La tempistica dei test da carico

“L’allergia alle proteine del latte”
Quando ci riproviamo?
“La tempistica dei test da carico”
Calvani Mauro
Azienda Ospedaliera S. Camillo-Forlanini
U.O.C. per il Governo Clinico in Pediatria
Roma
Dal Mito alla Realtà
Milano 1 Gennaio 2008
Standardization of food challenges in patients with immediate
reactions to foods – position paper from the European Academy
of Allergology and Clinical Immunology
A chi non farlo

Bambini con chiara storia clinica di recente anafilassi o reazione
allergica grave alla ingestione isolata di un alimento in presenza di
positività delle IgE specifiche
A chi si può non farlo


Bambini con storia di reazione allergica ad un alimento poco
importante nella dieta (ad es. Kiwi) in presenza di positività delle IgE
specifiche
Bambini con storia di reazione allergica ad un alimento che risulta poi
assunto successivamente senza problemi in più occasioni, anche in
presenza di IgE specifiche
Quando rifarlo = ?
Bindslev-Jensen et al Allergy 2004; 59: 690-97
Food allergy: When and how to perform oral
food challenges
When it is decided that an oral food challenge is
needed, the first step is to discuss, in detail, the
procedure and its risks and benefits with the
family/patient.
Sicherer SH, Pediatr Allergy Immunol 1999; 10: 226-34
Controlled oral food challenges in children – when indicated,
when superfluous?
Indications for re-challenges
Some allergens such as peanuts and tree nuts are usually responsible for
long-lasting allergic symptoms on exposure, although remission has been
observed in about 20% of cases. Other food allergies have a good
prognosis in childhood (35). This is especially true for CM and HE, with
to tolerance developing in about 80% of children after 3 years (36).
Especially for allergens for which development of tolerance is likely,
clinical relevance should be checked over time. Intervals of around 12–18
months may be a practical compromise in order to avoid unnecessary or
even harmful elimination diets. For peanut and tree nuts far longer time
intervals may be appropriate.
Niggeman B, et al, Allergy 2005; 60: 865-70
una riflessione su un aspetto da approfondire: uomo con piramidi
Tullio Pericoli
“L’allergia alle proteine del latte”
Quando ci riproviamo?
“La tempistica dei test da carico”
 Può dipendere dal tipo di alimento?
Tipo di alimento


Il latte, l’uovo il grano e la soia
raggiungono la tolleranza prima e più
frequentemente che non le noci e le
arachidi, i pesci e i crostacei
È più “difficile” una dieta priva di latte che
non di kiwi o di noci
Sicherer SH, Pediatr Allergy Immunol 1999; 10: 226-34
“L’allergia alle proteine del latte”
Quando ci riproviamo?
“La tempistica dei test da carico”
 Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si
 Può dipendere dall’età del bambino?
Clinical course of cow’s milk protein allergy/
intolerance and atopic diseases in childhood
Materials and methods
“Cow’s milk protein allergy and intolerance Acohort of 1,749 newborns
from the municipality of Odense, born during 1985 at the Odense University
Hospital, were followed-up prospectively for the development of
CMPA/CMPI during their first year of life. A total of 1,758 infants were
born alive, nine died neonatally, and therefore 1,749 were followed up”..
..”Once a diagnosis of CMPA/CMPI was confirmed, the milk-free diet was
continued until a new milk challenge had shown development of tolerance
to cow’s milk protein”..
Host A et al, Pediatr Allergy Immunol 2002; 13: 23-28
Clinical course of cow’s milk protein allergy/
intolerance and atopic diseases in childhood
All infants with
confirmed
CMPA/CMPI were rechallenged at 12
months of age, and in the event of
continued clinical sensitivity to cow’s
milk protein, rechallenges were
performed as open challenges, as
described above, at 18, 24 and 36
months of age. Up to 3 years of age, all
infants with CMPA/CMPI during the
first year of life were investigated
every
6
months.
Thereafter,
rechallenge was performed every 12
months, until the age of 15 years, to
assess continued clinical sensitivity.
100
87
92
92
5
10
97
80
67
60
56
40
20
0
1
2
3
età (anni)
Host A et al, Pediatr Allergy Immunol 2002; 13: 23-28
15
Età del bambino
Più cresce, più diviene necessario valutare la
possibile tolleranza dell’alimento per


la difficoltà di evitarlo
problemi socio-psicologici
ma

minori probabilità di tolleranza
“L’allergia alle proteine del latte”
Quando ci riproviamo?
“La tempistica dei test da carico”
 Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si
 Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si
 Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo?
Clinical course and prognosis of cow’s milk allergy are
dependent on milk-specific IgE status
METHODS
Study population A population-based cohort of 6209 full-term newborn
infants was collected between August 1994 and November 1995 to
prospectively study the emergence of CMA. CMA was confirmed by using
an elimination challenge test in 118 children at a mean age of 7 months.
These children were followed up at an outpatient clinic every 6 to 24 months
until recovery. The development of tolerance was confirmed by a CM
challenge test administered at home by parents before each follow-up visit
starting 12 months after the diagnosis. The challenge test was carried out at
our outpatient clinic if the child had severe symptoms during previous contact
with CM. At the final follow-up at age 8.6 years, all but 2 children with
persistent CMA were challenged in the hospial.
Saarinen KM et al, JACI 2005; 116: 869-75
Clinical course and prognosis of cow’s milk allergy are
dependent on milk-specific IgE status
Circa l’80% dei bambini con APLV non-IgE mediato tollera entro i 2
anni, mentre circa il 70% dei bambini con positività delle IgE specifiche
tollera entro i 3-4 anni e successivamente solo pochi sviluppano la
tolleranza rapidamente
Saarinen KM et al, JACI 2005; 116: 869-75
“L’allergia alle proteine del latte”
Quando ci riproviamo?
“La tempistica dei test da carico”




Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si
Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si
Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si
Possiamo prevedere una reazione grave?
Tipo di reazione precedente
In considering this issue, a distinction should also be made
between `challenging' a food and `adding a food back to the
diet'. For example, if many foods were eliminated for a
chronic, non-IgE mediated disease and acute reactions are
not an issue, adding the previously tolerated food back to
the diet at home is not a `challenge' and would not be
suspected to cause an acute, severe reaction. In a similar
manner, a chronic disease that did respond to elimination,
but was not severe and not IgE-mediated (abdominal pain,
headaches, behavioral issues), may be challenged by adding
one food at a time back into the diet for 5 days for each
food at home while monitoring for recurrence of symptoms.
Sicherer SH, Pediatr Allergy Immunol 1999; 10: 226-34
Correlation of initial food reactions
to observed reactions on challenges
Metodi: studio retrospettivo arruolando tutti i bambini (circa 3000) con allergia
alimentare, di cui 1769 con storia convincente di allergia alimentare e positività degli
SPT sottoposti a challenge in un periodo di 5 anni, registrando i sintomi riferiti alla
iniziale reazione e quelli verificatisi al challenge. Le reazioni locali (eritema da
contatto) non sono state considerate reazioni allergiche.
Popolazione: dei 1769 bambini, circa il 50% soffrivano di asma e di dermatite
atopica e circa il 30% di rinite allergica. Circa 1/3 (36%) dei bambini presentava 2
sintomi tra asma, rinite e dermatite atopica.
36%
Reeazione inziale:
28%
4%
11%
Orticaria
Respiratori
21%
Dermatite atopica
Multi organo
Gastrointestinali
Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 217-24
Correlation of initial food reactions
to observed reactions on challenges
Relazione tra sintomi alla presentazione e al challenge: vi era una significativa
associazione tra iniziale sintomatologia e stessa sintomatologia al challenge
Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 217-24
Correlation of initial food reactions
to observed reactions on challenges
Relazione tra intensità della cutipositività e sintomi al challenge:
NON vi era una significativa associazione
Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 217-24
Non è possibile predire con sufficiente attendibilità sulla base della intensità della positività dei
prick test o del Rast né la dose minima tollerata né la gravità della reazione clinica
“the practical messages from the results of this study include the fact that physicians
undertaking oral challenges must be prepared to deal with severe reactions without regard to
the size of positive SPTs or the concentration of foos specific IgE antibodies on RAST’s ..”
