alcool e gravidanza: sindrome feto alcolica

ALCOOL E GRAVIDANZA:
SINDROME FETO
ALCOLICA
GINECOLOGIA ED OSTETRICIA
“NOVITA’”
FERRARA 25/11/2011
DOTT.SSA CLAUDIA GUARALDI
U.O.C. OSTETRICIA E GINECOLOGIA
OSPEDALE DI VALDAGNO (VI)
SINDROME FETO ALCOLICA

Descritta per la prima volta nel 1968 , è un
insieme di anomalie che colpiscono bambini
di madri dedite al consumo di alcool in
gravidanza e costituita da anomalie facciali
tipiche, ritardo di crescita pre e postnatale,
disfunzioni cardiache e altre malformazioni,
ritardo mentale correlato a malformazioni
dell’ippocampo e disturbi comportamentali.
DEFINIZIONI
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
SINDROME FETO ALCOLICA (FAS Fetal alcohol
syndrome): indica la sindrome pienamente
espressa.
EFFETTI FETO ALCOLICI (FAE Fetal Alcohol
Effects) termine utilizzato per descrivere
l’espressione parziale della sindrome feto-alcolica.
Ad esempio, la presentazione può comprendere
mutamenti nello sviluppo neurologico con anomalie
facciali o difficoltà nell’accrescimento lievi o assenti,
contestualmente all’ammisione di abitudine al
consumo di alcol da parte della madre.
DEFINIZIONI
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DISORDINI DELLO SVILUPPO NEUROLOGICO
ALCOL CORRELATI (Alcohol-Related
Neurodevelopmental Disorders, ARND) Con
questo termine si è soliti descrivere i danni causati
dall’esposizione all’alcol in utero a livello
neurocomportamentale e/o cognitivo, con o senza
anomalie strutturali a livello del sistema.
DIFETTI CONGENITI ALCOL CORRELATI (ARBD
Alcohol-Related Birth Defect) Questo termine
viene utilizzato per descrivere varie malformazioni
causate dall’esposizione fetale all’alcol.
DEFINIZIONI
SPETTRO DEI DISORDINI FETO ALCOLICI FASD
(Fetal Alcohol Spectrum Disorder, FASD)
 Questo è il termine coniato più di recente,ed
evidenzia come la sindrome sia un continuum, con
diversi gradi di espressione, sia per quanto riguarda
le disfunzioni del sistema nervoso centrale che per
altri danni alcol correlati.
 La definizione include tutte le anomalie che possono
presentarsi a causa dell’esposizione fetale all’alcol,
e termine FASD sono compresi tutti i livelli di
espressione.
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ALCOOL ETILICO O ETANOLO
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CH3 –CH2- OH
L’etanolo si forma naturalmente come prodotto
dell’ossidazione dello zucchero per fermentazione
La maggior parte delle bevande alcooliche sono
bevande fermentate (vino – birra) ed hanno
concentrazioni alcoliche fino al 12%
Bevande con più alto contenuto di etanolo sono
prodotte per distillazione dei prodotti fermentati
(liquori che possono arrivare anche al 70% di
contenuto di alcool)
ALCOOL
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
L’ALCOOL E’ UNA SOSTANZA
TERATOGENA DI LARGO
CONSUMO, CULTURALMENTE E
SOCIALMENTE ACCETTATA.
CIRCA IL 60% DELLE DONNE
NE CONSUMA IN GRAVIDANZA,
IN QUALCHE MODO
NON SI PARLA SOLO DI ABUSO
DI ALCOOL MA DI CONSUMO DI
ALCOOL IN GENERALE
EPIDEMIOLOGIA
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
Non vi sono dati precisi di incidenza di FASD e FAS
nel mondo, ancor meno dati riguardanti l’Italia e
l’Europa. Nel 1998, una metanalisi di 29 studi
prospettici effettuati in tutto il mondo ha stimato una
prevalenza media di FAS di 0.97 casi su 1000 nati
vivi . Questo numero rappresenta soltanto una
Abel EL. Fetal alcohol Abuse Syndrome. New York,
media.
NY:Plenum Press, 1998.
In popolazioni di nativi americani in Canada è stata
trovata una incidenza di FAS di 190 casi su 1000
nati vivi, mentre nella Columbia Britannica e nella
regione settentrionale di Manitoba, sono stati
registrati rispettivamente 3,3 e 7,2 casi su 1000 nati
vivi.
EPIDEMIOLOGIA

