Presentazione di PowerPoint

Virus
Acido
nucleico
Famiglia
Genere
Trasmissione
Cronicizzazione
HAV
RNA
Picornaviridae
Heparnavirus
Fecale-orale
No
HBV
DNA
Hepadnaviridae
Orthohepadnavir
us
Parenterale
Sì
HCV
RNA
Flaviviridae
Hepacivirus
Parenterale
Sì
HDV
RNA
Deltaviridae
Parenterale
Sì
HEV
RNA
Hepeviridae
Hepevirus
Fecale-orale
No*
*segnalati casi in ID
HCV
1,5 milioni
in Italia
The prevalence varies markedly from one geographic area to another and within the
population assessed. In Western Europe, HCV prevalence ranges from 0.4% to 3%. It is
higher in Eastern Europe and the Middle East, where the numbers are not precisely
known. Egypt has the highest worldwide prevalence, with 9% countrywide and up to
50% in certain rural areas, due to specific modes of infection
Epidemiologia HCV
Italia
Percentuale di soggetti HCV-RNA positivi tra i soggetti anti-HCV+ in alcune aree
italiane nella popolazione generale
Area geografica
%
Anno
Veneto
79,3
1997
Campania
54,4
1997
Calabria
84,7
1996
Sicilia
66,7
1999
Prevalenza di HCV-RNA
positività per decade di
nascita, Italia
Associazione tra tatuaggio e
infezione da HCV
OR CI 95%
Tatuaggio sì
5,6 (2,8-11)
Tatuaggio no
1
Cambiamento del ruolo dei fattori eziologici di
epatopatia cronica
Efficienza del trattamento antivirale per HCV
Anti-HCV+= 608
HCV-RNA
74 (12,2%)
HCV-RNA+
534 (87,8%)
Trattati
137 (33,1%)
Stima dell’incidenza di HCV in passato
Percentuale (%) di riduzione di
cirrosi e di mortalità HCVcorrelata con l’attuale terapia
in Europa
Percentuale (%) di ulteriore
riduzione di cirrosi e di
mortalità HCV-correlata con
future terapie in Europa
L’attuale terapia antivirale ridurrà la morbidità e la mortalità HCV correlata in Europa
La disponibilità di inibitori delle proteasi ridurrà ulteriormente morbidità e mortalità
Vi è eterogeneità tra i vari paesi nell’impatto della terapia, dovuta alle differenti situazioni
epidemiologiche
EPATITE C
Classificazione (1988) :
famiglia Flaviviridae,
genere Hepacivirus
-Struttura:
*particella sferica
*diametro 30-60 nm
*involucro lipoproteico esterno
con densità in gradiente di
sucrosio tale da suggerire che
HCV
possa
legarsi
a
lipopreoteine sieriche a bassa
densità e ad anticorpi a più
elevata densità
*nucleocapside
-Genoma:
RNA a catena singola
Open reading frame
EPATITE C: genoma
REGIONE STRUTTURALE
REGIONE NON STRUTTURALE
Ligasi di membrana
Core
C
Envelope
E1
E2
Proteasi
NS2
NS3
Polimerasi
NS4
NS5
5-1-1
C22-3
c33c
C100-3
c200
NS5
HCV: GENOTIPI
Classificazione di Simmonds (1993)
GENOTIPI (1-6)
Differiscono per il 30% delle sequenze nucleotidiche
(regioni E2/NS2)
SOTTOTIPI (a, b, c… )
Differiscono per il 15-20% delle sequenze nucleotidiche
nell’ambito dello stesso genotipo
VARIANTI (QUASISPECIE)
Differiscono per meno del 3% delle sequenze nucleotidiche
nell’ambito delllo stesso genotipo e dello stesso sottotipo
HCV
ETEROGENEITA’ GENICA E CAPACITA’
DI MUTAZIONE GENETICA
CRONICIZZAZIONE
REINFEZIONE
SCARSA EFFICACIA TERAPEUTICA
DIFFICILE ALLESTIMENTO DI VACCINI
HCV: genotipi
Nel mondo
Nordamerica, Centro-nordeuropa: 1°
Europa meridionale ed orientale, Giappone, Nordafrica (escl. Egitto), Turchia, Israele: 1b
Giordania, Iran: 1°
resto Medio Oriente, Africa subsahariana: 4
Sudafrica: 5
Sudest asiatico: 7-9
Indonesia: 10, 11
Filippine: 1a
Ramia & Eid-Fares, IJID 2006, 10: 272-7
-Scarsa resistenza nell’ambiente esterno
-Serbatoio:
soggetti sintomatici con epatite C acuta o cronica, portatori cronici
asintomatici di HCV
-Meccanismo di trasmissione:
sovrapponibile a quello di HBV
via parenterale classica
inapparente
sessuale
verticale
-Il momento in cui avviene la trasmissione è ancora
poco chiaro: pernatale?intrauterina?