“L’allergia alle proteine del latte”
Quando ci riproviamo?
“La tempistica dei test da carico”





Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si
Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si
Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si
Possiamo prevedere una reazione grave? Un po’ con la storia
Ma quante saranno queste reazioni gravi?
What safety measures need to be taken in oral
food challenges in children?
Metodi: analisi retrospettiva delle cartelle dei bambini sottoposti a test di
scatenamento orale per alimenti.
Popolazione: di 349 challenge eseguiti in 204 bambini di età mediana di 33 mesi.
L’83% erano affetti da Dermatite atopica e il 38% aveva una storia di una reazione
immediata o ritardata alla assunzione di un alimento, i rimanenti la DA in presenza di
IgE specifiche per un alimento
Risultati: il 51% dei test
sono risultati positivi, di
questi il 67% ha richiesto la
somministrazione di farmaci
e il 35% di questi per via
parenterale
(136 casi di APLV) la
necessità di somministrare
farmaci per via parenterale
in 19 (13.9%)
Reibel S, Allergy 2000; 55: 940-44
Risk of oral food challenges
Metodi: analisi retrospettiva delle cartelle dei bambini sottoposti a test di
scatenamento orale per alimenti in un periodo di 7 anni
Popolazione: di 584 challenge, 253 (43%) hanno dato esito ad una reazione
allergica. In particolare per quanto riguarda il latte, 90/161 (56%) sono falliti
(reazione allergica)
Briefly, challenges were administered in escalating doses every 15 minutes
until 4 g (<5 years old) or 8 g (5 years old) of food protein was ingested. The
challenge was terminated when objective symptoms were noted by the
practitioner or subjective symptoms such as abdominal pain worsened during
the challenge.
Perry TT et al, JACI 2004; 114: 1164-8
I rischi del challenge nella APLV
Le reazioni gravi si verificano con le prime dosi di latte
La gravità della reazione non dipende dalla positività del RAST
Perry TT et al, JACI 2004; 114: 1164-8
I rischi del challenge nella APLV
Circa i 2/3 dei bambini hanno manifestato reazioni moderate o gravi
That severe allergic reactions occur during OFC is not in doubt, and the
procedure must take place in appropriately staffed children’s units with
adequate resuscitation facilities. Such reactions appear to be treated
effectively without harmful effects to the patient, with no cases of very
severe or fatal allergic reactions identified in a two year period
Is this apparently reassuring finding a reflection of our reluctance to
investigate children when the tests
may put them at risk?
Perry TT et al, JACI 2004; 114: 1164-8
Quanto è elevato il rischio?
Fatalities due to anaphylactic reactions to foods
La mancata
somministrazione o la
tardiva
somministrazione di
adrenalina sono
frequenti nei casi di
anafilassi mortale da
alimenti. Tuttavia 4/26
(15.3%) soggetti
morirono nonostante la
somministrazione in
tempi e modi adeguati
di adrenalina
Bock SA et al, JACI 2001; 107: 191-93
Quanto è elevato il rischio?
La mortalità per anafilassi è riferita, volendo considerare le stime più basse,
intorno allo 0.5% dei casi, ovvero 1:200 episodi.
Nella sua casistica (90 casi di APLV) Perry riscontra reazioni gravi nel 27% dei
challenge mentre Reibel descrive nella sua popolazione (136 casi di APLV) la
necessità di somministrare farmaci per via parenterale in 19 (13.9%) dei
challenge per il latte vaccino.
Volendo assumere che
- in circa il 15% dei casi si possa manifestare una anafilassi nel corso di un
test di scatenamento positivo, e che
- la mortalità per una anafilassi insorta in ospedale possa essere del uguale (se
non ci cauteliamo) o del 15% (se mettiamo in atto tutti i provvedimenti
preventivi) (come sembra verificarsi anche nei soggetti ben trattati)
allora potremmo assumere che il prezzo di un TPO positivo è
In un caso su 7 avere una reazione allergica grave (con la conseguente
paura e conseguenze psicologiche per il bambino e per i genitori)
In 1 caso su 2000/14000 reazioni gravi un decesso?
Domande: è tanto? E’ poco? E’ Giusto? …
“L’allergia alle proteine del latte”
Quando ci riproviamo?
“La tempistica dei test da carico”
 Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si
 Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si
 Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si
 Possiamo prevedere una reazione grave? Un po’ con la storia
 Ma quante saranno queste reazioni gravi? Una reazione
anafilattica ogni 7 test positivi? Un decesso ogni 2000/14000 test
positivi?
 Possiamo prevedere con che probabilità avrà una reazione
allergica?
IL TIPO DI EPITOPO CONDIZIONA LA DURATA DELLA APLV
Nella alfa-1 caseina sono stati individuati
9 epitopi (6 maggiori) in grado di evocare
una risposta IgE mediata. Gli allergici
studiati (n 24) presentavano mediamente
IgE specifiche verso 5 di questi epitopi.
In particolare la maggioranza di coloro che avevano
sviluppato IgE specifiche per gli epitopi 69-78 (spot 35) e
173-194 (spot 89) della caseina nei primi anni di vita
erano ancora allergici diversi anni dopo contro nessuno
di quelli che poi svilupparono la tolleranza
Chatchatee P, et al, JACI 2001; 107: 379-83
Il valore predittivo delle IgE specifiche nel challenge orale
differisce nei vari alimenti, è migliore per il latte e l’uovo,
peggiore per il grano e la soia
Celik-Bilgili S, Cl Exp All 2005; 35: 268-73
INTENSITA’ DEL RAST PER LATTE
Positività del RAST per il latte (CAP FEIA)
98 bambini con Dermatite Atopica
(71/98 con sospetta CMA, challenge + in 63%)
(età 2mesi-11 anni, mediana 13 mesi)
100
80
60
40
20
0
< 035
0.35-0.7 0.7-3.5 3.5-17.5 17.5-50 50-100
> 100
Positivi al test di provocazione orale
Roher CC et al: J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 548-53
Utility of food-specific IgE concentrations in predicting
symptomatic food allergy
Applicando quei cut-off in un’altra popolazione, meno selezionata (60% di Dermatite atopica)
afferma che in questa popolazione si rivelano essere ancora più sensibili (PPV 98-100%)
e propone quindi altri cut-off, in generale più bassi dei precedenti
Sampson HA, JACI 2001; 107: 891-6
Livelli di IgE specifiche (Cap System) proposti come Cut off diagnostici
per il latte vaccino e relativo potere predittivo positivo
Autore
n.
Età
DA (%)
APLV (%)
(preval.)
Cut off
PPV
90%
Cut off
PPV 95%
Cut off
PPV 99%
Metodo
Sampson
1997
109
5.2 anni
(media)
100
50
23
32
nd
ROC
Sampson
2001
62
3.8 anni
(mediana)
60
66
nd
15
nd
ROC
170
4.8 mesi
(media)
23
44
2.5
5
nd
ROC
239
7 mesi
(media)
84
48
nd
3.5*
nd
ROC
71
13 mesi
(mediana)
#
100
63
nd
nd
> 50§
ROC
Celik-Bilgili
2005
398
13 mesi
(mediana)
#
88
49
88.8
nd
nd
RL
Mehl
2006
428
13 mesi
(mediana)
90
49
ND
ND
ND
RL
Kamata
2007
861
1.3 anni
(mediana)
74
25
nd
50.9
nd
RL
Garcia
2001
Ara
Saarinen
2001
Roehr
2001
Calvani M, Zappala D, Panetta V, Recenti Progressi in Pediatria, in press
Cow’s milk-specific immunoglobulin E levels as predictors of
clinical reactivity in the follow-up of the cow’s milk allergy infants
Disegno: 66 bambini affetti da APLV e sintomi immediati diagnosticata con challenge in
aperto (solo sulla base della storia clinica e della positività dei test in 8) , seguiti
prospetticamente con valutazioni e test di scatenamento ogni 6 mesi fino a 2 anni e in
seguito ogni anno fino allo sviluppo della tolleranza (follow up medio 32.9 mesi)
Risultati: I cut off
predittivi variano
ampiamente con
l’età, per tutte le
proteine
Garcia Ara C et al, Cl Exp Allergy 2004; 34: 866-870
The predictive value of specific IgE levels for the first diagnosis of cow’s milk
allergy. A critical analysis of pediatric literature
Limiti metodologici degli studi
Poiché il Valore Predittivo Positivo di
un test varia in funzione della
prevalenza della malattia nella
popolazione studiata, i cut-off
andrebbero adattati alla prevalenza
della allergia nella nostra
popolazione (diminuendo la
prevalenza, diminuisce il VPP)
Il VPP del 100% riscontrato da
Sampson nella sua popolazione,
dove la prevalenza di AA è del
60% diventerebbe di poco più del
50% in una popolazione meno
selezionata, dove la prevalenza di
AA fosse di circa il 10%
Miceli Sopo S, et al, Pediatr Allergy Immunol 2007; 18: 575-82
E i Prick Test?