Ricercatori statunitensi estendendo il concetto di esposizione
fetale all’alcol hanno presentato nuove stime di incidenza dello
spettro di disordini feto alcolici (FAS e disordini dello sviluppo
neurologico alcol correlati): la somma dei due disordini raggiunge
un valore pari a 9,1 casi su 1000 nati vivi. Quindi quasi l’1% di
nati vivi sono bambini con FASD e rappresentano, pertanto, un
serio problema di sanità pubblica.
Sampson PD, Streissguth AP, Bookstein FL, Little RE,Clarren SK, Dehaene P, Hanson JW, Graham JM Jr. Incidence of
fetal alcohol syndrome and prevalence of alcohol-related neurodevelopmental disorder. Teratology.1997:317-26.

Non esistono dati italiani circa l’incidenza della FAS o della
FASD. In un unico studio retrospettivo su 543 bambini di scuole
primarie in due provincie del Lazio, è stata rilevata una
prevalenza di FAS tra il 3,7 ed il 7,4 per 1000 nati vivi e una di
FASD tra il 20,3 ed il 40,5 per 1000 nati vivi.
May PA, Fiorentino D, Phillip Gossage J, Kalberg WO,Eugene Hoyme H, Robinson LK, Coriale G, Jones KL, del Campo M, Tarani L,
Romeo M, Kodituwakku PW, Deiana L, Buckley D, Ceccanti M. Epidemiology of FASD in a province in Italy: Prevalence and characteristics
of children in a random sample of schools. Alcohol Clin Exp Res.2006; 30:1562-75.
EPIDEMIOLOGIA
Uno studio successivo, di recentissima pubblicazione, su 976
bambini, porta la prevalenza della FAS fino ad un 12,0 per 1000 nati
vivi e quella della FASD fino a un 63,0 per 1000 nati vivi in Italia.

May PA, et al. Prevalence of Children with Severe Fetal Alcohol Spectrum
Disorders in Communities Near Rome: Italy: New Estimated Rates Are Higher than
Previous Estimates. Int. J. Environ. Res. Public Health 2011, 8, 2331-2351.

Si pensa che tra le donne che bevono quantità rilevanti di alcol
etilico in gravidanza da un 4 ad un 40% partorisce bambini con
danni di vario grado alcol-correlati. Non si conoscono le ragioni
per cui alcuni neonati nascano con danni più severi rispetto ad
altri.
ALCOL ETILICO : DANNI


Se una donna incinta consuma bevande
alcoliche, l’alcol e, soprattutto, l’acetaldeide
(prodotto della metabolizzazione dell’alcol)
giunge direttamente nel sangue del
nascituro attraverso la placenta. Il feto non
essendo in grado di metabolizzare l’alcol
come un adulto, viene di conseguenza
esposto più a lungo ai suoi effetti nocivi.
Se le donne hanno minor possibilità di
eliminazione dell’alcool rispetto agli uomini,
figuriamoci il feto….
EPOCA DEL DANNO
TIPO DI DANNO
Stadio PRE-EMBRIONALE
(o fase blastemica, che va dal 14°
giorno (concepimento) sino al 32°
giorno dall'ultima mestruazione
ABORTO
RIPARAZIONE TOTALE
In questa fase qualsiasi agente teratogeno
può avere un effetto "tutto o nulla", con esiti,
cioè, che possono andare da un aborto a
nessun tipo di effetto collaterale
Stadio EMBRIONALE
(o organogenesi) che va dal 33°
giorno di gestazione fino al 70°
giorno (10° settimana)
DANNI GRAVI dell’ORGANOGENESI
TERATOGENESI
E' questo il periodo più a rischio, poiché è in
questa fase che si ha uno spiccato aumento
delle cellule (iperplasia cellulare) e ciò espone
maggiormente gli organi al rischio di
complicazioni e malformazioni.
es. Sindrome Feto-Alcolica (FAS)
N.B. Teratogeno: che è in grado
di alterare il normale sviluppo
di un embrione, determinando
malformazioni o anomalie
Stadio FETALE
(dal 71° giorno sino al parto)
FASE DI MATURAZIONE FUNZIONALE
(sofferenza fetale, anomalie
dell’accrescimento o funzionali)
ABUSO DI SOSTANZE IN
GRAVIDANZA
DOSI ALTE
Teratogenesi
classica
Sindrome alcolica fetale
DOSI MODERATE
Teratogenesi
comportamentale
Alterazione dello sviluppo
E comportamentali
ALCOL E ORGANOGENESI
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
Durante l’organogenesi il SNC è particolarmente
vulnerabile agli effetti tossici dell’alcol
Infatti l’alcol ‘deprime’ la divisione cellulare e la sintesi
proteica che avvengono in questa fase dello sviluppo
(West et al., 1990)
Il cervello completa la sua maturazione intorno ai 2
anni di vita post-natale. Pertanto sarà sensibile agli
insulti di natura tossica (es. alcol) durante tutto il corso
della gravidanza (Michaelis, 1990)
ASSUNZIONE DI ALCOL IN
GRAVIDANZA
DOSI ALTE/FASE CRITICA
DOSI MODERATE
SINDROME FETALE ALCOLICA
(FAS):
DEFICIT
NEUROCOMPORTAMENTALI
 in assenza di alterazioni
strutturali nella progenie
•Ritardi della crescita intrauterina e
postnatale
•Anomalie cranio-facciali e cardiache
• Disturbi dell'udito
•Anomalie neurologiche (microencefalia)
•Alterazioni dell'attenzione e
dell'apprendimento (ADHD,autismo)
IN MODELLI ANIMALI…


