6_Dott.ssa Catania - Farmacovigilanza Calabria

Catanzaro, 9 marzo 2011
La ricerca di informazioni ai fini
dell’appropriatezza
Maria A. Catania
Dipartimento Clinico e Sperimentale di
Medicina e Farmacologia
Università di Messina
La prescrizione dei farmaci
Prescrivere farmaci sta
diventando sempre più
difficile e ciò aumenta il
rischio di reazioni
avverse e di interazioni
tra farmaci.
Aronson JK et al.
BMJ 2006; 333:459-60
L’uso dei farmaci andrà sempre più
aumentando perché:

la popolazione invecchia,
si cercherà di ridurre la
durata dei ricoveri,

saranno disponibili sempre più
farmaci,

si andrà sempre più verso
l’impiego di farmaci da banco,

aumenterà l’uso di farmaci per
prevenire malattie.

REGISTRAZIONE
Ricerca e
sviluppo
PRE CLINICO
Ricerca CLINICA
e sviluppo registrativo
POST MARKETING
surveillance
FASE I
Volontari sani : sicurezza, effetti
biologici, metabolismo, farmacocinetica
FASE II
Campione di pazienti : sicurezza, effetti
biologici, metabolismo, farmacocinetica
• PRESCRIZIONE
• SEGNALAZIONE REAZIONI
AVVERSE
• FARMACOVIGILANZA,
• FARMACOEPIDEMIOLOGIA
• STUDI DI MORTALITA’
• POPOLAZIONE
FASE III
Campione più ampio di pazienti
selezionati : sicurezza ed efficacia
BREVE TERMINE
LUNGO TERMINE
Studi nell’ animale : tossicità cronica, effetti
sulla riproduzione, teratogenicità
1- 3
anni
2-10
anni
FASE IV
Libri di testo
Quanto sono aggiornati?
Randomized Clinical Trials
Strengths and weaknesses of RCTs of
medications.
Avorn J, NEJM 2007; 357: 2219-21
Attenzione a come sono
presentati i dati di efficacia
e/o di sicurezza
“When the facts change, I change my mind. What do you do?”
Michael Oliver, Professor emeritus. Stockholm 6 June 1996.
“Doubts about preventing coronary heart disease: multiple
interventions in middle aged men may do more harm than good”
“In post MI and angina patients with cholesterol levels in the
range of 5.5 to 8.0 mmol/l (212309 mg/dl). Proven to reduce the
risk of total mortality by 30% (P = 0.0003), coronary mortality
by 42% (P = 0.00001).”
“Projected 6year benefits in 1000 patients with coronary heart
disease (CHD). 35 lives saved, 67 MIs prevented, 59 procedures
avoided.”
The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol
lowering in 4444 patients: the Scandinavian simvastatin survival study (4S).
Lancet 1994;344:13839
Am J Cardiol 1995;76:648C
“People with high cholesterol can rapidly reduce their
risk of having a firsttime heart attack by 31 per cent
and their risk of death by 22 per cent, by taking a
widely prescribed drug called pravastatin sodium”.
Shepherd J et al for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group.
Prevention of coronary heart disease in men with hypercholesterolemia.
N Engl J Med 1995;333:13017.
The reader would do well to note that none of the
above statements contains anything that is not true.
There are, however, other facts, just as true, that
may give a somewhat different impression.
Both the advertisements and the press release are
based on relative risk estimates. This is an estimate
that has been shown repeatedly to give a more
favourable impression of the effectiveness of a drug
than absolute risk estimates.
These latter estimates can be found in the original
articles, but, unfortunately, these are rarely read by
the physicians prescribing the drugs.
“People with high cholesterol can rapidly reduce their
[absolute] risk of having a first time heart attack by
1.9 per cent and their [absolute] risk of death by 0.9
per cent, by taking a widely prescribed drug called
pravastatin sodium”.
“Proven to reduce the [absolute] risk of total
mortality by 3.3% (P = 0.0003), coronary mortality by
3.5% (P = 0.00001)”.
Patients with angina or after a myocardial infarction
may improve their probability of avoiding coronary
death from 91.5% to 95% by taking simvastatin, while
people without prior coronary disease may improve
their probability from 98.3% to 98.8% by taking
pravastatin.
“Proven to reduce the risk. . .” and “People
with high cholesterol can rapidly reduce their
risk. . .” may easily be understood to mean
guaranteed improvements rather than
improved probabilities.
There is, on the contrary, considerable
uncertainty with regard to which individuals
will benefit from statin treatment.
As it is, some people taking statins will suffer
a coronary death, just as most people not
taking them will live.
Valutazione efficacia



