Diapositiva 1

Neuropatie periferiche
disimmuni in corso di
malattie sistemiche
REGIONE AUTONOMA DELLA SARDEGNA
Davide Manca
SC Neurologia – Stroke Unit
A.O. G. Brotzu - Cagliari
55° CONGRESSO NAZIONALE SNO
COMO
22-24 APRILE 2015
Neuropatie periferiche e patologie sistemiche
- Malattie reumatologiche
- Sarcoidosi
- Tumori (forme paraneoplastiche)
- In corso di infezioni
- Sindromi neurologiche post-infettive (PINS)
- (Diabete)
D.Manca – Neurologia, AOB
Neuropatie periferiche in corso di patologie
reumatologiche
- Numerosi pazienti affetti da patologie reumatologiche
sviluppano una neuropatia periferica
- L’associazione può essere dovuta al caso
- La frequenza di neuropatie periferiche nella
popolazione generale è alta con particolare riferimento
all’età senile
- La relazione fra neuropatie periferiche e patologie
reumatologiche spesso non chiara (artrite reumatoide,
lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjogren)
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Neuropatie periferiche in corso di patologie
reumatologiche
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“Acquired Immune Axonal Neuropathies”
Mononeuropathy
Cranial Neuropathy
Polyradiculopathy
Plexopathy
Small Fiber Neuropathy
Polineuropathy
Mononeuritis multiplex
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Rilevanza della diagnosi
- Nessun effetto della terapia con Ig ev
- Necessità di elevato livello di immunosoppressione
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Neuropatie periferiche
Le malattie del sistema nervoso periferico sono caratterizzate
da rilevante frequenza:
2 % prevalenza nella popolazione generale
15 % prevalenza al di sopra dei 40 anni
Principale causa al mondo il DIABETE
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“Coincidental neuropathy”
- Nessuna relazione fra la neuropatia e la malattia
reumatologica
- Escludere altre cause specie nelle forme assonali
distali
- Talvolta nessuna causa (forme criptogenetiche)
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“Mimics of peripheral neuropathy”
- Artrite
- Deformità articolari
- Tendiniti e tenosinoviti
- Rotture tendinee
- Interessamento vasculitico muscolare
- Miopatia steroidea
- Sintomatologia fibromialgica
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Approccio diagnostico
- Sempre generale
- Esami di laboratorio di prima linea
- Studio VdC
- “Concidental” and “mimics” neuropathies!
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Studio neurofisiologico
Velocità di conduzione
- Conferma dei reperti clinici
- Valutazione della severità
- Discriminazione tipologia (assonale/demielinizzante)
Elettromiografia
- Sede
- Danno recente?
- Informazioni prognostiche
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Studio neurofisiologico
Velocità di conduzione
- Asimmetria dei reperti (ampiezza CMAP e SAP)
- Blocchi di conduzione (solo in fase precoce in caso di
infarto del nervo)
- Diffusa riduzione di ampiezza CMAP e SAP
Elettromiografia
- Riscontro di segni di denervazione attuale in specifici
distretti
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Approccio diagnostico
Quando una neuropatia periferica deve far considerare
l’ipotesi di una malattia reumatologica ?
1) Perdita di peso, rash, sintomi sistemici in generale
2) La diagnosi di mononeuropatia in sede non usuale di
compressione (nervo sciatico in sede prossimale!)
