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Diapositiva 1 - giuseppe chiarenza
TRATTAMENTO ACUTO E DI MANTENIMENTO NELL’ADHD Prof. Giuseppe A. Chiarenza, Dr. Luciano Montaldi UONPIA, Azienda Ospedaliera “G. Salvini”, Ospedale di Rho, Milano – Centro di Riferimento Regionale per l’ADHD 20 marzo 2009 Roma PERCHE’ TRATTARE I SOGGETTI CON ADHD? ADHD PERSISTE IN ADOLESCENZA Evidenza della persistenza dei sintomi ADHD in adolescenza ed età adulta: studi longitudinali di follow-up Studi Età dei pz e follow-up Risultati Barkley et al 1990 6 anni, follow-up a 14 anni Biedermann et al 1996 6-17 anni, 4 anni di 85% ADHD follow-up 72% ADHD Gittelman et al 1995 16-23 anni 68% ADHD in adolescenza Weiss et al 1985 5-12 anni, followup a 5-10-15 anni 66% almeno un sintomo da adulto RISCHI SENZA TERAPIA 1. Maggiore Rischio di Disturbi Psichiatrici (Barkley): • Disturbo della Condotta (+26% per auto rapporto)*^ • Depressione (27%) ^ (non trovato in altri studi) • Disturbi di Uso/Abuso di Sostanza (10-24%)^ - Maggiore Uso di Alcool, Tabacco, Marijuana….. • Disturbi della Personalità: Antisociale 1-21% *^ Aggr. Passiva (18%) * Istrionico (12%)^ Borderline (14%) * * = il rischio è maggiore se il bambino presenta rilevanti problemi di condotta ^ = il rischio è maggiore in presenza di CD (disturbo condotta) in età adulta RISCHI SENZA TERAPIA 2. Maggiore Rischio nella guida (Barkley): • Guida senza patente • Guida meno sicura ed efficiente • Maggiori sospensioni o revoche della patente (2.2 vs 0.7) • Rischio 2+ di incidenti (con feriti 60% vs 17%) • Rischio 3+ di multe soprattutto per eccesso di velocità) ADHD CON ASSOCIATO ODD O CD HA UN RISCHIO MAGGIORE RISCHI SENZA TERAPIA 3. Rischi Sessuali-Riproduttivi (Barkley, studio Milwaukee): •Inizio attività sessuale prima dei controlli (15 vs 16 anni) •Maggior numero di partner sessuali (18.6 vs. 6.5) •Meno tempo trascorso con ciascun partner •Minore utilizzo di metodi contraccettivi •Maggiore rischio di gravidanza Adolescenziale (38% vs 4%) • Il 54% non ha la custodia dei bambini RISCHI SENZA TERAPIA 3. Rischi accademici e lavorativi (Barkley, studio Milwaukee, Biederman 1993, Seidman 1998): Nonostante analoghi QI o livello educativo, si evidenzia: •Maggior numero di problemi scolastici (sospensioni, espulsioni, minore scolarizzazione, minor passaggio all’università con minor numero di laureati, maggiori bocciature) •Maggior numero di problemi lavorativi (lavori meno specializzati, maggior numero di licenziamenti, minor rendimento, stato sociale inferiore) RISCHI SENZA TERAPIA Attività Antisociali Paragone tra ADHD e controlli (Milwaukee) *=NS Attività antisociali ADHD Controlli ADHD % Controlli % Furto di proprietà 18.6 5.1 85 64 Furto di denaro 6 2.3 50 36 Condotta disordinata 18.5 8.3 69 53 Aggressione con pugni 13.8 4.1 74 52 Aggressione con un’arma 2.7 0.3 22 7 Porta un’arma nascosta 15.1 4.9 38 11 Possesso illegale di droga 134.5 130.6 51 42* Vendita illegale di droga 14.3 4.5 24 20* Effrazione 2.1 0.5* 20 8 Appicca fuochi 0.4 0.1* 15 6 Fuggito di casa 3.9 2* 31 16 TERAPIA Le linee guida della terapia dell’ADHD, (SINPIA 2002, AACAP 2002) suggeriscono un approccio multimodale che combina interventi psicosociali con terapie mediche. Interventi psico-educativi •Terapia individuale o di gruppo, di tipo cognitivo comportamentale •Parent training Essi hanno come obbiettivo di modificare l’ambiente fisico e sociale del bambino al fine di modificarne il comportamento. Terapie farmacologiche •Psicostimolanti (metilfenidato, amfetamine) •SNRI (inibitori selettivi del reuptake di noradrenalina: atomoxetina) •Antidepressivi (desimipramina, nortriptilina) •Altri farmaci (clonidina, guanfacina, bupropione) Perché Trattare con Farmaci ? •Gli