Il SNC è suscettibile agli EFFETTI DANNOSI
DELL'ALCOOL LUNGO TUTTO IL PERIODO
ONTOGENETICO (Coles et al., 1992, West and Goodlett,
1990), ma i vari tipi di cellule nervose mostrano differente
sensibilità alle azioni tossiche in rapporto allo stadio di
sviluppo (Brodie and Vernadakis, 1992, Cartwright and Smith, 1995, Davis et al., 1990, Rahman et al., 1994).
E’ stato dimostrato che la SOMMINISTRAZIONE
PRENATALE E/O PERINATALE DI ALCOL DANNEGGIA
SPECIFICHE AREE CEREBRALI in rapporto alle fasi di
proliferazione, migrazione e differenziazione (Miller 1992, 1993, Miller
and Al-Rabiai, 1994, Pentney and Miller, 1992).

Le cellule piramidali dell'IPPOCAMPO appaiono più
vulnerabili all'esposizione prenatale, mentre quelle
granulari risultano più sensibili all'esposizione neonatale
ad alcool (West and Goodlett, 1990).
EFFETTI TERATOGENI
DELL’ALCOL
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EFFETTO TOSSICO DIRETTO DELL’ETANOLO
TOSSICITA’ INDOTTA DA CATABOLITI, COME
L’ACETALDEIDE
PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI
DELL’OSSIGENO
INIBIZIONE DELLE MOLECOLE DI ADESIONE
CELLULARE E DEI FATTORI DI CRESCITA
NEURONALI
ALTERAZIONI NEUROTRASMETTITORIALI E DEI
PROCESSI DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE
INTRACELLULARE
EFFETTI NEUROTOSSICI DELL’ALCOL E
TRASMISSIONE GLUTAMMATERGICA

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
Recenti ricerche su MODELLI ANIMALI DELLA FAS hanno
mostrato una significativa associazione tra le alterazioni dello
sviluppo e della differenziazione neuronale e una RIDOTTA
DENSITÀ DEI RECETTORI DEL GLUTAMMATO (Savage et al.,
1991).
Va sottolineato che gli aminoacidi eccitatori influenzano i processi
di DIFFERENZIAZIONE NEURONALE e la SINAPTOGENESI,
modulano l'organizzazione di circuiti nervosi e regolano eventi
biochimici correlati al fenomeno della plasticità neuronale.
E', pertanto, ipotizzabile che una RIDUZIONE DELLA
TRASMISSIONE GLUTAMMATERGICA provocata
dall'esposizione all'etanolo in fasi critiche dello sviluppo giochi un
ruolo di fondamentale importanza nel determinare gli effetti
neurotossici di tale sostanza di abuso.
Antagonisti del recettore al glutammato di tipo NMDA, come
l’alcol, la fencliclidina, e l’MK801, causano un’estesa morte
cellulare nel telencefalo di ratti a 7 giorni di vita postnatale.
EFFETTI NEUROTOSSICI
DELL’ALCOL