Il cut off diagnostico dei Prick test
Nella allergia alle proteine del latte vaccino
Casistica: 310 bambini affetti da sospetta APLV, con età mediana di 31 mesi,
confermata nel 42% dalla positività di un test di provocazione in aperto.
Un pomfo > 8 mm (> 6 mm se età < 2 anni)
ha il 100% di predittività di allergia alle
proteine del latte impiegando come
allergeni l’estratto di latte intero della
Dome Hollister Stier
Sporik Clin Exp Allrgy 2000; 30: 154046
PRICK TEST
Il cut-off diagnostico varia con l’età e con l’alimento
Hill JD et al, Pediatr Allergy Immunol 2004; 15: 435-41
Il cut-off diagnostico varia con l’età e con le singole proteine del latte
Lattalbumina
Caseina
100
100
80
80
60
20
0
35
33
40
47
18
60
100
72
81
50
40
20
0
< 2 anni
> 2 anni
6 mm
8 mm
< 2 anni
> 2 anni
6 mm
8 mm
Nella nostra popolazione i cut off proposti da Hill (> 6 mm sotto i 2 annn, > 8 mm
sopra i 2 anni) non sono validi né per la lattalbumina né per la caseina. La Caseina è la
proteina che mostra la migliore performance diagnostica
Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007, 18: 583-8
Il cut-off diagnostico varia con l’età e con le singole proteine del latte
Latte intero
Beta lattoglobulina
100
100
80
60
69
50
80
60
50
40
30
20
20
0
0
< 2 anni
> 2 anni
6 mm
8 mm
36
40
35
41
18
< 2 anni
> 2 anni
6 mm
8 mm
Allo stesso modo non sono validi per la Beta Lattoglobulina o per il Latte intero Con
quest’ultimo in particolare, un cut-off di 8 mm ha un VPP solo del 36% sotto i due
anni e del 41% al di sopra.
Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007, 18: 583-8
Il cut-off diagnostico varia a seconda dell’algoritmo impiegato per realizzarlo!
Algoritmo di Sampson (RL)
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
LA REGRESSIONE LOGISTICA, PARTENDO
DAI VALORI DEL DATABASE IN ESAME
CALCOLA LA STIMA DELLA
PROBABILITA’ ATTRAVERSO UNA
INTERPOLAZIONE DEI DATI
12 mm
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
lactalbumin (mm)
Correctly
Cutpoint
L’ANALISI DELLA CURVA ROC
SI BASA SUI VALORI DEL
DATABASE IN ESAME
Quindi i CUT-OFF sono diversi
nella stessa popolazione anche a
seconda del metodo impiegato a
ricavarli
( >= 0 )
( >= 2 )
( >= 3 )
( >= 4 )
( >= 5 )
( >= 6 )
( >= 7 )
( >= 8 )
( >= 9 )
( >= 10 )
( >= 12 )
( >= 14 )
( >= 22 )
( > 22 )
Analisi della Curva ROC
Sensitivity Specificity Classified
100.00%
75.00%
75.00%
71.43%
67.86%
57.14%
50.00%
42.86%
35.71%
32.14%
10.71%
7.14%
3.57%
0.00%
0.00%
77.63%
80.26%
90.79%
93.42%
94.74%
94.74%
97.37%
100.00%
100.00%
100.00%
100.00%
100.00%
100.00%
26.92%
76.92%
78.85%
85.58%
86.54%
84.62%
82.69%
82.69%
82.69%
81.73%
75.96%
75.00%
74.04%
73.08%
LR+
1.0000
3.3529
3.8000
7.7551
10.3143
10.8572
9.5000
16.2857
LR-
0.3220
0.3115
0.3147
0.3441
0.4524
0.5278
0.5869
0.6429
0.6786
0.8929
0.9286
0.9643
1.0000
Correlation between skin prick test using commercial extract of cow’s milk
protein and fresh milk and food challenges.
120
100
età (anni)
96,5
92,3
70
80
57,1
60
30
42,9
30
40
20
40
7,7
3,5
20
0
2 SPTs
Pos.ve
3 SPTs
Pos.ve
%
Percentuale
SPT Neg.ve 1 SPT Pos.ve
10
0
1,00
-ve challenge test
+ve challenge test
Valutando il valore predittivo della
positività per una o più proteine, abbiamo
notato che la presenza di prick positivi per
tutte e 3 le proteine offre una VPP del
92.3% . Applicando questo cut-off
avremmo risparmiato 12/48 (42.8%) dei
Challenge
2,00
3,00
6,00
8,00
9,00
11,00
14,00
età (anni)
Il valore predittivo delle tre proteine
sembra presente a qualunque età
Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007, 18: 583-8
Milk Prick Four Study
“Utilizzando il Nomogramma di Fagan, abbiamo calcolato la probabilità (post-test) di
avere una APLV se il solo prick con caseina (LR+ 11.9) risulta positivo e quella che si
ottiene in caso di positività dei tre estratti o dei quattro prick (LR+ 12.9). Anche in questo
caso il calcolo è stato fatto per due popolazioni a diversa prevalenza: 41%  linea azzurra
18%  linea rossa. La probabilità post-test di avere una APLV con positività del prick per
la caseina per la popolazione a maggiore prevalenza, raggiunge “appena” il 90%, per
crollare ad un misero 75% per la popolazione a minore prevalenza. Risultati simili si hanno
per la simultanea positività dei tre estratti proteici, questo dato ridimensiona l’ottimismo
dei risultati dello studio di Calvani et al, in cui la combinazione delle positività dei tre
estratti proteici veniva proposta come criterio sostitutivo alla scelta di un cut-off”
Miceli Sopo S et al, submitted
“L’allergia alle proteine del latte”
Quando ci riproviamo?
“La tempistica dei test da carico”
 Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si
 Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si
 Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si
 Possiamo prevedere una reazione grave? Un po’ con la storia
 Ma quante saranno queste reazioni gravi? Una reazione
anafilattica ogni 7 test positivi? Un decesso ogni 2000/14000 test
positivi
 Possiamo prevedere con che probabilità avrà una reazione
allergica? A grosse linee si’ …
E comunque anche se potessimo sapere con certezza con che
probabilità avrà una reazione allergica..
L’utilità del valore predittivo varia a seconda
dell’allergologo che lo utilizza!!
It
should
be
considered whether
positive predictive
values
of
99%
should be preferred
to 95% in order to
avoid unnecessary
diets in one out of
20 children
Verstege A, 2005
“Privare un bambino su 10
immotivatamente
del
piacere di assumere alimenti
contenenti proteine del latte
vaccino,
alimento
difficilmente sostituibile con
eguali
per
importanza
nutrizionale, ha a nostro
parere un prezzo più elevato
che esporlo ai rischi
potenziali di un TPO”
Stefano Miceli Sopo, 2007
E che parere in
proposito avrà la
mamma?
E il
bambino?
Non sono cosi’ convinto che avere
9 possibilità su 10 di sviluppare
una reazione allergica, che in 1
caso su 7 potrà essere grave? e in
un caso su 2000/14000? potrebbe
essere mortale costituisca in tutti i
bambini, indipendentemente dalla
storia, dall’età, dalle reazioni
precedenti, etc, un prezzo equo
da pagare per il piacere di
assumere alimenti contenenti
proteine del latte vaccino.