stimolanti e l’atomoxetina sono i trattamenti più efficaci disponibili per l’ADHD e con la base di evidenza più grande •La loro sicurezza è molto ben consolidata •Determinano miglioramenti nel 70-90% dei casi clinici, normalizzandone il 50-60% •Sono facili da somministrare, richiedendo uno sforzo minimo rispetto ad altri trattamenti non-medici, specialmente i sistemi ad unica somministrazione giornaliera •Si possono utilizzare per molti anni anche nell'età adulta Perché Utilizzare il Trattamento Psicosociale? •II trattamento combinato spesso risulta più efficace di quello a modalità singola •Prepara meglio i genitori e gli insegnanti a gestire il bambino ADHD in caso di sospensione dei farmaci o quando esistono problemi di comportamento non-ADHD •Possono essere trattate le comorbidità, dove l'effetto dei farmaci da soli potrebbe essere poco o nullo • Permette di utilizzare dosi più basse di farmaci raggiungendo la stessa efficacia raggiungibile soltanto con un regime più alto di farmaci utilizzati da soli. •Aumenta l'accettabilità del trattamento tra genitoriinsegnanti COME INIZIARE UN TRATTAMENTO ACUTO DELL’ADHD INVENTARIO IN 10 PUNTI PRIMA DI INIZIARE UNA FARMACOTERAPIA 1. 2. 3. 4. 5. La diagnosi di AHD è accurata? Il paziente presenta comorbidità? Storia clinica positiva per tic semplici o Tourette? Storia clinica positiva per problemi cardiovascolari? Storia familiare positiva per morte improvvisa, ictus prima dei 40 anni, ipertensione maligna 6. Abuso domiciliare di sostanze? INVENTARIO IN 10 PUNTI PRIMA DI INIZIARE UNA FARMACOTERAPIA (continua) 7. 8. 9. 10. Esame Obiettivo Generale e neurologico normale? Rilievo di peso, altezza, FC e PA? Quali sono gli obiettivi specifici del trattamento? La gravità dell’ADHD è moderata o grave? TRATTAMENTO STIMOLANTI: metilfenidato •Dose prova (0.3-0.5 mg/kg) •Normalmente 10-50 mg/die (0.5-1 mg/kg) •Dose media giornaliera 35 mg •Massima dose giornaliera 60 mg •Normalmente 2-3 dosi/die: dose pomeridiana entro le 17 •In pochi casi è sufficiente 1 dose/die •Necessaria titolazione graduale e personalizzata •Breve durata d’azione con ampia elasticità di utilizzo •Possibile utilizzo di formulazioni long-acting (non disponibili in Italia) STIMOLANTI long acting (Ritalin LA, Concerta) Vantaggio di un’unica dose giornaliera Durata degli effetti 7–12 ore Rilascio bifasico nel tempo Efficacia paragonabile a quella dei farmaci a breve azione somministrati in dosi multiple Inizio dell’effetto clinico simile a quello degli stimoli a breve durata d’azione STIMOLANTI Tasso di risposta (%) 75-90 Metilfenidato Amfetamina 75 70 Tasso di normalizzazione (%) 50-60 Miglioramento dei sintomi (%) Scale comportamentale 30-50 Effect size Comportamento Attenzione test IQ/Prestazioni 0.9 alto 0.7 medio 0.3 basso Methylphenidate Patch Methylphenidate Patch Dose delivered over 9 hours Delivery rate 10 mg 15 mg 20 mg 30 mg 1.1 mg/hr × 9 hrs 1.6 mg/hr × 9 hrs 2.2 mg/hr × 9 hrs 3.3 mg/hr × 9 hrs STIMOLANTI: effetti collaterali •<5% interrompe per via di eventi sfavorevoli •Tutti risultano proporzionati al dosaggio •Insonnia e Inappetenza (50%+); Mal di Testa e Mal di Stomaco (20-40%); Sensibilità, Propensione al Pianto (<10%); Abitudini Nervose e Manierismi (<10%); Tic nervosi (<3%) e Sindrome di Tourette (Raro); Lieve calo ponderale (media da 0.5 a 2 kg; transitorio); Aumento FC e PA •NO: assuefazione, convulsioni, comportamento aggressivo….. Methylphenidate and information processing in children with ADHD LMJ De Sonneville, Ch Njiokiktjien & H Bos J Clin Exp Neuropsychol 1994, 16: 877-97 N = 100 boys 8 - 11 years Clinical responders 30 Clinical non-responders 35 Controls 35 Double blind randomized placebo-controlled cross-over trial methylphenidate (ritalin) 