AMPLIFICA I PROCESSI DI
PEROSSIDAZIONE
LIPIDICA
Aumenta i danni cellulari
indotti da una aumentata
produzione di radicali liberi,
soprattutto in quelle aree
più vulnerabili per una
ridotta concentrazione di
antiossidanti (Davis, 1990).
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
RIDUCE IL FLUSSO
EMATICO PLACENTARE
(Falconer, 1990)
Alcune aree cerebrali, quali
l'ippocampo, risultano più
vulnerabili agli effetti
dell'ipossia perché più
riccamente vascolarizzate e
più densamente popolate di
recettori del glutammato
(Diemer et al., 1993)
Potrebbe essere, quindi, l'IPOSSIA l'evento iniziale che innesca le alterazioni
biochimiche cellulari prodotte dall'esposizione prenatale all'etanolo (Abel and
Hannigan, 1995, Michaelis and Michaelis, 1994, Schenker et al., 1990).
GLI EFFETTI PRODOTTI DALL'ASSUNZIONE
DI ALCOOL IN GRAVIDANZA SONO
INFLUENZATI DA NUMEROSI FATTORI


Non tutte le esposizioni all’alcol nel grembo materno
comportano danni gravi alla salute del nascituro: il
rischio di partorire un bambino con sintomi della
sindrome fetale alcolica (Fas) è stimato attorno al
30-40% delle gestanti con un forte consumo di alcol
in gravidanza.
Attualmente non è nota la ragione della diversa
suscettibilità dei bambini agli effetti dell’alcol, ma è
ragionevole pensare che la diversa risposta del feto
sia dovuta alla combinazione di abuso di alcol,
fattori genetici, deficit nutrizionali, fumo e/o abuso di
droghe.
FATTORI DI RISCHIO
I fattori che sembrano concorrere maggiormente alla formazione
dei danni pre e postnatali specifici sono:
• quantità di alcol consumato durante la gravidanza
• tipologia del consumo di alcol (cronico o occasionale)
• intensità dell’esposizione
• periodo dell’esposizione
• interazione con altre sostanze (tabacco, droghe, medicinali)
• fattori alimentari
• predisposizione genetica
• condizioni di vita
• ceto sociale, livello d’istruzione e stato civile della madre.
ARBD e ARND

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Il termine di ARBD (alcohol related birth defects) o FAE viene
impiegato per indicare una serie di malformazioni fetali da abuso di
alcol di entità minore rispetto alla FAS. Tali difetti sono in relazione
a:
􀂉 QUANTITA’ DI ALCOL CONSUMATO
􀂉 EPOCA GESTAZIONALE MATERNA
􀂉 CAPACITA’ MATERNA DI METABOLIZZARE L’ALCOL
􀂉 STATO NUTRIZIONALE MATERNO
􀂉 FATTORI GENETICI
N.B. La distinzione tra le due sindromi (FAS e FAE) è a volte difficile
perchè le malformazioni facciali non sono spesso evidenti alla
nascita e le alterazioni del SNC e comportamentali si manifestano
nei primi 3 anni di vita.
FAS
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
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E’ UNA FRA LE PIU’ NOTE CAUSE DI
RITARDO MENTALE ED E’ UNO DEI
PROBLEMI PIU’ IMPORTANTI DI SALUTE
PUBBLICA
Presenza di specifiche caratteristiche del
visus
Deficit dell’accrescimento pre- e/o post-natale
Evidenza di disfunzioni del sistema nervoso
centrale
FAS
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
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Le disabilità primarie sono quelle che
riflettono i principali danni morfologici e
neuropsicologici dello spettro dei disordini
feto alcolici. Esse includono:
dismorfismi facciali
ritardo nell’accrescimento
anomalie nello sviluppo neurologico del
sistema nervoso centrale, con un pattern
complesso di disfunzioni comportamentali e
cognitive
FAS
Le disabilità secondarie sono quelle che compaiono più tardi
nel corso della vita del paziente e si pensa siano il risultato di
complicazioni dovute alla mancata diagnosi o trattamento delle
disabilità primarie.
Tra gli esempi di disabilità secondarie ricordiamo:
 problemi di salute mentale (90%)
 mancanza di vita autonoma (80%)
 problemi con il lavoro (80%)
 esperienza scolastica fallimentare (60%)
 problemi con la legge (60%)
 isolamento (50%)
 comportamento sessuale inappropriato (50%)