Mauro Calvani, 2008
“L’allergia alle proteine del latte”
Quando ci riproviamo?
“La tempistica dei test da carico”
Quando è passato un periodo di tempo “congruo” (6-24 mesi)
per sperare che si sia sviluppata la tolleranza, tenendo presente
- l’età del bambino
- l’essere o meno IgE positivo
- a seconda della gravità della reazione clinica precedente
- considerando a grosse linee le probabilità che ha di avere
nuovamente una reazione
- considerando cosa desiderano i genitori
- e soprattutto cosa desidera il bambino
Grazie per
l’attenzione!
Milk Prick Four Study
Obiettivo: valutare la sensibilità, spoecificità, il valore predittivo positivo e
negativo e il rapporto di verosimiglianza del risultato positivo e negativo del
prick test con latte vaccino fresco e con estratti commerciali delle tre
principali proteine (caseina, beta-lattoglobulina e alfa-lattalbumina) per la
diagnosi di APLV IgE mediata in atto in età pediatrica.
Popolazione: 191 pazienti (100 maschi e 91 femmine) afferenti
consecutivamente dal maggio 2005 al settembre 2007. La mediana dell’età
al momento della visita era di 2,74 anni ( range 1 mese - 15 anni). 55
bambini con un sospetto di APLV di tipo immediato, 27 pazienti avevano già
ricevuto una diagnosi adeguatamente documentata di APLV di tipo
immediato, 109 afferivano per motivi non correlabili alla APLV di tipo
immediato (ad esempio infezioni respiratorie ricorrenti, laringiti acute,
scarso accrescimento, ipertrofia adenoidea).
Miceli Sopo S et al, submitted
Milk Prick Four Study
Risultati: Il TPO è risultato positivo in 32 casi (13 bambini hanno ricevuto la
diagnosi di APLV per la prima volta, 19 non hanno acquisito la tolleranza).
Il numero dei malati (affetti da APLV di tipo immediato dimostrata dalla
positività del TPO o da un episodio di anafilassi) è risultato pari dunque a 34.
Sensibilità: totale dei positivi sulla percentuale dei malati
Specificità: totale negativi sulla percentuale dei sani
VPP: totale dei positivi sul % dei test positivi
VPN: totale dei negativi sul % dei test negativi
Miceli Sopo S et al, submitted
Milk Prick Four Study
Allergene
Sensibilità
( 95 % CI)
Specificità
( 95 % CI)
PPV
(95% CI)
NPV
(95% CI)
LR +
(95% CI)
LR –
(95% CI)
Latte fresco
0.94
(0.86 - 1)
0.78
(0.71 - 0.84)
0.48
(0.40 - 0.55)
0.98
(1 - 0.94)
4.2
(3.1 - 5.72)
0.08
(0.02 – 0.29)
a-lattoalbumina
0.73
(0.58 - 0.89)
0.94
(0.90 - 0.97)
0.71
(0.57 - 0.82)
0.94
(0.97 - 0.90)
11.5
(6.1 – 21.73)
0.28
(0.16 – 0.5)
b-lattoglobulina
0.82
(0.69 - 0.95)
0.87
(0.82 - 0.92)
0.58
(0.47 - 0.68)
0.96
(0.98 - 0.92)
6.5
(4.2 – 10.02)
0.20
(0.10 – 0.42)
Caseina
0.53
(0.36 - 0.70)
0.95
(0.92 – 0.99)
0.72
(0.54 - 0.85)
0.90
(0.93 - 0.87)
11.9
(5.4 – 26.17)
0.49
(0.34 – 0.70)
Almeno uno
0.94
(0.86 - 1)
0.76
(0.70 - 0.83)
0.46
(0.39 - 0.54)
0.98
(1 - 0.94)
4
(3 - 5.36)
0.08
(0.02 – 0.3)
Tutti
0.41
(0.24 – 0.58)
0.97
(0.94 – 1)
0.74
(0.52 – 0.88)
0.88
(0.91 – 0.85)
12.9
(5 – 33.48)
0.61
(0.46 -0.81)
Almeno un estratto
0.94
(0.86 - 1)
0.85
(0.80 - 0.91)
0.58
(0.49 - 0.67)
0.98
(1 - 0.94)
6.4
(4.4 – 9.46)
0.07
(0.02 – 0.26)
Tutti gli estratti
0.41
(0.24 – 0.58)
0.97
(0.94 – 1)
0.74
(0.52 – 0.88)
0.88
(0.91 – 0.85)
12.9
(5 – 33.48)
0.61
(0.46 – 0.81)
Miceli Sopo S et al, submitted
Cut off dei Prick test proposti per il latte vaccino
e relativo potere predittivo positivo
Autore
n.
Età
DA
APLV
(%)
(preval.)
Cut off
(mm)
PPV
95%
Cut off
(mm)
PPV
99%
Metodo
Eigenman
1998
63
4.6 anni
(mediana)
100%
56
5
nd
ROC
Sporik
2000
310
31 mesi
(mediana)
nel 7%
riacutiz
di DA
42
Nd
8
6
(< 2
aa)
Mehl
2006
428
13 mesi
(mediana)
90
49
9.2
14.5
RL
Calvani
2007
104
3.6 anni
(media)
50%
26.9
15
nd
RL
Miceli
Sopo
2008
191
41.5%
13,6
nd
RL
2,7
(mediana)
nd
ROC
Calvani M, Zappala D, Panetta V, Recenti Progressi in Pediatria, in press
Determination of food specific IgE levels over time can predict the
development of tolerance in cow’s milk and hen’s egg allergy
Metodi: 88 bambini con allergia all’uovo e 49 con allergia al latte sono stati seguiti nel
tempo effettuando 2 o più DBPCFC per valutare l’insorgenza della tolleranza. Il challenge
fu eseguito ogni anno fino allo sviluppo della tolleranza
Shek LPC et al, J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 387-91
Determination of food specific IgE levels over time can predict the
development of tolerance in cow’s milk and hen’s egg allergy
“the probability of developing
tolerance was .31 for a decrease of
50%, .45 for a decrease of 70%, .66
for a decrease of 90%, and .94 for a
decreases of 99% in sIgE levels over
12 months”
Direi assai poco utile: quando mai
capita di vedere un bambino in cui il
RAST si riduce del 99% in un
anno?!
Shek LPC et al, J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 387-91
ALLERGENI
IL TIPO DI EPITOPO CONDIZIONA LA DURATA DELLA APLV
Nella alfa-1 caseina sono stati individuati
9 epitopi (6 maggiori) in grado di evocare
una risposta IgE mediata. Gli allergici
studiati (n 24) presentavano mediamente
IgE specifiche verso 5 di questi epitopi.
In particolare la maggioranza di coloro che avevano
sviluppato IgE specifiche per gli epitopi 69-78 (spot 35) e
173-194 (spot 89) della caseina nei primi anni di vita
erano ancora allergici diversi anni dopo contro nessuno
di quelli che poi svilupparono la tolleranza
Chatchatee P, et al, JACI 2001; 107: 379-83
Correlation between skin prick test using commercial extract of cow’s milk
protein and fresh milk and food challenges.
0 0.1 0.2 0.3 0. 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
4
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
Usando la regressione logistica, come proposto da Sampson, si ottengono i seguenti cut-off
12 mm
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
0
9.6
mm
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Beta-lactoglobulin (mm)
11
1
2
3
4
5
6
7
8
casein (mm)
9
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.80.9 1
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.80.9 1
lactalbumin (mm)
0
7.5 mm
12
10
11
12
15 mm
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18
Fresh Milk (mm)
L’impiego di questi cut-off avrebbe evitato 3/28 (10.7%) challenge (lattalbumina),
1/28 (3.5%) (caseina), 6/28 (21.4%) (beta-lattoglobulina), 1/28 (3.5%) (latte fresco)
Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007, 18: 583-8
Relationship between food-specific IgE concentrations and the
risk of positive food challenges in children and adolescents
Table V. Levels of specific IgE antibodies yielding positive
predictive values of 95% and 90%
>90%
NPV
>95%
>90%
Egg
Diagnostic value 6 *
Sensitivity
72%
Specificity
90%
2
89%
73%
—
—
—
0.6
98%
57%
Milk
Diagnostic value 32
Sensitivity
51%
Specificity
98%
23
58%
94%
0.8
98%
41%
Food
PPV
>95%
1.0
95%
48%
* KUa/L
Sampson HA et al, J Allergy Cllin Immunol 1997; 100: 444-51
Correlation between skin prick test using commercial extract of cow’s milk
protein and fresh milk and food challenges.