-Rischio di contrarre l’infezione pari al 6-10%
-Il rischio più elevato se:
alta carica virale (HCV-RNA >106copie) della madre
durata della rottura delle membrane
coinfezione HCV/HIV
-Non è raccomandato il taglio cesareo e non è
l’allattamento
vietato
EPATITE ACUTA C: guarigione
antiHCV
SINTOMI +/-
Titolo
HCV RNA
ALT
0
1
2
3
Mesi
4
5
6
1
2
3
Anni
4
EPATITE C: cronicizzazione
antiHCV
SINTOMI+/-
Titolo
HCV RNA
ALT
0
1
2
3
Mesi
4
5
6
1
2
3
Anni
4
EPATITE C: storia naturale
Pathophysiology of Th1/Th2 paradigm
CD8
NK
NK
Th1 -associated diseases
IL -2
IgM
CD40L
CD40
Th1
IFN -g
B
TCR
IgG
MF
The
TheTh1
Th1resp
response
onse
IL -10
IL -4
CD40
Th2
B
Some unexplained
recurrent abortion
Organ -specific
autoimmune diseases
Proliferative
glomerulonephritis
Rheumatoid arthritis
Crohn’s disease
Sarcoidosis
Hel icobact er pylori-induced
peptic ulcer
Acute allograft reject ion
Atherosclerosis
Th2 -associated diseases
Mc /
B
IL -4 IL -13
CD40L
Protection against
intracellular parasites
IgE
Protection against
metazoan parasites
Atopic disorders
Successful pregnancy
Chronic GVHD
Omenn’s syndrome
Progressive systemic sclerosis
TCR
IL -3
CD2
CD58
IL -5
Some idiopathic hyper - Idiopathic fibrosizing
eosinophilic syndromes alveolitis
E
The
TheTh2
Th2resp
response
onse
Vernal conjunctivitis
Progression to AIDS
of HIV infection
Romagnani S. The Th1/Th2 paradigm in disease, R.G. Landes Company
Interferons are a family of proteins consisting of 3 major types:
Type I (IFN-αlpha, -beta, -epsilon, and -omega), Type II (IFNgamma), and Type III (IFN-lambda1, IFN-lambda2, and IFNlambda3, also called IL-29, IL-28A, and IL-28B, respectively).
In innate immune responses, IFN-gamma is produced by natural
killer (NK) and natural killer T (NKT) cells as well as
macrophages and dendritic cells.
In adaptive immunity, it is produced by CD8+ T cells and by the
CD4+ T helper 1 (Th1) subset.
CCL2
IP10
CXCL10
CXCR3
Mig
CXCL9
ITAC
CXCL11
Cascieri MA, et al. (2000). The chemokine/chemokine-receptor family: potential and progress
for therapeutic intervention. Current Opinion in Chemical Biology 4:420-427.
It is becoming clear that chemokine function is
necessary to translate an innate-immune response
into an acquired response.
The chemokine system has emerged as an essential
regulator of this dendritic cell and lymphocyte
trafficking.
