Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici

“SCUOLA INFERMIERI A. A. 2011-2012”
II^ LEZIONE
Roma 21/03/2012
“Classificazione e tossicità
dei farmaci chemioterapici”
Dr. P.L. Pompili-Dr.ssa M. Colloca-Dr. F. GrifalchiOSPEDALE M. G. VANNINI
U.O.C. MEDICINA
U.O.S. ONCOLOGIA DAY-HOSPITAL
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
PREMESSA 1
 La dizione farmaci chemioterapici non è
completa…..bisogna aggiungere l’aggettivo antiblastici
= così si sottolinea la principale azione di questi
farmaci e l’importanza esistente tra ciclo cellulare ed
azione citotossica.
 Infatti tutti i chemioterapici antiblastici, interferendo
con le varie fasi del ciclo cellulare, sono tossici su
cellule in ciclo.
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
PREMESSA 2
 Tuttavia la tossicità di tali farmaci si esplica non
soltanto sui “blasti” cellule indifferenziate in ciclo, ma
anche sulle cellule differenziate che hanno perso la
capacità di dividersi.
 Noi esamineremo in maniera specifica solo questa
classe di farmaci e non tutti i farmaci antitumorali
(farmaci ad azione ormonale, farmaci antiangiogenetici, inibitori dei recettori per i fattori di
crescita).
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
PUNTI DA ESAMINARE
a) Classificazione dei farmaci:
1) in base alla fase del ciclo cellulare;
2) in base al meccanismo d’azione;
3) in base alla struttura chimica.
b) Classificazioni delle tossicità:
1) in base al tempo di insorgenza;
2) tossicità d’organo;
3) rischio oncogeno dei farmaci antiblastici.
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
a) Classificazione dei farmaci:
1) in base alla fase del ciclo cellulare
antracicline
A) Ciclo cellulare:
B) Fuori ciclo
cellule differenziate
G1SG2M / cellule in G0
5FU
alcaloidi
vinca
CTX
Farmaci antiblastici:
-ciclo e fase specifici (antimetaboliti come Fluorouracile o 5FU, alcaloidi vinca e
taxani) = interferiscono con cellule in replicazione in una fase specifica del ciclo
cellulare
- ciclo non fase specifici (derivati del platino, antracicline) = interferiscono con
cellule in replicazione indipendentemente dalla fase specifica del ciclo cellulare
- ciclo non specifici (agenti alchilanti come Ciclofosfamide o CTX) = esplicano un
effetto anche nelle cellule in G0
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
a) Classificazione dei farmaci:
2) in base al meccanismo d’azione
La conoscenza del meccanismo d’azione dei singoli
farmaci antiblastici ha un’importanza notevolissima
ai fini di una corretta pianificazione terapeutica
Meccanismi di azione principali dei farmaci antiblastici:
- A) interferenza con la sintesi dei precursori di DNA e RNA (antimetaboliti come
Fluorouracile o 5FU)
-B) reazione chimica diretta con il DNA (agenti alchilanti come Ciclofosfamide o
CTX)
- C) inibizione dell’enzima topoisomerasi I e II (campotecine Irinotecan, altri
agenti adriamicina, mitoxantrone)
- D) interferenza con le strutture che presiedono alla mitosi (veleni del fuso
mitotico come alcaloidi della vinca, vinorelbina, o taxani, paclitaxel e docetaxel)
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
a) Classificazione dei farmaci:
3) in base alla struttura chimica.
La classificazione in base alla struttura chimica è
meno frequentemente utilizzata in quanto ha una
minore utilità ai fini operativi della pianificazione
terapeutica ed in genere si usa la classificazione che
fonde i punti 2) e 3)
La classificazione che analizzeremo è la risultante della
combinazione tra quella che utilizza il meccanismo
d’azione e quella che si basa sulla struttura chimica dei
farmaci antiblastici.
Va sottolineato che uno stesso agente può esplicare la
propria azione antiblastica utilizzando più meccanismi
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Caratteristiche ed uso clinico dei principali
chemioterapici antiblastici
Agenti alchilanti: farmaci altamente reattivi che si
legano facilmente al DNA e ad alcune proteine
cellulari.
 formano dei ponti tra i filamenti del DNA
 possono legarsi ad una sola catena o alle due
catene del DNA (agenti alchilanti mono o
bifunzionali)
 impediscono la duplicazione del DNA e la
trascrizione di RNA.