Disegno: 104 bambini affetti da sospetta APLV sottoposti a SPT per il latte fresco e
per le le proteine del latte (Lofarma) e a challenge (70 in aperto e 34 in DBPCFC)
Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007, 18: 583-8
STUDI DI POPOLAZIONE SULL’ANAFILASSI
REFERENCE
Popolaz.
Mortalità
n°/episodi
%
Yocum, JACI 1999;104:452
ad/ba
1/154
0.65
Mullins, CEA 2003;33:1033
ad/ba
0/386
0
Bohlke, JACI 2004;113:536
ba
0/85
0
Peng, Arc Int Med 2004;164:317
ad/ba
1/675
0.14
Calvani M et al (Nel lazio 0-17 a)
ba
1/226
0.44
Calvani M et al, (In Italia 0-14 a)
ba
1/454
0.22
Utility of food-specific IgE concentrations in predicting
symptomatic food allergy
Nello stesso studio propone un algoritmo che consente, partendo dai dati della
popolazione, di generare curve di probabilità che consentirebbero, partendo dai livelli di
IgE di un bambino, di vedere quale sarebbe il rischio di reazione positiva al challenge
Sampson HA, JACI 2001; 107: 891-6
Livelli di IgE specifiche (Cap System) proposti come Cut off diagnostici
per l’uovo e relativo potere predittivo positivo
Autore
n.
Età
DA
(%)
Allergia
all’uovo
(%)
(preval)
Cut off
PPV
90%
Cut off
PPV
95%
Cut off
PPV
99%
Metodo
Sampson
1997
196
5.2 anni
(media)
100
73
2
6
nd
ROC
Sampson
2001
100
3.8 anni
(mediana)
60
80
nd
7
nd
ROC
Boyano
Martinez
2001
81
16 mesi
(media)
43
79
nd
0,35*
Osterballe
2003
56
2,3 anni
(mediana)
100
64
CelikBilgili
2005
992
13 mesi
(mediana)
†
88
30
6,3 ‡
Mehl
2006
437
13 mesi
(mediana)
90
29
Kamata
2007
764
1.3 anni
(mediana)
74
49
ROC
1,5^
ROC
12,6
59,2
RL
nd
15,9
75,5
RL
nd
25.5
nd
RL
Calvani M, Zappala D, Panetta V, Recenti Progressi in Pediatria, in press
The predictive relationship of food-specific serum IgE
concentrations to challenge outcomes
for egg and milk varies by patient age
Disegno: studio retrospettivo su una popolazione di 969 bambini (età mediana 1.3
anni) sottoposti a 861 challenge per il latte vaccino e 764 challenge per l’uovo .
Metodi: il rapporto tra livelli di IgE specifiche e esito del challenge è stato calcolato
mediante regressione logistica
Risultati: il 49% dei challenge con l’uovo e il 25% dei challenge con il latte
vaccino sono risultati positivi. I cut off predittivi al 95% erano 25.5 per l’uovo e
50.9 per il latte vaccino. Tali cut-off variano per l’età
Uovo
Latte
< 1 a: 13
1 a 23
2 a 30
< 1 a: 5.8
1 a 38.6
2 a 57.3
Komata T et al, J Allergy Clin Immunol 2007; early online
Abbiamo cercato di validare questa osservazione, arruolando
consecutivamente nell’ultimo anno altri 29 bambini con sospetta APLV
N
Età
Maschi
Allergici
29
3.6 anni
(media)
14 (48.3% 9 (31%)
20
10
Esito challenge
numero
Tutti i bambini (3/9)
con la positività
delle tre proteine
hanno avuto una
reazione clinica al
challenge.
17
3
2
1
0
,00
3
negativo
2
1,00
1
2,00
una due o tre proteine positive
positi vo
3,00
NON ESISTE UN CUT-OFF (DI PRICK TEST O RAST)
INEQUIVOCABILMENTE DIAGNOSTICO
PER ALLERGIA ALIMENTARE
Perché i CUT-OFF delle IgE specifiche o dei prick test
predittivi di allergia, variano in funzione di
 Allergene responsabile della allergia
 Differenze nella esecuzione dei test di provocazione
 Età del bambino
 Quadro clinico immediato o tardivo
 Dermatite atopica o no
 Esordio della malattia o durante il follow-up
 Metodica usata per calcolare i cut-off
 Prevalenza della allergia nella popolazione studiata
.. ANCHE SE PIU’ ELEVATO E’ IL VALORE,
PIU’ PROBABILE E’ IL VERIFICARSI DI UNA REAZIONE CLINICA
Determination of food specific IgE levels over time can predict the
development of tolerance in cow’s milk and hen’s egg allergy
La probabilità di tollerare
clinicamente aumenta con
il diminuire delle IgE
specifiche nel tempo
Shek LP et al, JACI 2004; 114: 387-91
Cow’s milk-specific immunoglobulin E levels as predictors of
clinical reactivity in the follow-up of the cow’s milk allergy infants
Disegno: 66 bambini affetti da APLV e sintomi immediati diagnosticata con challenge
in aperto (solo sulla base della storia clinica e della positività dei test in 8) , seguiti
prospetticamente con valutazioni e test di scatenamento ogni 6 mesi fino a 2 anni e in
seguito ogni anno fino allo sviluppo della tolleranza (follow up medio 32.9 mesi)
Metodi: i cut off sono stati ricavati mediante analisi della curva ROC
Risultati:
1) Il valore delle IgE specifiche (mediana) è significativamente più basso all’esordio
nei bambini che poi tollereranno.
2) Nei bambini che tollereranno il valore rimane invariato o diminuisce, aumenta in
quelli che non tollereranno
Garcia Ara C et al, Cl Exp Allergy 2004; 34: 866-870
Utility of the ratio of food-specific IgE/total IgE in predicting
symptomatic food allergy in children
La analisi della curva ROC e
della curva di probabilità di
predizione cosi’ come la
sensibilità e la specificità dei
cut-off sono simili per il
rapporto IgE totali/IgE
specifiche e per il solo dosaggio
delle IgE specifiche.
Il rapporto IgE totali/IgE specifiche (considerata anche la maggiore difficoltà di
eseguirlo) non offre alcun vantaggio rispetto al solo dosaggio delle IgE
specifiche pert il latte, l’uovo, la soia e il grano
Mehl A et al, Allergy 2005; 60: 1034-39
Quindi li buttiamo via?
Currently, diagnostic decision points for food specific
IgE values are only valid for the specific population studied.
In addition, decision points are not established for many
foods (e.g. tree nuts, shell fish), and in several cases the
positive predictive value (PPV) is less than 75% (e.g.
wheat and soy). Therefore, no general recommendations
can be made at the present time.
Niggeman B, Beyer K: Diagnostic pitfalls in food allergy. Allergy 2005; 60: 104-7
“L’allergia alle proteine del latte”
Quando ci riproviamo?
“La tempistica dei test da carico”
Quando è passato un congruo periodo di tempo dall’ultima reazione accertata
(o talora anche se riferita in modo attendibile) perché si possa essere sviluppata
la tolleranza (almeno un anno)
Quando recenti introduzioni occasionali di latte non abbiano evocato reazioni
Quando i valori del RAST sono diminuiti del 99% in un anno
Quando gli SPT sono negativi per il latte
Quando i genitori e il bambino accettano di provare, essendo stati correttamente
avvertiti della presumibile percentuale di rischio di sviluppare una reazione allergica e
delle eventuali conseguenze della reazione allergica
Sempre che gli SPT per il latte intero non siano superiori a 14-15 mm
Sempre che troviamo un centro che gli faccia un test da carico
La “tempistica” dipende da














Tipo di alimento
Età del bambino
Se ha mai fatto un “challenge” o no
Gravità della reazione precedente, riferita o a un challenge (documento
commissione, niggeman allergy 2000)
Tipo della reazione precedente (gastrointestinale vs cutanea vs
respiratoria)
Periodo di tempo trascorso dalla reazione precedente
Assunzione volontaria o meno dell’alimento e tipo della reazione occorsa
Concomitante assunzione di farmaci o di patologie
Motivazione dei genitori e desiderio del bambino
Intensità dei Prick tests
Livello delle IgE specifiche
Variazione nel tempo del valore delle IgE specifiche
Il rischio di reazione al challenge
Disponibilità di un medico in grado di effettuare un challenge
(35).
