressione della malattia
 Transaminasi e γGT normali
Scenario Clinico
Febbraio 2007:
 Tac addome:
 A livello epatico sono presenti 3 focalità ipodense del diametro di 1.2, 2 e
0.5 cm
 Tac Torace: ndp
 sospensione Octreotide LAR
 richiesta PET/Tac
Scenario Clinico
Aprile 2007
PET/Tac 18F-FDG:
 Rispetto la precedente indagine miglioramento del quadro epatico
 I rilievi descritti in sede di linfoadenopatie in sede sottocarenale/paraesofagea
e in loggia di Barety, sono sospette per presenza di malattia.
Scenario Clinico
30 Aprile 2007
Rx seriato intestino tenue:
 Bulbo duodenale scarsamente distensibile in esiti ulcerativi. Normale
ampiezza dell’ansa duodenale; in corrispondenza del ginocchio prossimale
sembra apprezzarsi difetto di riempimento a profili netti del diametro di 2 cm
che merita, valutazione endoscopica. Regolare il transito del m.d.c. nelle anse
digiuno-ileali che presentano calibro e plasticità e rilevo mucoso conservati.
Si programma EGDS ed Endoscopia
Scenario Clinico
15 Maggio 2007
Visita oncologica: viene consigliata
 broncoscopia
 esecuzione accertamenti endoscopici (EGSD + ecoendoscopia)
 nuovo studio con Tac torace + addome completo compresa la pelvi
per i primi di giugno
 prendere in considerazione trattamento loco regionale con
radiofrequenza se indicato o trattamento radiometabolico
Scenario Clinico
16 Maggio 2007
EGDS + Ecoendoscopia CRO Aviano:
 “Si evidenzia una probabile formazione sottomucosa
molle, con l'ecoendoscopia si evidenzia una cisti liquida,
esiti dell’intervento chirurgico ?”.
 Viene consigliata Videocapsula
Scenario Clinico
23 Maggio 2007
Visita presso Medicina Nucleare IEO Milano:
 viene consigliata PET 68Ga-DOTANOC (tomoscintigrafia PET con
octreotide) avendo una risoluzione lesionale di 5 mm, ed essendo
effettuato in co-registrazone con la TC, permette di accertare
l’eventuale presenza di tessuto esprimente i recettori della
somatostatina a livello dell’intero organismo
Conclusioni
 Permane la diagnosi di “localizzazioni epatiche e
sospette secondarietà linfonodali toraciche da
carcinoma neuroendocrino a sede primitiva
ignota”
?
Discutere il caso collegialmente
Endocrinologo
Patologo
Oncologo
Radiologo
Chirurgo
Medico nucleare
Approccio multidisciplinare con
“medici esperti”
grazie
La discussione è aperta