Mostarde azotate (Mecloretamina, Ciclofosfamide, Ifosfamide,
Melfalan, Clorambucil); Alcansolfonati (Busulfan); Nitrosuree
(Carmustina, Lomustina); Aziridine (Procarbazina); Dialchiltriazeni
(Dacarbazina, Temozolamide).
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Caratteristiche ed uso clinico dei principali
chemioterapici antiblastici
Complessi di coordinazione del platino: l’azione
citotossica è legata ad un legame stabile con il DNA
dunque meccanismo di azione simile agli agenti
alchilanti;
 reazione di platinazione e non alchilazione
Cisplatino; Carboplatino; Oxaliplatino.
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Caratteristiche ed uso clinico dei principali
chemioterapici antiblastici
Antimetaboliti: classe di farmaci costituita da
sostanze a struttura chimica analoga a quella di
metaboliti normali e capaci di bloccare un sistema
enzimatico
Antagonisti dell’acido folico (Methotrexato,
Raltitrexate);
 Analoghi delle purine (6-mercaptopurina);
 Analoghi delle pirimidine (5-fluorouracile, UFT,
Capecitabina, Gemcitabina);
Tra i vari antimetaboliti analizziamo il 5-fluorouracile
“Classificazione e tossicità dei farmaci
chemioterapici”
5-fluorouracile
Caratteristiche del chemioterapico:
- antimetabolita = inibitore della timidilato-sintetasi coinvolto nella sintesi
della timidina (farmaco ciclo e fase specifico  agisce nella fase S);
- breve emivita = 8-20 minuti;
- utilizzato nel tumore del colon = bassa frazione di crescita e lungo tempo di
raddoppiamento volumetrico del tumore
Somministrazione in bolo: solo il 3% delle cellule entra in contatto con il
5FU in fase di suscettibilità
Somministrazione in infusione continua: mantenimento di concentrazioni
terapeutiche per un prolungato periodo, interessando il maggior numero
possibile di cellule durante la fase S in cui si manifesta l’effetto del
farmaco.
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
5-fluorouracile
Infusione continua: - aumenta = % cellule suscettibili
- determina = elevata intensità di dose
 maggiore efficacia
- modifica = tossicità
 più tollerabile
- Maggiore efficacia: vari studi clinici nel Ca. colo-rettale
mostrano percentuali di risposta fino al 50% e una meta-analisi di
6 studi randomizzati con 1219 pazienti ha mostrato un vantaggio
in termini di risposte obiettive 22 vs 14% e in minima parte in
sopravvivenza.
- Modificato il profilo di tossicità:
 Bolo = leucopenia;
 Bolo con modulazione dell’Acido Folinico = diarrea; mucosite;
 Infusione c. = sindrome mano piedi
CONCLUSIONE
L’infusione continua del 5FU, comporta una maggiore efficacia terapeutica
ed un miglior profilo di tollerabilità rispetto allo schema infusionale in bolo.
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Caratteristiche ed uso clinico dei principali
chemioterapici antiblastici
Alcaloidi di origine vegetale: sostanze di origine
vegetale o loro derivati semisintetici capaci di legarsi
alla tubulina ed interferire con la formazione del
fuso mitotico (veleni del fuso)
Alcaloidi della vinca (Vincristina, vinblastina, Vinorelbina);
Epipodofillotossine (in realtà inibitori della topoisomerasi II
Etoposide, Teniposide); Taxani (Paclitaxel, Docetaxel).
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Caratteristiche ed uso clinico dei principali
chemioterapici antiblastici
Camptotecine: bloccano l’enzima topoisomerasi I la
cui funzione biologica principale consiste
nell’allentare la torsione della doppia elica del DNA
che è necessaria per la corretta lettura e trasrizione
del codice genetico durante la fase S del ciclo
cellulare.
Topotecan e Irinotecan o CPT-11
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Caratteristiche ed uso clinico dei principali
chemioterapici antiblastici
Antibiotici antitumorali: sono farmaci che derivano
da microrganismi. Essi utilizzano vari meccanismi
d’azione (intercalazione con inserimento del farmaco
nella molecola del DNA; inibizione della
topoisomerasi; effetti antimitotici). Nell’insieme sono
farmaci non ciclo-specifici.
Antracicline (Adriamicina, Epirubicina, Idarubicina); antibiotici
non antraciclinici (Actinomicina D, Bleomicina, Mitomicina C).
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Tossicità
- Prima considerazione: la quasi totalità dei
chemioterapici antiblastici è tossica su cellule in ciclo
 ma ciò non significa mancanza di attività per le
cellule differenziate o in fase G0
- Seconda considerazione quindi: quasi tutti i
farmaci inducono alterazioni anche profonde di
cellule differenziate che si possono tradurre in
disturbi limitanti (caso delle antracicline sulle cellule
muscolari cardiache).