Cow’s milk protein-specific IgE concentrations in two age groups of
milk-allergic children and in children achieving clinical tolerance
Objective To compare the level of cow’s milk protein-specific IgE among children with
documented CMPA under the age of 3 years, another group over the age of 9 years
(persistent allergy), and in another group of children in whom clinical tolerance developed.
Results Within each group of CMPA
children, the concentration of specific IgE
antibody to casein proteins was not
significantly different from that to whey
proteins. However, children in the group
with CMPA over 9 years of age had
significantly greater concentrations of
whole milk (P¼0.02) and casein-specific
(P¼0.04) IgE antibodies compared with
the group of children with CMPA under
age 3 years. Children under the age of 3
years had a higher median concentration of
casein-specific IgE (20.2 vs. 5.5, P¼0.04)
than another group of 11 children (mean
age 3.5 years), who later lost their milk
allergy.
Sicherer SH et al, Cl Exp Allergy 1999; 29: 507-12
(36).
A Prospective study of cow milk allergy in Danish infants
during the firts 3 years of life
Host A, Allergy 1990; 45: 587-96
(36).
A Prospective study of cow milk allergy in Danish infants
during the firts 3 years of life
Host A, Allergy 1990; 45: 587-96
ORAL FOOD CHALLENGES IN CHILDREN IN ITALY
Disegno: Invio di un questionario standardizzato ai 536 centri italiani che si interessano
di allergologia-gastroenterologia pediatrica. 456 (85.1%) aderivano allo studio (268 di
allergologia e 157 di gastroenterologia). Periodo temporale: gennaio-giugno 2003
Oltra la metà dei
centri non eseguivano
un test di
provocazione orale
Martelli A et al , Allergy 2005; 50: 907-11
Perché non viene fatto quasi mai?
However, the DBPCFC requires several hours of physician and
patient (and patient’s family) time, is relatively expensive to
administer, subjects the patient to the discomfort of allergic
symptoms when challenge results are positive, and places the
patient at risk for a severe anaphylactic reaction. Nevertheless,
the consequences of misdiagnosis are well described and
generally outweigh the expense and risk of performing
DBPCFCs
Sampson HA, JACI 2001; 107: 891-6
Sintomi all’esordio e sintomi al challenge
Studio retrospettivo su circa 3000 pazienti visti in 5 anni
1769 con storia convincente e positività degli SPT
13%
12%
36%
30%
28%
35%
7%
16%
5%
14%
34%
17%
35%
3%
6%
10%
12%
9%
14%
17%
57%
6%
11%
8%
9%
55%
31%
3%
18%
49%
Cutanei
Anafilassi
Gastrointestinali
Multi organo
Rifiuto dell'alimento
Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 217-24
Correlation of initial food reactions
to observed reactions on challenges
I bambini con anafilassi reagivano a una dose minore di alimento al challenge rispetto
a quelli con sintomatologia respiratoria o gastrointestinale e ai limiti della
singnificatività rispetto a quelli con reazione cutanea o multi organo
Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 217-24
Clinical course and prognosis of cow’s milk allergy are
dependent on milk-specific IgE status
Essere IgE positivo o negativo alla diagnosi (7 mesi) non corrisponde al
follow-up dopo dodici mesi: 21/75 (28%) bambini si sono negativizzati ma
d’altra parte 11/43 (25.5%) sono diventati IgE positivi
Saarinen KM et al, JACI 2005; 116: 869-75
Periodo di tempo trascorso dalla
reazione precedente
LA REAZIONE E’ STATA RIFERITA ANAMNESTICAMENTE
Anche subito (non si è sufficientemente certi della diagnosi)
Considerare con attenzione le riferite reazioni ripetute.
LA REAZIONE SI E’ VERIFICATA
DOPO UN PRECEDENTE CHALLENGE
Especially for allergens for which development of tolerance
is likely, clinical relevance should be checked over time.
Intervals of around 12–18 months may be a practical
compromise in order to avoid unnecessary or even harmful
elimination diets
Niggeman B, Allergy 2005; 60: 865-70
Concomitante assunzione di
farmaci o presenza di patologie
Il test di provocazione va necessariamente eseguito in un
momento in cui il bambino sta bene (assenza di episodi infettivi,
alvo regolare, etc) o se affetto da una patologia alergica cronica
(asma, dermatite atopica) in un momento in cui la patologia è
stabile
“Patients avoid the suspected food(s) for at least 2 weeks, antihistamines are discontinued according to their elimination halflife, and asthma medications are reduced as much as possible
prior to undertaking the challenge”.
Sicherer SH, Pediatr Allergy Immunol 1999; 10: 226-34
Il rischio di reazione grave al
challenge
“L’allergia alle proteine del latte”
Quando ci riproviamo?
“La tempistica dei test da carico”
 Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si
 Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si
 Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si
 Possiamo prevedere una reazione grave? Un pò con la storia
 Possiamo prevedere con che probabilità avrà una reazione
allergica?
Indications for re-challenges Some allergens such as peanuts and tree nuts are usually
responsible for long-lasting allergic symptoms on exposure, although remission has been
observed in about 20% of cases. Other food allergies have a good prognosis in
childhood (35). This is especially true forCMand HE, with to tolerance developing in about
80% of children after 3 years (36). Especially for allergens for which development
of tolerance is likely, clinical relevance should be checked over time. Intervals of around 12–
18 months may be a practical compromise in order to avoid unnecessary or
even harmful elimination diets. For peanut and tree nuts far longer time intervals may be
appropriate. However, the results of the same in vitro tests carried out for the diagnostic workup at the time of the first diagnosis or during re-evaluation of the patient differ in their
diagnostic efficacy (37). There are still conflicting views on whether changes in specific
serum IgE levels predict the development of clinical tolerance (38–40). Recent findings
show a relationship between the decrease in food-specific IgE levels over a specific period
between two challenges and the development of tolerance (40). A greater decrease in
sIgE levels over a shorter period of time was indicative of a greater likelihood of developing
tolerance. However, additional studies on larger patient populations may be
necessary to further elucidate this aspect. In addition, peptide-specific IgE seems to be a
valuable parameter in predicting the outcome of tolerance development (41–43).
ORAL FOOD CHALLENGES IN CHILDREN IN ITALY
Solo 23/456 (5.2%) centri dichiaravano di eseguire un test in cieco e
solo 18/456 (3.9%) in doppio cieco contro placebo
Martelli A et al , Allergy 2005; 50: 907-11
Niggeman allergy 2005
ITER DIAGNOSTICO DELLE ALLERGIE ALIMENTARI
ANAMNESI
DIETA DI
ELIMINAZIONE
ESAMI DI LABORATORIO
(Prick test, RAST, Patch test, etc.)
TEST DI SCATENAMENTO
ITER DIAGNOSTICO DELLE ALLERGIE ALIMENTARI
ANAMNESI
DIETA DI
ELIMINAZIONE
ESAMI DI LABORATORIO
(Prick test, RAST, Patch test, etc.)
TEST DI SCATENAMENTO
Dieta
Quando ci riproviamo?
Il test diagnostico “Gold Standard” per la diagnosi
di Allergia alimentare è il
Double Blind Placebo Controlled Food Challenge
Nel bambino di età inferiore a 3 anni è sufficiente un test di
esposizione controllato in “Aperto”, eseguito da un medico
esperto, in osservazione e in ambiente attrezzato.
Bindslev-Jensen et al: Standardization of food challenges..
Position Paper from the EAACI. Allergy 2004; 59: 690-97
Perché è necessario effettuare
un “Challenge orale”?