0.3-0.6 mg/kg/die, 4 weeks treatment Methylphenidate and information processing in children with ADHD placebo MPH Methylphenidate and information processing in children with ADHD Methylphenidate and information processing in children with ADHD Methylphenidate and information processing in children with ADHD Discriminant Analysis: ANT Memory Search Task (Search rate, Search efficiency), Sustained Attention Task (Impulsivity), Focused Attention Task 92% correct group classification PREDICTED ACTUAL non-responders responders non-responders 96% 4% responders 12% 88% PRESCHOOL ADHD TREATMENT STUDY (PATS) Come trattare i bambini con ADHD in età prescolare • L’effect size del MPH in bambini prescolari con sintomi gravi e pervasivi dell’ADHD varia da scarso a moderato. • E’ consigliabile l’uso del MPH in bambini che hanno un alto punteggio degli indici ADHD in due contesti. • Iniziare con la dose più bassa possibile di MPH. • Avvertire i genitori che i bambini prescolari sono più suscettibili a eventi avversi, soprattutto irritabilità e aumento dei capricci. • Utilizzare il Parent Training se i bambini non tollerano il MPH. Fig 1. Assigned (randomized) treatment groups: SNAP-ADHD ratings and change scores MTA Cooperative Group, Pediatrics 2004;113:762-769 Copyright ©2004 American Academy of Pediatrics ATOMOXETINA • La sua efficacia è uguale a quella del metilfenidato (benché l’effect-size (dimensioni d'efficacia) possono essere minori 0.6-0.8 contro 0.7-1.0) • Il tasso di risposta positiva è 75% • Può essere somministrato una volta al giorno (la mattina o diviso tra la mattina e il pomeriggio) • Dosaggio iniziale: 0.5 mg/kg, fino a 1.4 mg/kg (talora 1.8) • Si raggiunge il dosaggio terapeutico tra 1.0 e 1.4 mg/kg • Il dosaggio per gli adulti è di 60-160 mg al giorno Adverse Events: Acute Studies (Incidence at least 5% or Significantly More in Atomoxetine) Atomoxetine N=1597 n (%) Placebo N=934 n (%) P Valuea Headache 300 (18.8) 144 (15.4) .035 Decreased appetite 257 (16.1) 39 (4.2) <.001 Abdominal pain upper 211 (13.2) 81 (8.7) <.001 Vomiting 168 (10.5) 53 (5.7) <.001 Nausea 161 (10.1) 43 (4.6) <.001 Somnolence 139 (8.7) 34 (3.6) <.001 Fatigue 119 (7.5) 28 (3.0) <.001 Cough 93 (5.8) 68 (7.3) .152 Irritability 88 (5.5) 27 (2.9) .002 Nasopharyngitis 88 (5.5) 60 (6.4) .380 Dizziness 72 (4.5) 15 (1.6) <.001 Weight decreased 48 (3.0) 3 (0.3) <.001 Anorexia 47 (2.9) 11 (1.2) .004 Abdominal pain 39 (2.4) 7 (0.7) .002 Rash 39 (2.4) 10 (1.1) .016 Stomach discomfort 36 (2.3) 10 (1.1) .031 Event N=Patients who took at least one dose of study drug a Treatment difference, Fisher’s exact test. Serious Idiosyncratic Hepatic events Atomoxetine No preclinical evidence of liver injury. Clinical trials involved >6000 patients: no evidence of liver injury due to ATX Two cases of severe liver injury in 2004 (one even after rechallenge). The 30 month updated cumulative review of spontaneous reporting data for Atomoxetine: – confirms that atomoxetine is associated with liver injury – confirms the very rare, idiosyncratic nature of the liver injury – no obvious trend in time to onset or dose – potentially severe nature of the events. Possible hepatic toxicity by stimulants No difference in hepatic enzymes between placebo- and ATX- treated patients Uncommon adverse effects of Atomoxetine Seizures • At least 4 of the 200 events had no obvious cause other than Atomoxetine: it is not clear whether the drug can cause seizures. • Based on a comprehensive review of clinical trial data, spontaneous adverse event data, and a U.S. health claims database analysis, the evidence does not support an association between use of atomoxetine and an increased risk of seizures in children, adolescents, or adults