FAS


MOLTO IMPORTANTE E’ LA DIAGNOSI
PRECOCE: Una diagnosi di FAS completa (piuttosto
che una diagnosi di disordine dello sviluppo
neurologico alcol-correlato) unita alla precocità
stessa della diagnosi (prima dei 6 anni) è stata
associata ad una forte diminuzione nell’incidenza
delle disabilità secondarie.
La diagnosi precoce ed un intervento mirato
possono diminuire il manifestarsi ed attenuare il
progredire delle disabilità secondarie.
FAS
Anomalie della faccia:
Filtro naso-labiale
allungato ed appianato,
labbro superiore sottile
(punteggio compreso
tra 4 e 5 ).
Rime palpebrali brevi
(pari o inferiori al 10°)
ed epicanto.
Anomalie a carico del SNC
Strutturali:
OFC< 10°
Alterazioni del corpo calloso,
cervelletto, gangli della base
Neurologiche:
Problemi neurologici (coordinazione
motoria,etc.) permanenti e non riferibili ad
altra causa.
Funzionali:
 Deficit delle funzioni cognitive
 Problemi di attenzione ed iperattività
 Problemi comportamentali
Ritardo di crescita
Peso e/o altezza < al 10° in base all’età,
sesso, etnia, età gestazionale.
MALFORMAZIONI
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


Si possono avere
anche anomalie del
nervo ottico, (ipoplasia)
difficoltà uditive.
Microcefalia, per ridotto
sviluppo neuronale
Difetti cardiaci,
tipicamente difetti del
setto interventricolare.
QUANTO ALCOL?
Un eccessivo consumo materno di alcol etilico può essere dato
da:
1.l’abituale e regolare consumo di alcol da parte della donna
2.il periodico abuso (inteso come ubriacatura, binge drinking) da
parte della stessa.
Lo spettro dei disordini feto alcolici si manifesta tipicamente nei
figli di donne con consumo eccessivo di alcol in gravidanza, e
non nei figli di donne non alcolizzate che hanno bevuto piccole
quantità di alcol prima di venire a conoscenza del loro stato di
gravidanza.
QUANTO ALCOL?
NON ESISTE UNA QUANTITÀ SICURA
DI ALCOL PER LE DONNE IN
GRAVIDANZA
 Le ‘binges’ probabilmente sono peggio
di una modica quantità giornaliera
 MAGGIOR CONCENTRAZIONI
EMATICHE
 MAGGIOR POSSIBILITÀ DI DANNI
QUANTO ALCOL?