Studio di coorte su 6209 neonati
622/6209 (10%) (età media 3 mesi) svilupparono sintomi
suggestivi di APLV
La dieta di eliminazione ha determinato una scomparsa dei
sintomi in 247/622 (3.9% del totale)
I sintomi si sono ripresentati al challenge in aperto 118/247
(1.9%)
Saarinen M et al, Clin Exp Allergy 2000; 30: 400-06
86 bambini inviati per sospetta APLV
di cui 49 a dieta da ..
30
25
20
15
10
5
0
1-3
4-6
7-9 10-12 1-2
2-3
>4
mesi mesi mesi mesi anni anni anni
A dieta da (%)
solo 1/49 aveva effettuato un test di scatenamento!
Calvani M, Il Pediatra 2003; 4; 23-28
INTENSITA’ DEL RAST PER UOVO
Positività del RAST per l’uovo (CAP FEIA)
227 bambini con sospetta allergia all’uovo
(età 1 mese-16 anni, mediana 13 mesi)
100
80
60
40
20
0
< 035
0.35-0.7 0.7-3.5 3.5-17.5 17.5-50 50-100
> 100
Positivi al test di provocazione orale
Celik-Bilgili S, Cl Exp All 2005; 35: 268-73
Cut off dei Prick test proposti per l’uovo
e relativo potere predittivo positivo
Autore
n.
Età
DA (%)
Allergia
all’uovo
(%)
(prevalenza)
Sporik
2000
111
36
mesi
nel 4%
riacutizz
di DA
77
81
16
mesi
43
79
3†
13
mesi
90
29
nd
Boyano
Martinez
2001
Mehl
2006
Cut off
(mm)
PPV
90%
Cut off
(mm)
PPV
95%
Cut off
(mm)
PPV
99%
Metodo
7&
ROC
ROC
(Media)
437
14
20
RL
(Mediana)
* al cut off di 3mm il VPP raggiungeva un valore di 85%
† al cut off di 3mm il VPP raggiungeva un valore di 96% per tuorlo, 93% per albume, 91% per OVA, 94% per OVM
& questo cut-off presenta un PPV del 100%
Calvani M, Zappala D, Panetta V, Recenti Progressi in Pediatria, in press
30
20
18
20
20
10
10
Esito challenge
negativo
3
2
0
,00
5,00
6,00
positi vo
7,00
10,00
numero
Count
Esito challenge
4
negativo
2
1
0
,00
12,00
1
2
1
2,00
positi vo
3,00
6,00
Caseina (mm)
lattalbumina (mm)
20
20
17
16
10
10
Esito challenge
3
negativo
2
1
0
,00
2,00
2
1
1 1
3,00
4,00
beta lattogl (mm)
5,00
1
1
7,00
8,00
positivo
numero
numero
Esito challenge
3
2
1
0
,00
3
negativo
2
1,00
1
2,00
una due o tre proteine positive
positi vo
3,00
Determination of food specific IgE levels over
time can predict the development of tolerance
in cow’s milk and hen’s egg allergy
Relazione tra sviluppo della tolleranza e relativa variazione nel tempo dei livelli
di IgE specifiche per il latte e l’uovo nei 4 anni successivi al challenge
Shek LPC et al, J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 387-91
Determination of food specific IgE levels over
time can predict the development of tolerance
in cow’s milk and hen’s egg allergy
Shek LPC et al, J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 387-91
EDITORIAL
Are specific immunoglobulin E titres reliable for prediction of food allergy?
Be critical by using specific immunoglobulin E titres
in order to predict food allergy!
Ideally, each practicing allergist should have their own data (unpublished and most
often retrospective!) corresponding to the patients that they see. Additionally, each
specific IgE titre should be compared with published values according to the age
of the patient, the initial clinical picture, the time-point of determination
(diagnosis or follow-up of tolerance acquisition), as well as the dynamic of IgE
titres over time in the follow-up. By using these criteria, and by carefully
estimating their influence on the specific IgE titre, the values reported above can
then be a real help to the practicing allergist.
Eigenmann PA, Cl Exp Allergy 2005, 35: 247-9
Prediction of tolerance on the basis of quantification of egg
white–specific IgE antibodies in children with egg allergy
Disegno: 58 bambini (età media 16 mesi) affetti da allergia all’uovo di gallina,
diagnosticata con test di provocazione in aperto, sono stati seguito prospetticamente
(media 32 mesi) con test di provocazione ogni 6 mesi fino a 2 anni e in seguito una
volta l’anno
Metodi: Challenge in aperto inizialmente con uovo cotto e in seguito crudo
Risultati: 1) Durante il follow up il 50% dei bambini raggiunsero la tolleranza
2) Fattori di rischio per la persistenza della allergia sono la presenza di
Dermatite atopica, di manifestazioni allergiche non solo cutanee,
di SPT > 6 mm o di un RAST > 1.98 KU/l
Boyano martinez T, J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 304-9
RAST
Il cut-off diagnostico varia con l’età e con l’alimento
Sampson HA: Update on food allergy. JACI 2004; 113: 805-19
PRICK TEST
Il cut-off diagnostico varia con l’età e con l’alimento
Per il latte vaccino una cutipositività ≥ 6 mm al di sotto di due anni o ≥ 8 mm nei bambini
di età superiore renderebbe superflua la esecuzione di un test di scatenamento
Hill JD et al, Pediatr Allergy Immunol 2004; 15: 435-41
PRICK TEST e RAST
Nelle varie casistiche della letteratura generalmente la loro
positività (> 3 mm per i prick test o 1 Classe per Rast)
Presenta:
“BASSA SPECIFICITÀ e
VALORE PREDITTIVO POSITIVO”
(non è sempre positivo nei malati)
“BUONA SENSIBILITÀ e
VALORE PREDITTIVO NEGATIVO”
(è frequentemente negativo nei non malati)
CUT OFF DIAGNOSTICO DELLE PROTEINE DEL LATTE VACCINO
Valore predittivo positivo
100
87
100
80
60
75
100
100
100
100
87
86
67
7171
67
52
48
40
56
20
0
Lattalbumina
3 mm
Caseina
6 mm
Beta-lattoglobulina
8 mm
Latte PbP
9 mm
Calvani M, Alessandri A, Frediani S, Lucarelli S, Miceli Sopo S, Zappala’ D, Zicari A.
L’intensità degli SPT per le noci e semi non è predittiva della gravità della reazione clinica
Clark AT et al, Cl Exp All 2003; 33: 1041-45
CUT OFF DIAGNOSTICO DELLE PROTEINE DEL LATTE VACCINO
Valore predittivo positivo
100
100
86
80
60
100
100
70 73
100
90
80
67
77
52
48
40
54
65
71
20
0
Lattalbumina
3 mm
Caseina
5 mm
Beta-lattoglobulina
7 mm
Latte PbP
9 mm
Calvani M, Alessandri A, Frediani S, Lucarelli S, Miceli Sopo S, Zappala’ D, Zicari A.
CUT OFF DIAGNOSTICO DELLE PROTEINE DEL LATTE VACCINO
Valore Predittivo Positivo
Lattalbumina
100
100
78
80
60
Caseina
86
100
79
67 67
100
100 100 100 100
100 100
77
80
62
60
53
40
40
20
20
0
0
< 2 anni
3 mm
> 2 anni
5 mm
7 mm
9 mm
< 2 anni
3 mm
> 2 anni
5 mm
7 mm
9 mm
Calvani M, Alessandri A, Frediani S, Lucarelli S, Miceli Sopo S, Zappala’ D, Zicari A.
La Dieta
LE DIFFICOLTÀ DELLA DIETA
Il 35-50% degli allergici alle arachidi va incontro
ad una ingestione accidentale di arachidi entro 34 anni dalla diagnosi
Sicherer SH, et al. J Allergy Clin Immunol 1999;103:559-62.
CUT OFF DIAGNOSTICO DELLE PROTEINE DEL LATTE VACCINO
Valore Predittivo Positivo
Beta-lattoglobulina
100 100
100
80
60
Latte PbP
100
86
67
64
73
80
100
80
60
40
40
20
20
0
0
< 2 anni
3 mm
> 2 anni
5 mm
7 mm
9 mm
92
100
46
54
50 53 50 54
< 2 anni
3 mm
> 2 anni
5 mm
7 mm
9 mm
Calvani M, Alessandri A, Frediani S, Lucarelli S, Miceli Sopo S, Zappala’ D, Zicari A.