with ADHD. • The EU Guideline recommend caution (for both Stimulants and Atomoxetine): – enquire about seizures before prescribing, – monitor seizure frequency in those with epilepsy, – be alert to the possibility of seizures appearing for the first time. Uncommon adverse effects of Atomoxetine Suicidal ideation Clinical trials Suicidal ideation appears rarely in placebo-clinical trial (0.44% [6 out of 1357]), but it is significantly more frequent than those given placebo (0% [0 out of 851]). Spontaneous reporting data • More than 400 reports of suicidal behavior • Underlying illness or concomitant medication in the majority of reports • Similar data for stimulants are currently lacking: stimulants can potentially cause worsening of underlying depression and suicide attempt. ATOMOXETINA • La sua efficacia è uguale a quella del metilfenidato (benché l’effect-sizes (dimensioni d'efficacia) possono essere minori 0.6-0.8 contro 0.7-1.0) • Il tasso di risposta positiva è 75% • Può essere somministrato una volta al giorno (la mattina o diviso tra la mattina e il pomeriggio) • Dosaggio iniziale: 0.5 mg/kg, fino a 1.4 mg/kg (talora 1.8) • Si raggiunge il dosaggio terapeutico tra 1.0 e 1.4 mg/kg • Il dosaggio per gli adulti è di 60-160 mg al giorno Atomoxetina: Efficacia nei 6 studi registrativi in acuto ADHD RS Total Score Mean Change from Baseline Improvement 0 -5 -10 -15 -20 Study I I Study Study IIII Study Study Study Study VV Study Study VI Study III IIIStudy IVIV Study VI Placebo Atomoxetine 1.2 mg/kg* Atomoxetine 0.5 mg/kg Atomoxetine 1.8 mg/kg Spencer TJ, et al. J Clin Psychiatry 2002;63:1140-1147; Michelson D, et al. Pediatrics 2001;108:e83; Michelson D, et al. Am J Psychiatry 2002;159:1896-1901; Weiss M, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2005;44:647-655; Kelsey D, et al. Pediatrics 2004;114:e1-e8. Study I Mean Change, Baseline to Endpoint ADHD RS Total Score Improvement Summary of Pediatric Comparator Studies: ADHD Symptom Reduction 0 -5 -10 -15 P=.427 *P=.015 -20 P=.658 P=.155 Atomoxetine Methylphenidate OROS Methylphenidate Placebo -25 Study I II III IV Kratochvil CJ, et al. Atomoxetine and methylphenidate treatment in children with ADHD: a prospective, randomized, open-label trial. J Am Acad Child Adoles Psychiatry. 2002;41:776-84. Study II Sangal RB, et al. Effects of atomoxetine and methylphenidate on sleep in children with ADHD. Sleep. 2006;29(12):1573-1585. Study III Wang Y, et al. Atomoxetine versus methylphenidate in pediatric outpatients with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized, double-blind comparison trial. Aust N Z J Psychiatry. 2007;41(3):222-230. Study IV Michelson D. Results from a double-blind study of atomoxetine, OROS methylphenidate, and placebo. Paper presented at the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, October 21, 2004, Washington, DC. (Scientific Proceedings of the 51st Annual Meeting of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 2004:49. Long-term Maintenance of Effect Period I Period II Period III Screening & Evaluation Acute Treatment Double-blind Relapse Prevention ATX (n = 81) ATX (n = 292) ATX (n = 604) PBO (n = 82) PBO (n = 124) 1 Week 10 Weeks 58 Weeks 2 Weeks Michelson D, et al, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43(7):896-904. Buitelaar JK, et al, Eur Child Adolesc Psychiatry. 2004;13(4):249-257. Relapse During 9 Months of Double-Blind Treatment 1.0 Proportion Not Relapsing 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Placebo Atomoxetine 0.1 0.0 0 25 50 75 100 125 150 175 200 Days to Relapse Michelson D, et al, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43(7):896-904. 