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Esami per sospetta neuropatia periferica
vasculitica
A) Di routine
-
Emocromo (anemia, eosinofilia)
Elettroforesi sieroproteine
Creatinina, azotemia, elettroliti
Screening diabetologico
Rx torace
VES, proteina C-reattiva
Screening per epatite B e C
ANCA
Crioglobuline
ANA, anticorpi anti-DNA, C3, C4
Fattore reumatoide
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Esami per sospetta neuropatia periferica
vasculitica
B) Avanzati
-
Rx seni paranasali
TC torace
Anti-SSA/SSB, test di Schirmer, scan ghiandole
salivari
ACE
Screening per porfiria
Citomagalovirus, Malattia di Lyme, HIV, Virus West
Nile
Rachicentesi
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Esami per sospetta neuropatia periferica
vasculitica
Esami a fini diagnostici differenziali
-
VEGF (vascular endothelial growth factor)
Alfa2-Microglobulina
Anticorpi paraneoplastici
LDH
HDL
Lisozima
Screening HNPP
Screening genetico amiloidosi
Gallium-67 scan
Esame angiografico
TC total body
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Tests reumatologici nelle neuropatie
periferiche
Value of thyroid and rheumatologic studies in the
evaluation of peripheral neuropathy
Gary Gallagher et al. Neurology Clinical Practice April 2013
“Rheumatologic tests rarely change the suspected
etiology or management in those without warning
signs, an atypical neuropathy subtype, or a hisotory
of one of these diseases (….) these studies probably
should not be part of routine screening tests for all
patients with DSP”
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Diagnosi istopatologica di neuropatia
vasculitica
1) Definita: sia segni di infiammazione intramurale che
danno vasale; (lesione attiva/cronica), nessuna
evidenza di altre cause (linfoma, amiloidosi)
2) Probabile: danno prevalentemente assonale e
- infiammazione perivascolare nonché segni di
danno vascolare
- infiammazione vascolare/perivascolare ed almeno
un segno predittore di vasculite (deposizione di
complemento, depositi emosiderinici, perdita di
assoni asimmetrica o degenerazione ass.,
necrosi/rigenerazione/lesioni infartuali muscolari
peroneo breve)
Collins MP et al Peripher Nerv Syst 2010;15:176-184.
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Nomenclatura
- VASI DI GROSSO CALIBRO (AORTA, CAVA e loro rami
principali)
- VASI DI MEDIO CALIBRO (principali vasi viscerali
arteriosi e venosi e loro collaterali nei tratti iniziali)
- VASI DI PICCOLO CALIBRO (vasi intraparenchimali)
NB Tutti i vasi che irrorano i nervi sono per definizione
di piccolo calibro
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Classificazione delle neuropatie vasculitiche
Sulla base del calibro del vaso
arterioso interessato:
- Interessamento arteriole di grosso calibro
- Interessamento microvascolare
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Interessamento arteriole di grosso calibro del
nervo
1) Interessamento di piccole arterie ma anche di vasi
più piccoli in variabile associazione
2) Calibro dei vasi coinvolti 75-300 micronM
3) Reperti infiammatori a livello epinevrio e perinevrio
- Vasculite reumatoide
- Poliarterite nodosa (maggiormente art. di medio
calibro)
- Sindrome di Churg-Strauss (maggiormente art. di
piccolo calibro)
- Granulomatosi con poliangite
- Arterite a cellule giganti (maggiormente art. di grosso
calibro)
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Interessamento arteriole di grosso calibro del
nervo
- Poliarterite nodosa (maggiormente art. di medio
calibro)
- Sindrome di Churg-Strauss (maggiormente art. di più
piccolo calibro)
- Arterite a cellule giganti (maggiormente art. di grosso
calibro)
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Microvasculiti
1) Interessamento delle arterie più piccole
2) Calibro dei vasi coinvolti < 40 micronM, compresi i
capillari endonevriali e piccole vene
- Sindrome di Sjogren e polineuropatia sensitivomotoria immunomediata correlata a s. sicca
- Alcune neuropatie vasculitche associate ad infezioni
virali
- Radicolo-plessopatia diabetica lombo-sacrale
- Radicolo-plessopatia lombo-sacrale non diabetica
- Radicolo-plessopatia diabetica cervicale
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The Peripheral Nerve Society Task Force
Classification
1) Forme sistemiche primarie
2) Forme sistemiche secondarie
3) Forme non sistemiche o localizzate
Collins MP et al J Periph Nerv Syst 2010;15:176-84.