Il metodo di riportare i risultati della ricerca influenza
notevolmente la loro interpretazione, siamo infatti solitamente
più recettivi nei riguardi di un intervento terapeutico riportato
con misure relative, le quali hanno la capacità di enfatizzarne
l’efficacia.
Negli studi clinici controllati le misure relative solitamente
utilizzate sono rappresentate dal Rischio, dal Rischio Relativo e
dalla Riduzione del Rischio relativo; nelle revisioni sistematiche
solitamente viene utilizzato l’Odds Ratio.
I promotori della EBM sottolineano continuamente la necessità di
utilizzare il Numero di Pazienti da Trattare (NNT) sia negli studi
clinici controllati che nelle revisioni sistematiche.
Modalità di presentazione dei
dati in 359 studi clinici
 Raccolti 359 studi clinici pubblicati fra il 1989 ed e il 1998 su
Annals of Internal Medicine, BMJ, JAMA, Lancet e NEJM ed
esaminate le modalità di presentazione dei dati
 La maggioranza degli studi riportava solo la riduzione relativa del
rischio
 Solo 18/359 (5%) riportavano la riduzione assoluta del rischio
 Solo 8 (2%) riportavano il numero di pazienti da trattare per
prevenire un evento (Number Needed to Treat)
JAMA 2002; 287: 2813-14.
Valutazione sicurezza
I trial clinici premarketing non
garantiscono la sicurezza dei farmaci!
• Popolazione selezionata
• Numero di pazienti insufficiente
• Latenza dell’effetto
• Interazioni
Safety e sperimentazione clinica
cosa bisogna sapere