E’ generalmente accettato il fatto che per causare la
FAS sia necessario un consumo cronico ed eccessivo
di alcol (almeno 1-2 g/Kg/die di alcol etilico o più di
3 o 4 unità alcoliche al giorno). Una unità alcolica
corrisponde ad una birra (330 ml), ad un bicchiere di
vino (125 ml) o ad un bicchierino di superalcolico (40
ml).
Non è nota la soglia oltre la quale l’alcol causa la
FASD. Pertanto si deve sconsigliare alle donne di bere
alcol in gravidanza.
COME DIMOSTRARE IL CONSUMO
MATERNO DI ALCOL ETILICO?
Ci sono tre metodi principali per accertare il consumo alcolico
materno:
la storia del consumo da parte della donna,
la determinazione dei biomarcatori del consumo alcolico materno
la determinazione dei biomarcatori neonatali di esposizione.
STORIA
1) Consumo eccessivo di alcol riferito spontaneamente da parte della
madre
2) Denuncia dell’abuso alcolico materno da parte di altri membri della
famiglia, di amici o conoscenti.
QUESTIONARI DI SCREENING SUL CONSUMO DI ALCOL
BIOMARCATORI DI ORIGINE MATERNA
Per accertare un significativo consumo di alcol da parte della
madre in gravidanza, si possono utilizzare quattro biomarcatori:
WBAA (Whole Blood Associated Acetaldehyde, Acetaldeide
associata al sangue intero): > 9 μmol/L
MCV (Mean Corpuscolar Volume, volume globulare medio): > 98 fL
CDT (Carbohydrate Deficient Transferrin, Transferrina carboidratocarente): risultati positivi per valori superiori al 99mo percentile (i valori
dipendono dal tipo di test eseguito)
GGT > 0.50 μkat/L (45 U/L) (indice di danno epatico)
AST:ALT >2: se il rapporto tra AST e ALT è maggiore di 2, nel 90% dei
casi dipende dal consumo di alcol .
È stato dimostrato che le donne che bevono 30 o più grammi di alcol
assoluto al giorno hanno valori alterati in almeno uno dei suddetti
parametri. Inoltre la positività a due o più biomarcatori è predittiva per la
nascita di un bambino di peso, altezza e circonferenza cranica minore di
quanto previsto per la stessa gravidanza in assenza di consumo alcolico.
BIOMARCATORI DI ORIGINE NEONATALE
È stato ampiamente dimostrato che quando l’alcol materno attraversa tale
barriera placentare, il feto transesterifica l’alcol etilico con gli acidi grassi fetali
formando gli esteri etilici degli acidi grassi (Fatty Acid Etil Esters o FAEEs), i quali
si accumulano nel meconio . Quindi, la presenza dei FAEEs nel meconio del
neonato indica in maniera esclusiva l’esposizione prenatale a questo teratogeno.
Nel 2008, un gruppo di ricercatori italo-spagnoli ha individuato un nuovo
biomarcatore dell’esposizione intrauterina all’alcol etilico: l’etilglucuronide .
Il meconio per l’esecuzione del test può facilmente essere raccolto durante il
primo o il secondo giorno di vita del bambino.
Allo stato attuale nel nostro paese i FAEEs e l’etilglucuronide nel meconio si
analizzano per motivi sperimentali presso l’Istituto Superiore di Sanità di Roma,
nel reparto “Farmacodipendenza, tossicodipendenza e doping” del Dipartimento
del Farmaco.
I ricercatori di questo reparto, hanno recentemente condotto uno studio
multicentrico in collaborazione con le Unità di Neonatologia di 7 Ospedali Italiani
per valutare l’esposizione prenatale all’alcol etilico. L’analisi dei FAEEs e
dell’etilglucuronide nel meconio ha evidenziato un’esposizione prenatale all’alcol
nel 7,9% di neonati a livello nazionale con range variabili dallo 0% nella città di
verona al 29,4% nella città di Roma .
INTERVENTO: PREVENZIONE
La Fas è un’affezione invalidante permanente, NON
CURABILE MA PREVENIBILE AL 100% se si evita di
assumere alcolici in gravidanza.
L’identificazione e la diagnosi precoce della malattia permettono
di fornire ai bambini che ne sono affetti servizi e forme di
assistenza mirati.
La Fas è problema medico e sociale: i dati epidemiologici
dimostrano che, nonostante sia evidente l’effetto dannoso
dell’alcol in gravidanza, l’incidenza della Fas è in aumento.
Questo è primariamente dovuto alla mancanza di un’adeguata
consapevolezza nell’opinione pubblica, che tende ad associare
il problema della Fas all’assunzione di bevande superalcoliche,
sebbene possa risultare pericolosa per il feto anche una
INTERVENTO: PREVENZIONE
Una prevenzione efficace deve focalizzarsi soprattutto
sull’informare le donne in gravidanza e i loro partner sul
rischio rappresentato dall’alcol per il nascituro e rendere ben
chiaro che il consumo di alcol senza rischi per il bambino non
esiste. L’ASTINENZA E’ LA MIGLIOR PREVENZIONE.
Il medico dal canto suo deve adoperarsi per riconoscere quei
casi in cui il feto è esposto al rischio alcol e cercare di ridurre
l’assunzione per limitare i danni già avvenuti
Attivare i giusti percorsi dopo la nascita nei casi a rischio di
FAS per permettere una cura tempestiva del neonato e del
bambino esposto al rischio alcol
GRAZIE PER
L’ATTENZIONE!