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The Peripheral Nerve Society Task Force Classification
I Primary systemic vasculitides (mostly nerve large arteriole)
1 Predominantly small vessel vasculitis
a Microscopic polyangiitis
b Churg-Strauss syndrome (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis)
c Granulomatosis with polyangiitis
d Essential mixed cryoglobulinaemic (non-HCV)
e Henoch-Schonlein purpura (IgA vasculitis)
2 Predominantly medium vessel vasculitis
a Polyarteritis nodosa
3 Predominantly large vessel vasculitis
a Giant cell arteritis
II Secondary systemic vasculitides associated with one of the following (mostly
nerve large arteriole)
1 Connective tissue diseases
a Rheumatoid arthritis
b Systemic lupus erythematosus
c Sjogren’s syndrome
d Systemic sclerosis
e Dermatomyositis
f Mixed connective tissue disease
2 Sarcoidosis
3 BehCet’s disease
4 Infection (such as HBV, HCV, HIV, CMV, leprosy, Lyme disease, HTLV-I)
5 Drugs
6 Malignancy
7 Inflammatory bowel disease
8 Hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome
III Non-systemic or localised vasculitides (mostly nerve microvasculitides)
1 Non-systemic vasculitic neuropathy (includes non-diabetic radiculoplexus neuropathy
and some cases of Wartenberg’s migrant sensory neuritis)
2 Diabetic radiculoplexus neuropathy
a Diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy
b Diabetic cervical radiculoplexus neuropathy
c Diabetic thoracic radiculopathy
d Painless diabetic motor neuropathy
3 Localised cutaneous or neuropathic vasculitis
a Cutaneous polyarteritis nodosa
b Others
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Chapel Hill Consensus Conference 2012
-
Suddivisione delle vasculiti dei piccoli vasi in due categorie:
1) Con deposizione di immunoglobuline nelle parete vasale
2) Senza deposizione di immunoglobuline nelle parete vasale (vasculiti ANCAassociate): Poliangioite microscpica, Granulomatosi con poliangite,
Granulomatosi eosinofila con poliangioite (Churg-Strauss)
-
Le vasculiti dei piccoli vasi con immunocomplessi includono le forme
crioglobulinemiche
-
Le vasculiti di singoli organi includono le forme con interessamento di
arterie e vene intra-organo (NSVN)
-
Suddivisione delle vasculiti secondarie in forme che sono associate e
possono essere causate da malattie sistemiche (per esempio la
vasculite reumatoide) e vasculiti associate ad una probabile causa
specifica
Jennette JC et al Athritis Rheum 2013;65:1-11.
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Poliarterite nodosa
- Vasculite sistemica primaria (arterie medio e piccolo calibro)
- Neuropatia periferica in ben il 65-75 % dei casi
- Quadro clinico d’esordio nel 30 % dei casi
- Tipicamente, moneuropatia multipla
- Possibili gli infarti renali e cerebrali (aneurismi)
- Interessamento cutaneo tipico (livedo reticularis, necrosi
cutanea, noduli)
- Dolore addominale, ipertensione arteriosa, aneurismi arterie
renali
- Anche se non frequentemente, associazione con l’epatite B
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Poliarterite nodosa
Predittori di mortalità
- Insufficienza renale
- Interessamento cerebrale
- Interessamento gastrointestinale
- Proteinuria > 1 gr/dl
- Cardiomiopatia
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Poliangite
- Simile alla PAN ma caratterizzata da ANCA antimieloperossidasi
- Moneuropatie, anche n. cranici
- Glomerulonefrite
- Porpora palpabile
- Capillarite polmonare
- Interessamento gastrointestinale (anche ulcerazioni e
perforazione)
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Sindrome di Churg-Strauss
- Interessamento di vasi di piccolo e medio calibro
- Rara
- Frequenza di neuropatia periferica attorno al 60-70%
- Criteri di Classificazione American College of Rheumatology:
4 dei seguenti
1) Asma
2) Eosinofilia > 10%
3) Infiltrati polmonari fugaci
4) Moneuropatia o polineuropatia
5) Anormalità a livello di seni paranasali
6) Infiltrati di esosinofili extravascolari all’esame bioptico
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Artrite reumatoide
- Interessamento di vasi di piccolo e medio calibro
- Esordio in genere in fase avanzata di malattia, nelle
forme sieropositive
- Frequenza di neuropatia periferica su base
propriamente vasculitica (multinevrite) attorno all’ 8 %
- Molto più frequente invece una polineuropatia
assonale simmetrica sensitivo-motoria di grado lieve
(fino al 75 % dei pazienti), più spesso su base non
vasculitica