RCT non disegnati per valutare la safety
EA insorti non sempre imputati al farmaco
Incompletezza dei dati di safety in RCT
Inaccessibilità ai dati globali di safety
Minimum standards
Qualitative characteristics: a prospective protocol, comparable
definitions of key outcomes, quality control of data, and inclusion of
all patients from all trials in the final analysis
Quantitative standards: an assessment of whether the total sample
is large enough to provide reliable results and the use of appropriate
statistical monitoring guidelines to indicate when the results of the
accumulating data of a meta-analysis are conclusive.
Rigorous meta-analyses undertaken according to these principles will
lead to more reliable evidence about the efficacy and safety of
interventions than either retrospective meta-analysis or individual
trials.
Although a meta-analysis may begin with a medically
important question, it is generally dependent on what previous
researchers have done to study the question.
The meta-analyst has little control over populations of
patients, treatment regimens, and outcome definitions in the
original trials.
The only control is to exclude trials from the analysis if they
differ in population characteristics or treatment regimens.
However, such exclusion may sometimes be done
retrospectively if results do not “fit” those expected, and
could lead to biased estimates of treatment effect.
Linee-guida: problemi e limiti
1.
Sono troppe e non sempre
concordanti
Sniderman AD, Furberg CD.
JAMA 2009; 301: 429-31
2. Tendono a medicalizzare soggetti sani
per remoti fattori di rischio
Marshall T. J Eval Clin Pract
2005; 11: 452-61
3. Non sono facilmente applicabili in
pazienti con comorbidità
Boyd CM & al, JAMA 2005:
294:716-24
4. “Because gaps in the evidence are
inevitable, they must be filled in with
judgements”
”…the guideline process risks replacing
one authority-based system with
another”
Sniderman AD, Furberg CD.
JAMA 2009; 301: 429-31
E’ necessario per i clinici saper scegliere e valutare
criticamente le linee-guida per la propria pratica
Alcune linee-guida più “evidence-based” e più attente a
evitare influenze promozionali
 Linee-guida del PNLG (Programma Nazionale per le
linee-guida)
 Linee guida del NICE (UK)
 Lnee-guida del SIGN (Scottish Intercollegiate
Guidelines Network)
 Linee-guida dello US Preventive Services Task Force
 Linee-guida delle National Academies USA
 Linee-guida dell’Advisory Committee on Immunization
Practices USA
In parte da: Steinbrook R. N Engl J Med 2007; 356: 331-3
Prontuari
Prontuari
Possono contenere informazioni non solo sui farmaci
disponibili in commercio, ma anche su composizione
chimica, indicazioni, controindicazioni, avvertenze,
precauzioni, interazioni, effetti avversi e
raccomandazioni sul dosaggio.
Alcuni di essi fanno riferimento direttamente alle
schede tecniche approvate dall’autorità regolatoria
nazionale.
Altri ancora contengono valutazioni comparative e
forniscono criteri di scelta nel’ambito di specifiche
patologie.
È importante disporre sempre delle versioni più
aggiornate.
Riviste scientifiche
Riviste scientifiche
Una buona rivista scientifica deve essere 'peer
reviewed', cioè ogni articolo, prima di essere
pubblicato, deve essere rivisto da esperti
indipendenti.
Le riviste sponsorizzate tendono a presentare le
informazioni in maniera facilmente fruibile e di
impatto, sono gratuite, contengono più pubblicità che
testo, non sono pubblicate da organismi professionali,
non pubblicano i lavori originali e spesso mancano di
editoriali e commenti critici.
L’informazione dell’industria farmaceutica
L’informazione delle ditte farmaceutiche è di solito
facilmente disponibile, ma tende ad enfatizzare i
benefici delle terapie, minimizzando o comunque
lasciando poco spazio agli aspetti della sicurezza.
È necessario porsi in maniera critica, evidenziando
e/o sollecitando le informazioni più utili, come:
efficacia comparativa,
costi,
rimborsabilità,
profilo di sicurezza,
articoli in originale (e non i sunti o le traduzioni).
International Society of Drug Bulletins
Rete mondiale di bollettini sui farmaci e sugli interventi
sanitari,
indipendente
intellettualmente
e
finanziariamente dall’industria farmaceutica
•Fondata nel 1986 col supporto dell’Ufficio Regionale
Europeo della WHO
•La società comprende 62 bollettini pubblicati in più di 40
Paesi in tutto il mondo
http://www.isdbweb.org
Informazione indipendente
Indipendenza da condizionamenti/pressioni da parte
di:
Industria farmaceutica
Agenzie regolatorie
Società scientifiche
Informazione
Indipendente
L’interpretazione dei dati da parte dei
Bollettini indipendenti deve raggiungere la
massima obiettività. E’ divulgata da enti
senza interessi commerciali nella
promozione di un determinato tipo di
farmaci, essendo il loro unico obiettivo quello
di ottimizzare il trattamento nell’interesse del
paziente e della società in generale.
Informazione indipendente
Solo alcuni dei Bollettini - ISDB
•La Revue Prescrire (Francia)
•Buleti Groc (Spagna)
•INFAC (Spagna)
•Arznei-Telegram (Germania)
•DTB (UK)
•Australian Prescriber (Australia)
•Therapeutic Guidelines (Australia)
•Prescriber Update (Nuova Zelanda)
•Therapeutic Initiative (Canada)
•Worst Pills Best Pills (USA)
•Dialogo sui Farmaci (Verona)
•Informazione sui Farmaci (R. Emilia)
•Focus (Verona)
•Ricerca e Pratica (Milano - Ist. Mario Negri)
•Pacchetti informativi sui farmaci (Modena - CEVEAS)
Qualche esempio
Produzione editoriale
AIFA
www.agenziafarmaco.it
La Terza Missione
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
Accanto alle due tradizionali, la formazione e la
ricerca, la SIF ha ormai una Terza Missione o, come
dicono gli inglesi, «a Third Stream», un terzo flusso:
diffondere le conoscenze sul farmaco nella società.
Comunicare i risultati del proprio lavoro fuori
dall’ambiente societario affinché diventino fondamento
di un generale sviluppo culturale, sociale ed economico.
Strumenti informatici
Strumenti informatici
Esistono dei sistemi informatici che aiutano i
prescrittori nell’identificare, ad esempio, le
interazioni tra farmaci o le controindicazioni. Alcuni
possono anche disporre di prontuari terapeutici con
indicazioni di trattamento e posologie.
Questi sistemi non possono sostituire la scelta
consapevole del prescrittore, basata su un’attenta
valutazione delle necessità di ogni singolo paziente.
Appropriatezza prescrittiva: che fare?
Selezionare fonti attendibili di riferimento, tenendo a
mente vantaggi e svantaggi di ogni strumento informativo
e avvalendosi sempre di un approccio critico
Grazie per l’attenzione, con la speranza di
non avervi stremato