MANIFESTAZIONI EXTRAEPATICHE
-CRIOGLOBULINEMIA MISTA
Astenia, artromialgie, artrite, porpora cutanea, vasculite,
neuropatia periferica, glomerulonefrite
-PATOLOGIE TIROIDEE
Ipo- iper- tiroidismo, tiroidite di Hashimoto
-SINDROME DI SJOGREN
-GLOMERULONEFRITI
-PORFIRIA CUTANEA TARDA
-LINFOMI NON HODGKIN
Antonelli A, et al. (2004) Thyroid disorders in chronic hepatitis C. Am J Med. 117:10-13.
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EPATITE C: algoritmo diagnostico
EPATITE C: markers diagnostici
HCV-ab (EIA)
Test di screening
Indica infezione acuta o
pregressa
Non distingue tra forma
acuta, cronica o risolta
Sensibilità: 97%
HCV-ab (RIBA)
Test di conferma
Da eseguire in tutti i casi
di positività test EIA
HCV-RNA (PCR)
Rileva la presenza di RNA
virale nel sangue
Utile nel monitoraggio
terapeutico
Positivo dopo 1-2 sett
dal contagio
Un valore negativo non
indica assenza del virus
Genotipizzazione
Identifica il genotipo del
virus
Da eseguire prima di
iniziare la terapia
I genotipi 1 e 4 si
associano ad una più
bassa percentuale di
risposta alla terapia
INTERPRETAZIONE MARKERS HCV
TEST
ELISA
TEST
RIBA
HCVRNA
AST-ALT
EPATITE CRONICA
+
+
+
Alterate
INFEZIONE
ASINTOMATICA
+
+
+
Normali
INFEZIONE
PREGRESSA
LATENTE
+
+/-
-
Normali
FALSA
POSITIVITA’
+
-
-
Normali
Terapia
Epatite C acuta
Quando iniziare?
Terapia
Epatite C acuta
Quando iniziare?
Considerare il rischio di cronicizzazione?
Terapia
Epatite C cronica
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In generale, gli antivirali diretti sono potenti inibitori della replicazione di
HCV e possono provocare un rapido declino dei livelli sierici di RNA di HCV.
Utilizzando l’Interferone pegilato ( PEG-IFN ) e la Ribavirina in
combinazione con gli antivirali diretti si può sopprimere il breakthrough
virale ( cioè, la comparsa di malattia nei soggetti trattati ) e aumentare la
probabilità di risposta virologica.
Gli inibitori della proteasi NS3/4a sono attualmente gli antivirali diretti più
estensivamente studiati (Telaprevir e Boceprevir).
Nei pazienti naive al trattamento ( mai trattati ), con genotipo 1, Telaprevir,
in associazione a PegInterferone e Ribavirina, può produrre un’alta risposta
virologica sostenuta ( RSV ) ( 68% dei pazienti con negatività per HCV RNA
24 settimane dopo terapia ).
Il trattamento con Boceprevir, assieme a PEG-INF e Ribavirina, nei pazienti
con genotipo 1 ha prodotto una risposta sostenuta ( negatività per HCV RNA
12 settimane dopo terapia ) del 74%.
Recently, genome-wide association studies identified
single nucleotide polymorphisms near the IL-28B
region which were more frequent in responders to
treatment.
IL-28B encodes IFN-lambda3, a type III IFN involved
in host antiviral immunity.
Favourable variants of the two most widely studied IL-28B
polymorphisms, rs12979860 and rs8099917, are strong
pretreatment predictors of early viral clearance.
Thromb Haemost. 2014 Feb 13;111(6). [Epub ahead of print]
IFN lambda 3 rs12979860 polymorphism in patients with haemophilia
and HCV infection: a predictor of spontaneous viral clearance and
sustained virological response.
Mancuso ME, Linari S, Aghemo A, Bartolozzi D, Santagostino E, Rumi
MG, Fognani E, Fasulo MR, Gragnani L, Bruno R, Morfini M, Zignego
AL, Colombo M.
Several studies have reported that IFN-gamma-inducible protein
10 kDa (IP-10 or CXCL10) may be a prognostic marker for HCV
treatment efficacy in HCV genotype 1 infection: elevated
pretreatment serum IP-10 concentrations correlate with nonresponse to PEG-IFN/RBV therapy.