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Sindrome di Sjogren
- Stime di frequenza di neuropatia periferica molto
variabili (dal 2 al 64 %)
- Diagnosi in genere clinica (sicca complex) e di
laboratorio (biopsia ghiandolare, ANA, anti-SSA/antiSSB
- Neuropatia trigeminale, polineuropatia distale
sensitivo-motoria simmetrica, neuropatia sensitiva pura
(fibre di piccolo o anche di grosso calibro), neuropatie
delle piccole fibre, forme autonomiche
- Forme vasculitche (multinevrite) probabilmente
attorno al 15 % dei casi
- Le forme infiammatorie sensitive pure con sicca
complex più frequentemente sono sieronegative (ca. 90
% dei casi)
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Granulomatosi con poliangite
- Vasculite necrotizzante con interessamento di vasi di
piccolo e medio calibro
- Frequenza di neuropatia attorno al 15-25 %
- c-ANCA, PR3-ANCA
- Fattore chiave l’interessamento, già in fase prodromica non
sistemica, dell’apparato respiratorio (seni paranasali, ma
non solo)
- Più spesso con neuropatia: sesso maschile, età avanzata,
nefropatia, titolo ANCA più alto, forme severe
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Crioglobulinemia
Tipo I
Associata usualmente immunoglobuline monoclonali,
più spesso IgM o di Bence Jones
Tipo II
Sia mono che policlonali: più comunemente Ig G
policlonali e IgM monoclonali
Tipo III
Policlonali IgG: più spesso su base infettiva (epatite C
su tutte)
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Epatite C e crioglobulinemia
- Forma mista essenziale di crioglobulinemia
- Neuropatia periferica su base vasculitica (multinevrite, ma
anche forme distali simmetrche gravi
- La crioglobulinemia mista (50 % dei casi) non sinonimo di
neuropatia
- Neuropatia in corso di crioglobulinemia tuttavia frequente
(65 % dei casi)
- Usualmente tipo II con componente monclonale IgMk, C4
ridotto, fattore reumatoide aumentato
- Porpora e pigmentazioni cutanee, ulcerazioni dolorose,
glomerulonefrite
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Epatite C e crioglobulinemia
- Possibile la disfunzione multiorgano (insufficienza
renale, fibrosi polmonare, iperviscosità
- Rischio di linfoma a cellule B (10-15 % dei casi)
- Carcinoma epatico (10 % dei casi)
- Il trattamento è spesso difficile (ciclofosfamide,
rituximab, alfa-interferon)
- Mortalità ancor oggi rilevante (40-50 % a 10 anni)
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Epatite C e crioglobulinemia
Recentemente
- Casi di pazienti con epatite C e neuropatia periferica
vasculitica in assenza di crioglobulinemia
- Reperti istopatologici vasculitici epinevriali
Yoon M-S et al J Neurol 2011
Inoltre
Nel 20 % dei casi neuropatia periferica vasculitica
simile a quella tipica della poliarterite nodosa (forma
severa, spesso esordio acuto)
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Radicoloplessopatia lombosacrale e cervicale
(DLRPN, LRPN, DCRPN)
- Processo monofasico, spesso perdita di peso nel
periodo precedente
-In genere quadro asimmetrico prossimale all’esordio
- Molto frequente il dolore neuropatico severo
all’esordio (ma non sempre!)
- Frequente l’associazione con una radicolopatia
toracica
- A seguire l’ipostenia caratterizza la clinica, spesso
disabilità di rilievo, “steppage” frequente come sequela
- Ischemia su base microvasculitica
- Trattamento: steroidi, Ig ev
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Forme immunomediate in corso di altre
patologie
- Specifiche forme paraprotenimiche (Anti-MAG, POEMS
syndrome)
- CIDP in corso di LES e Linfoma a cellule B
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Forme vasculitiche paraneoplastiche
- Rare
- Più spesso pazienti anziani di sesso maschile
- Associazione col linfoma e microcitoma polmonare
(anche tuttavia tumori solidi di colon, rene, vie biliari,
stomaco, prostata, lingua)
- Nella maggior parte dei casi processo vasculitico
confinato al sistema nervoso periferico
- Processo mediato da T cells CD8 pos
- Biopsia combinata di nervo e muscolo aumenta la
probabilità di conferma diagnostica
- Antineural nuclear antigen-2 or anti-Hu paraneoplastic
antibodies reported
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Neuropatia delle piccole fibre
- Obiettività neurologica normale,
“burning feet” talvolta unico sintomo se si esclude ipoestesia
distale dolorifica/termica
- Interessamento fibre A-delta e C
- Quantitative Sensory Testing, laser-evoked potentials, biopsia
di cute
- Possibili pattern non-lenght dependent (forme
immunomediate?)