Alcune tossicità come quella ematologica e gastroenterologica
sono comuni alla maggior dei chemioterapici antiblastici mentre
altre sono specifiche di alcune classi.
La maggior parte delle tossicità sono reversibili mentre altre
possono determinare alterazioni permanenti all’organismo
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Tossicità
Classificazione in base al tempo di insorgenza
- Tossicità acute:  necrosi tessutale da stravaso,
flebiti;
Nausea e vomito;
 Reazioni anafilattiche ed allergiche;
 Iperuricemia, insufficienza renale acuta.
-Tossicità precoci:  leucopenia, piastrinopenia;
 Mucosite (stomatite, diarrea);
 Caduta capelli, alopecia;
 CID;
 Pancreatite;
 Stipsi, ileo paralitico;
Infiltrati polmonari precoci.
Tossicità tardive:  anemia;
Tossicità d’organo (cardiaca, renale, ecc,);
 Leucemie indotte e secondi tumori
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Tossicità d’organo 1
-Tossicità cardiaca:  antracicline; ciclofosfamide,
ifosfamide, fluorouracile, taxani, alcaloidi della
vinca, cisplatino.
-Tossicità polmonare:  ciclofosfamide, bleomicina,
etoposide, camptotecine.
-Tossicità renale:  composti del platino, nitrosuree,
methotrexate.
-Tossicità epatica:  busulfan, ciclofosfamide,
dacarbazina, mitomicina C, gemcitabina, etoposide.
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Tossicità d’organo 2
-Tossicità neurologica:  alcaloidi della vinca,
cisplatino, taxani, methotrexato.
-Tossicità cutanea e mucosa:  antracicline,
methotrexato, fluorouracile, taxani.
-Tossicità oculare:  clorambucil, busulfan,
ciclofosfamide, taxani, alcaloidi della vunca.
-Reazioni di ipersensibilità:  taxani, etoposide,
dacarbazina, fluorouracile, gemcitabina.
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Tossicità d’organo esempio
-Tossicità cardiaca da adriamicina
Antibiotico antitumorale della classe delle
antracicline che induce manifestazioni cardiotossiche
gravi e spesso irreversibili
Tale tossicità di manifesta con 2 quadri:
Sindrome acuta non dose dipendente (alterazioni
del ritmo);
 Cardiomiopatia con insufficienza cardiaca grave
per dosi cumulative di 550 mg./m2
Il meccanismo di azione responsabile della cardiotossicità
non è ben noto.
Per ridurre la cardiotossicità si utilizza il cardioxane e forme
liposomiali di adriamicina
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Rischio oncogeno dei farmaci
antiblastici.
-Dati sperimentali sufficientemente probanti hanno
mostrato che sono farmaci con elevato potere
oncogeno gli agenti alchilanti (nitrosuree,
procarbazina), antibiotici antitumorali, mentre gli
antimetaboliti e gli antimitotici hanno un minore
potere oncogeno.
- Gli agenti alchilanti sono comunemnte ritenuti
responsabili di leucemie acute.
- Occorre un periodo di osservazione prolungato per
stimare accuratamente l’entità del rischio di secondi
tumori chemioindotti.
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Manipolazione in sicurezza dei
chemioterapici antiblastici 1
- Rischi non oncogeni
a) Effetti locali avversi a carico di cute, mucosa
respiratoria, congiuntiva (azione irritante =
nitrosuree, alchilanti, antracicline; reazioni
allergiche);
b) Effetti sistemici a carico del sistema emopoietico
(leuco-piastrinopenia), e di organi ed apparati
(fibrosi polmonare, cardio ed epatotossicità,
tossicità renale.
-
Rischi oncogeni
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Manipolazione in sicurezza dei
chemioterapici antiblastici
POTENZIALITA’ DEL RISCHIO = L’ENTITA’
RESTA COMUNQUE DI
GRAN LUNGA INFERIORE IN TERMINI
QUANTITATIVI A QUELLA CHE SI
REALIZZA
IN FASE TERAPEUTICA.
TUTTAVIA ANCHE SE IL RISCHIO PER GLI
OPERATORI SANITARI E’ IPOTETICO E
NON QUANTIFICABILE E’
FONDAMENTALE LA CORRETTA
APPLICAZIONE DELLE NORME CHE
REGOLANO LA MANIPOLAZIONE E LO
SMALTIMENTO DEI CHEMIOTERAPICI