Zeremski M, et al. (2007) Interferon gamma- inducible protein 10: a predictive marker of successful treatment
response in hepatitis C virus/HIV-coinfected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 45:262–268.
Butera D, et al. (2005) Plasma chemokine levels correlate with the outcome of antiviral therapy in patients with
hepatitis C. Blood 106:1175–1182.
Diago M, et al. (2006) Association of pretreatment serum interferon gamma inducible protein 10 levels with sustained
virological response to peginterferon plus ribavirin therapy in genotype 1 infected patients with chronic hepatitis C.
Gut 55:374–379.
Lagging M, et al. (2006) IP-10 predicts viral response and therapeutic outcome in difficult-to-treat patients with HCV
genotype 1 infection. Hepatology 44:1617–1625.
Romero AI, et al. (2006) Interferon (IFN)-gamma-inducible protein-10: association with histological results, viral
kinetics, and outcome during treatment with pegylated IFN-alpha 2a and ribavirin for chronic hepatitis C virus
infection. J Infect Dis 194:895–903.
Other studies have shown that IL-28B genotype and pretreatment
serum IP-10 concentrations were associated with early viral kinetics of
HCV, the first phase decline or rapid virological response (RVR), as
well as SVR in PEG- IFN/RBV therapy.
Darling JM, et al. (2011) Quantitation of pretreatment serum interferon-gamma-inducible protein-10 improves
the predictive value of an IL28B gene poly- morphism for hepatitis C treatment response. Hepatology 53:14–
22.
Lagging M, et al. (2011) Response prediction in chronic hepatitis C by assessment of IP-10 and IL28B- related
single nucleotide polymorphisms. PLoS One 6:e17232.
Fattovich G, et al. (2011) IL28B polymorphisms, IP-10 and viral load predict virological response to therapy in
chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 33:1162–1172.
Il Sofosbuvir è un profarmaco usato per il
trattamento dell'epatite C.[2][3] Il suo principale
metabolita, il 2'-deossi-2'-α-fluoro-β-C-metiluridine-5'monofosfato, inibisce la RNA polimerasi che il virus
dell'epatite C usa per replicare il suo RNA.
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PegIFN alfa 2 a (180 mcg/sett) o 2 b 1.5
mcg/kg/sett
+
Ribavirina (800-1200 mg/die)
1°valutazione a 4 sett. per valutazione RVR
Continuare tp fino a 12 sett
se genotipi 2 e 3
Continuare tp fino a 24 sett
se genotipo 1
2°valutazione a 12 sett. per valutazione EVR
Se risp. assente a 12 sett.
2 log stopping rule
Continuare tp fino a
24 sett se genotipi 2
e3
Continuare tp fino a 48 sett se
genotipi 1 e 4 o 3 con HCV-RNA
basale elevato >250000
3°valutazione a 24 sett. per valutazione SVR
Se carica virale pos. a 24 sett.
STOP tp per prob SVR nulla
Se
risp.
lenta
per
negativizzazione a 24°sett.
-Continuare fino a
48 sett se gen. 2 e
3
-Fino a 72 sett se
gen. 1 e 4
Fattori predittivi per SVR
Pos.
Neg.
Genotipo
2e3
1e4
Razza/etnia
Caucasica/asiatica
Nera/ispanica
Viral load pre-tp
< 250000 UI/ml
≥ 250000 UI/ml
Stadio fibrosi
0-3
4
BMI
< 30
≥ 30
Età
< 40 aa
≥ 40 aa
Sesso
Femminile
Maschile
Resistenza insulinica
-
+
Steatosi
-
+
Sovraccarico di Fe
-
+
Abuso di alcol
-
+
Coinfezioni
-
+
Polimorfismo del gene
IL28B
+
-
HCV genotipo 1
Protease inhibitors
Boceprevir, Telaprevir …
Prima di iniziare terapia valutare la presenza di
mutazioni che conferiscono resistenza (>>> R155K in
NS3 protease, …)
Cross-resistance
between different protease inhibitors