Valore predittivo del RAST per alimenti
Sampson HA: Update on food allergy. JACI 2004; 113: 805-19
Caseina
Lattalbumina
100
80
66 69
60
64
86
75
59
70
100
80
60
52
40
40
20
20
0
0
Sensibilità Specificità
Garcia ARA
VPP
87
VPN
80
60
84
Sensibilità Specificità
Garcia ARA
Calvani et al
84
73
53
89
67
80
60
40
20
20
Sensibilità Specificità
Garcia ARA
VPP
Calvani et al
84
71
VPP
VPN
Calvani et al
VPN
0
98
97
100
40
0
86
Latte intero
81
59
78
55 54
Beta-lattoglobulina
100
96
72
62 58
Sensibilità Specificità
Garcia ARA
73
60
48
VPP
Calvani et al
VPN
Il test di provocazione orale
Questionario inviato a 536 centri di allergologia pediatrica
individuati mediante il registro degli Ospedali Italiani
Nel 2003 oltre la metà dei centri
allergologici intervistati non
eseguiva un TPO
E tra quelli che lo eseguivano, solo
circa il 20% lo eseguiva in cieco o
doppio cieco
Martelli A, et al, Allergy 2005; 0: 907-11
I rischi del challenge
The study population included patients who underwent an oral food challenge
to milk, egg, peanut, soy, and/or wheat at the Johns Hopkins Pediatric Allergy
Clinic from 1997 to 2003.
Briefly, challenges were administered in escalating doses every 15 minutes
until 4 g (<5 years old) or 8 g (5 years old) of food protein was ingested. The
challenge was terminated when objective symptoms were noted by the
practitioner or subjective symptoms such as abdominal pain worsened during
the challenge.
La gravità della reazione dipende poco dalla positività del RAST
Perry TT et al, JACI 2004; 114: 1164-8
Il livello delle IgE specifiche ci
può aiutare a predire la
tolleranza o la allergia?
CUT OFF DIAGNOSTICO DELLE PROTEINE DEL LATTE VACCINO
Valore predittivo positivo
100
100
100
90
86
80
60
100 100
70
73
80
77
71
67
65
52
48
54
40
20
0
Lattalbumina
3 mm
Caseina
5 mm
Beta-lattoglobulina
7 mm
Latte PbP
9 mm
Calvani M, Alessandri A, Frediani S, Lucarelli S, Miceli Sopo S, Zappala’ D, Zicari AM submitted
IL 58% DEGLI ALLERGICI ALLE ARACHIDI VA INCONTRO AD UNA
INGESTIONE ACCIDENTALE ENTRO 5 ANNI E IL 75% ENTRO 10 ANNI.
CON IL PASSARE DEL TEMPO LA GRAN PARTE DEI BAMBINI
MANIFESTA SINTOMI CLINICI PIU’ GRAVI A SUCCESSIVE
INVOLONTARIE ESPOSIZIONI ALLE ARACHIDI
POSSIBILI SPIEGAZIONI:
- CON IL PASSARE DEL TEMPO
POTREBBERO
AVER
SVILUPPATO
ASMA, COSA CHE GIUSTIFICA UNA
SUCCESSIVA REAZIONE PIU’ GRAVE
- CON IL CRESCERE POTREBBERO
AVER MODO DI ASSUMERE QUANTITA’
MAGGIORI DI ALLERGENE
- OPPURE LA PRIMA REAZIONE ERA
SOLO APPARENTEMENTE PIU’ LIEVE,
POTENDO
LA
COMPROMISSIONE
GASTROINTESTINALE E RESPIRATORIA
“APPARIRE MENO” IN UN BAMBINO
PICCOLO
VANDER LEEK TK, ET AL, J PEDIATR 2000; 137: 749-55
What safety measures need to be taken in oral
food challenges in children?
The aim of our study was to investigate the reliability of predictors, such as patient
history, specific IgE in serum, or type of allergen, for the outcome of provocations and,
consequently, their reliability in guiding the pediatrician in the decision to establish
intravenous access prior to food challenge.
Patients We retrospectively evaluated 349 oral provocations in 204 children (89 girls,
115 boys), whose ages ranged from 3 months to 19 years (median 33 months)… A
total of 170 (83%) suffered from AD, as de®ned by the criteria of Sampson and
Seymour modi®ed from Hani®n & Rajka (16±18). Of the entire group, 78 children
(38%) had a history of immediate- or late-type clinical reactions, 126 children (62%)
had no history but showed atopic disorders (AD), and 162 (79%) children were
sensitized (speci®c IgE of >0.35 kU/l) to at least one of the following allergens: cow's
milk (CM), hen's egg (HE), wheat, and soy. The remaining 42 subjects (21%) were not
sensitized.
In conclusion, patient history of food allergy is a reliable indicator of the need for
medical intervention in CM, wheat, and soy regardless of the level of speci®c IgE. In
HE, a positive patient history plus a high level of specific IgE significantly indicates
the need for parenteral medication. On the basis of our results, we recommend
establishing intravenous access in children with a level of speci®c IgE of i17.50 kU/l
(CAP class 4) to CM and wheat, and in those with speci®c IgE of i3.50 kU/l (CAP
class 3) to HE.
Reibel S, Allergy 2000; 55: 940-4
Risk of oral food challenges
The study population included patients who underwent an oral food challenge
to milk, egg, peanut, soy, and/or wheat at the Johns Hopkins Pediatric Allergy
Clinic from 1997 to 2003.
Briefly, challenges were administered in escalating doses every 15 minutes
until 4 g (<5 years old) or 8 g (5 years old) of food protein was ingested. The
challenge was terminated when objective symptoms were noted by the
practitioner or subjective symptoms such as abdominal pain worsened during
the challenge.
La gravità della reazione dipende poco dalla positività del RAST
Perry TT et al, JACI 2004; 114: 1164-8
Da prendere


Related Articles, Links
Gellerstedt M, Bengtsson U, Niggemann
B.


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Methodological issues in the diagnostic
work-up of food allergy: a real challenge.
J Investig Allergol Clin Immunol.
2007;17(6):350-6
What safety measures need to be taken in oral
food challenges in children?
Le reazioni che hanno richiesto
più
frequentemente
la
somministrazione parenterale
di farmaci si sono verificate
più
frequentemente
nei
bambini con storia positiva di
reazione allergica rispetto a
quelli con storia negativa
In conclusion, patient history of food allergy is a reliable indicator of the need
for medical intervention in CM, wheat, and soy regardless of the level of
specific IgE. …
Reibel S, Allergy 2000; 55: 940-44
Risk of oral food challenges
An oral challenge should be offered when oral tolerance is
suspected on the basis of the length of time since the last
reaction and results of diagnostic tests such as food-specific
IgE levels or skin prick tests. Oral food challenges pose
inherent and significant risks and can result in symptoms
ranging from mild cutaneous to systemic and potentially
life-threatening reactions.
Perry TT, JACI 2004; 114: 1164-8
Controlled oral food challenges in children – when indicated,
when superfluous?
Conclusion
For food allergies typically manifesting early in life, the clinical relevance
should be re-evaluated with oral food challenges after around 12–18
months. For tree nuts and peanuts longer intervals of approximately 3–5
years may be more meaningful. As predictive laboratory parameters are still
under investigation, controlled oral food challenges are necessary to prove
clinical tolerance after a period of avoidance.
Niggeman B, Allergy 2005; 60: 865-70
Standardization of food challenges in patients with immediate
reactions to foods – position paper from the European Academy
of Allergology and Clinical Immunology
This Position Paper gives advice on
how the procedures can be performed, but since there are
no direct comparative studies available in the literature
directly comparing the various parameters (e.g. timing
between two subsequent challenges or increment of the
dose for challenge) we have not been able to recommend
truly evidence based guidelines.
Bindslev-Jensen C et al, Allergy 2004; 59: 690-7