- Diabete, LES, Sarcoidosi, Celiachia, Artrite reumatoide,
Sjogren
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Sarcoidosi
- Interessamento periferico, in genere asimmetrico, meno
comune di quello centrale
- Poliradicoloneuropatia, polineuropatia, poliradicolopatia,
multinevrite
- In caso di sarcoidosi diffusa, interessamento radicolare
toracico e cranico (n. faciale) frequente
- Sindrome di Heerfordt patognomonica (uveite, paresi faciale
periferica, tumefazione parotidea)
- Raramente forma simile alla GBS
- Di possibile utilità: esame liquor (aumento ACE associato a
pleiocitosi), dimostrazione tumefazione nervi periferici
(obiettivo o RMN)
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HIV
- Inizialmente interessamento periferico in origine
ritenuto tipico delle fasi avanzate di malattia o in
relazione al Citomegalovirus
- Forma vasculitica rara (1 % dei casi), posta in
relazione a deposizione di immunocomplessi
- L’HIV aumenta il rischio di altre forme di vasculite
secondarie (Poliarterite nodosa HBV-relata, Poliangite
microscpica)
- Possibili forme vasculitiche linfoma-relate
- La forma vasculitica associata ad infezione da CMV
nelle fasi avanzate (CD4< 50 micronL)
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Forme infettive
- Borrelia burgdorferi (fasi secondara e terziaria
meningoradicolite, neuropatia periferica a più lenta
evoluzione)
- Lebbra (anticorpi anti-ceramide e anti-P0)
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Farmaci
Cytotoxic inflammatory changes
- Tacrolimus
- Talidomide
- Cisplaltino
- Analoghi nucleoisidici inibitori transcriptasi inversa
Demielinizzazione
- Anti-TNF (infliximab, etanercept, adalimumab)
- Oxiplatino
- (Interferon alfa)
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Neuropatia vasculitica non sistemica (NSVN)
- Simile clinicamente alle forme sistemiche
- In media esordio attorno ai 60 aa, F>M
- Microvasculite
- Rende conto di circa il 25 % dei casi del totale delle
neuropatie vasculitiche
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Neuropatia vasculitica non sistemica (NSVN)
- Progressione più lenta rispetto alle forme sistemiche
- Sintomi sistemici meno frequenti e rilevanti (ma nel 30
% dei casi perdita di peso, 10 % circa febbre)
- Non fatale se non trattata
- Nel 10 % dei casi evoluzione in forma sistemica:
condizioni di un unico spettro?
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Neuropatie in corso di Diabete mellito Tipo 2
Effect of intensive treatment of hyperglycemia on microvascula outcomes in
type 2 diabetes: an analisis of the ACCORD randomised trial
Ismail-Beigi F et al Lancet 2010
Modesta riduzione del rischio di sviluppare
polineuroapatia (5%) ai 3.7 anni, non significativo da un
punto di vista statistico
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Sindrome metabolica ed adiposità viscerale
- Adiposità viscerale (acidi grassi, meccanismi
proinfiammatori)
- Ipertensione arteriosa (upregulation sistema reninaangiotensina, promozione insulino-resistenza,
secrezione di citochine proinfiammatorie da parte degli
adipociti )
- Anche in assenza di diabete conclamato la sindrome
metabolica puo’ risultare neurotossica
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Terapia
- Necessario inizio rapido (mortalità ad un anno di circa
il 90 % nella Granulomatosi e nella Poliarterite nodosa)
- Prednisone ad alte dosi la terapia standard, da
continuare per 18-24 mesi
- Ciclofosfamide in associazione nelle le forme
moderate e severe di poliangite microscpica e nella
Granulomatosi (per le forme meno gravi il methotrexate
possibile sostituto)
- Azatioprina alternativa alla ciclofosfamide nelle fasi
post-remissione
- Leflunomide, Rituximab, PX
- Alfa interferon pegilato, ribavirina,
teleprevir/boceprevir
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TERAPIA
Ruolo del neurologo nella valutazione della risposta alla
terapia:
- Valutazione la forza muscolare
- Riflessi osteotendinei
- Valutazione soglie sensitive
- Scale di valutazione a punteggio
- Studio neurofisiologico
D.Manca – Neurologia, AOB
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