225 250 275 EFFETTO DELL’ATOMOXETINA SULL’ATTENZIONE IL CAMPIONE N° 61 soggetti ADHD Età compresa tra i 7 e i 16 anni (età media 11.85) Valutazione della sintomatologia e dell’attenzione all’inizio (V1) e dopo 3 mesi (V10) di terapia Periodo di reclutamento: 16 mesi Variazione del PROFILO DI DISATTENZIONE Scala SNAP: variazione z-score V10 – V1 % SOGGETTI 30 25 20 15 10 5 0 1÷0,5 0,5÷0 Peggioramento: 18 % 0 Invariato 0÷-0,5 -0,5÷-1 -1÷-1,5 -1,5÷-2 Miglioramento: 74 % RANGE VARIAZIONE Z-SCORE -2÷-2,5 -2,5÷-3 -3÷-3,5 Variazione del PROFILO DI IPERATTIVITA’ / IMPULSIVITA’ Scala SNAP: variazione z-score V10 – V1 % SOGGETTI 30 25 20 15 10 5 0 1÷0,5 0,5÷0 Peggioramento: 12 % 0 Invariato 0÷-0,5 -0,5÷-1 -1÷-1,5 -1,5÷-2 Miglioramento: 86 % RANGE VARIAZIONE Z-SCORE -2÷-2,5 -2,5÷-3 Variazione del PROFILO COMBINATO Scala SNAP: variazione z-score V10 – V1 % SOGGETTI 30 25 20 15 10 5 0 0,5÷0 Peggioramento: 10 % 0 Invariato 0÷-0,5 -0,5÷-1 -1÷-1,5 -1,5÷-2 Miglioramento: 84 % RANGE VARIAZIONE Z-SCORE -2÷-2,5 -2,5÷-3 ATTENZIONE SOSTENUTA Tempi di reazione Accuratezza 0,5 Z SCORES 0 p<0,05 -0,5 -1 -1,5 -2 Zh_sd Zcl_sd Zch_sd NORMALI ZTser_sd ZSser_sd p<0,05 ADHD V1 Zfl_sd ADHDV10 Zfh_sd Zm_sd ATTENZIONE FOCALIZZATA Tempi di reazione Accuratezza 0,5 Z SCORES 0 p<0,05 -0,5 -1 -1,5 -2 Zh1_l4 Zcrn1_l4 NORMALI Zcit1_l4 p<0,05 Zm1_l4 ADHD V1 Zfrn1_l4 ADHD V10 Zfit1_l4 PREDITTIVITA’ DELL’EEG QUANTIFICATO L’EEG quantificato prima del trattamento ha mostrato una sensibilità del 92,9% e una specificità dell’90.8% nel distinguere i soggetti ADHD da quelli sani. Utilizzando funzioni discriminanti, i responders erano correttamente identificati l’81% delle volte e i non-responders l’83%. I soggetti responders al metilfenidato presentavano una deviazione evolutiva all’EEG quantificato, mentre i nonresponders presentavano caratteristiche EEG di ritardo maturativo. qEEG Chabot et al.2001(N=380 ADHD) Cluster 1 Potenza assoluta e relativa θ Cluster 3 Ass: θ, Rel: e Frequenze medie Asimmetria Asimmetria tra regioni P e T posteriori Coerenza Cluster 2 eθ frontale Cluster 4 Ass: θ, ; Normale Rel: e θ; , Asimmetria C, TeF θ frontale frontale Cluster 5 Asimmetria F, C, T frontale e centrale PREDITTIVITA’ DELL’EEG QUANTIFICATO e CLUSTERS I soggetti che presentano eccesso di alfa, deficit di delta, asimmetria parietale e temporale posteriore, ipercoerenza thetaalfa frontale (Cluster 1) rispondono alla terapia nel 75% dei casi I soggetti che presentano eccesso di theta, deficit di frequenze medie alfa e ipercoerenza theta frontale (Cluster 2) rispondono alla terapia nel 50% dei casi I soggetti ADHD-combinato che rispondono al trattamento con stimolanti avevano il 93.7% un eccesso di alpha, l’83.3% un eccesso di beta e il 75% un eccesso di theta. I soggetti ADD-inattentivo che rispondono al trattamento con stimolanti avevano il 66.7% un eccesso di beta, il 50.5% un eccesso di alpha e il 33% un eccesso di theta BL-theta 6MTH-theta BL-alfa 6MTH-alfa Regulation of alpha mean frequency GLU+ PREFRONTAL CORTEX CINGULATE ACH+ GLU+ GLU+ GLU+ GLU+ GABA - Gpi GPe GABA - GABA - GLU+ DA – (D2) ACH+ / - MIDBRAIN RETICULAR FORMATION GLU+ SNpr NUCLEUS ACCUMBENS GLU+ DA+ / - ACH+ 5HT- ACH - GLU+ THALAMUS SUBTHALAMIC NUCLEUS SNpc HIPPOCAMPUS GLU+ GABA - DORSAL STRIATUM DA+ NUCLEUS RETICULARIS THALAMI GABA - PERIPHERY ACH+ VENTRAL TRIGEMINAL AREA SEPTAL NUCLEUS DA – (D2) 5HT- MEDIAN RAPHE NUCLEUS Generation of theta CONCLUSIONI • Le scale sono strumenti utili per valutare la risposta clinica sia durante trattamento acuto che cronico. • L’impiego di strumenti neuropsicologici e neurofisiologici ha anche un valore predittivo nell’individuare i responders dai non-responders, migliorando le capacità terapeutiche del medico e la compliance dei genitori e del/della bambino/a Grazie per l’attenzione!