La sclerosi laterale amiotrofica o malattia dei motoneuroni

Sclerosi Laterale
Amiotrofica (SLA)
Malattie del neurone motore
Spinal Muscolar Atrophyes (SMAS)
(Motor Neuron Diseases MND)

Malattie dei motoneuroni (SLA)
(Motor Neuron Disease)

Spinal Muscolar Atrophyes (SMAS)
Forme infantili

Forme infantili prossimali (AR)
Tipo I (acuta severa, Werding Hoffmann)
Tipo II (sub-acuta, Intermedia)
Tipo III (lieve, Kugelberg-Welander)







Forma infantile prossimale AD
Forma infantile distale AD o AR
Forma infantile bulbare (Fazio-Londe) (AR)
Forma bulbare (S di Brown- Vialetto van Leare) (AR)
SMA con Oftalmoplegia (AR)
SMA scapolo-omerali (AR)
SMA con Ritardo Mentale (AR)
Spinal Muscolar Atrophyes (SMAS)
Forme adulte
SMA cronica prossimale (AD o AR)
 Neuropatia bulbo spinale X-linked
 SMA distale

Malattia dell’età adulta che che
interessa i neuroni motori spinali,
bulbari e corticali a decorso
progressivo ad esito infausto ed
eziologia sconosciuta.
Varianti cliniche




Forma classica o malattia di Charcot (SLA)
paralisi bulbare e pseudo bulbare progressiva
(PBP)
Forma pseudopolinevritica (di Patrikios)
Atrofia muscolare progressiva (AMP)
Epidemiologia




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

Prevalenza 3-7 casi per 100,000 abitanti
Incidenza 1 caso per 100.000 abitanti per anno
(0.4-1.8)
Distribuzione uniforme
5-10% casi malattia ereditaria con trasmissione
AD (raramente recessivo)
Età di insorgenza: 50-60 anni
M/F = 1.6/1
Durata media di malattia = 3 anni
Quadro neuropatologico


Marcata perdita neuronale ed atrofia delle radici
anteriori, dei rigonfianti midollari, dei nuclei di
numerosi nervi cranici e delle circonvoluzioni
anteriore del lobo pre-centrale
Istologicamente: Perdita assonale con
alterazione della guaina mielinica e dal punto di
vista ultrastrutturale, accumulo di di
neurofilamenti al livello delle corna anteriori
(corpi sferoidei)
Quadro neuropatologico
Atrofia delle radici anteriori
 Atrofia dei rigonfianti midollari
 Depauperamento dei motoneuroni delle corna anteriori del
Midollo
 Depauperamento dei motoneuroni periferici di numerosi nervi
cranici (IX, X, XI, XII, VII, V)
 Degenerazione del fascio piramidale
 Atrofia del lobo frontale al livello della corteccia motoria
 Nervi periferici: Atrofia dell’assone e sofferenza della sostanza
bianca
 Atrofia muscolare
Istologicamente:
 Corpi sferoidali
 Corpi di Bunina
 Fasci gliali

Ipotesi eziologiche
Ipotesi virale
 Ipotesi tossica (piombo, mercurio)
 Ipotesi Autoimmune
 Ipotesi dello stress ossidativo
 Ipotesi della intossicazione da
neurofilamenti
 Ipotesi eccitotossica

Ipotesi immunitaria

Trasferimento delle IgG sieriche dall’uomo al
modello animale

Incremento della liberazione di Ach alla terminazione
Neuromuscolare
Il rilascio di Ach dipende dai canali del Ca Voltagesensitive e dall’aumento della concentrazione del Ca nella
terminazione presinaptica

Identificazioni di anticorpi diretto contro i canali del dal Ca
voltage-sensitive nel 75% dei pazienti
SOD-1



In alcuni casi di fSLA (20%)presenza di una
mutazione del gene che codifica per la proteina
enzimatica Cu-Zn superossidodismutasi sul
Cromosoma 21 q22.1-22.2
Cu-Zn superossidodismutasi è un enzima in grado di
catalizzare la dismutazione dell’anione superossido
in ossigeno e perossido di idrogeno.
Un difetto di tale enzima lascia via libera all’accumulo
di radicali tossici in grado di determinare la morte
cellulare (Gain of function)
Possibili meccanismi
1. La SOD-1 mutata può accettare substrati come il
perossinitrito (ONOO) con formazione di nitronium che può
donare gruppi di nitrato alle tirosine.
2. Può interagire con H2O2 portando alla formazione di
radicali idrossilici.
3. Potrebbe acquisire proprietà pro-apoptotiche
4. Potrebbe disturbare la sintesi di RNA trasfer
5. Formazione di aggregati di proteine mutate e proteine
della cellula con formazione di precipitati
6. Alterare l’attività della calcineurina, fosfatasi sotto il
controllo del Ca e della calmodulina
Neurofilamenti



In alcuni casi di SLA sporadici: alterazione di
una regione del cromsoma 11 che codifica per la
subunità H dei neurofilamenti. (fattore
predisponenete)
Accumuli di neurofilamenti sono un reperto
patologico frequente nella SLA
Presenza di accumuli di filamenti nei
motoneuroni spinali anche nel Wobber mouse,
modello animale della SLA .
Relazione tra la mutazione SOD-1 e
l’accumulo di neurofilamenti



Riscontro di accumulo di neurofilamenti in un
caso di fSLA con mutazione SOD-1
Inclusioni di neurofilamenti nel topolino
transgeniche esprime mutazione SOD-1
Le proteine dei neurofilamenti potrebbero essere
il bersaglio della SOD-1 mutata attraverso
alterazioni di fosforilazione delle proteine dei
neurofilamenti da parte della calcineurina.
Ipotesi eccitotossica



Eccesso di trasmissione eccitatoria glutammatergica
determina un accumulo di Ca++ intraneuronale e
conseguente morte cellulare
Concentrazioni di glutammato maggiori nel siero e nel
liquor di pazienti affetti da SLA.
Difetto di reuptake gliale del glutammato legato alla
perdita di una proteina trasportatrice GLT-1 espressa
sulla superficie delle cellule astrogliali.
Assenza nei motoneuroni delle proteine calbindina e
parvalpumina in grado di tamponare gli ioni calcio e di
proteggere quindi i neuroni dalla tossicità mediata dal
recettore AMPA-Kainato
Forma classica o malattia di
Charcot
CLINICA
1. Lesione del motoneurone periferico (nuclei
dei nervi cranici motori somatici e corna anteriori
del midollo)
paresi e atrofia muscolare
2. Lesione del motoneurone centrale (corticale)
paresi con accentuazione dei riflessi
propriocettivi e spasticità0
Lesione del motoneurone periferico



Presenza di fascicolazioni che precedono il
disturbo trofico
Paresi ed atrofia spiccata più frequentemente
nei mm. delle mani (mano ad artiglio, a
scimmia o scheletrica).
Disturbi trofici e paretici dei muscoli della
faccia, della lingua, della masticazione, della
faringe e della laringe con gravi disturbi della
deglutizione, della masticazione e disartria
Lesione del motoneurone centrale




Concorre nel provocare fenomeni paretici
Determina aumento dei ROT, presenza di
Babinski, cloni della rotula e del piede, etc.
Spasticità
L’evocabilità dei segni legati alla
compromissione del motoneurone centrale
dipende dal grado di compromissione del MN
periferico
Quadro clinico comune in
fase intermedia



Segni di lesione periferica agli arti superiori
(atrofia, paralisi flaccida, fascicolazioni ed
areflessia)
Segni di lesione centrale (piramidale) agli arti
inferiori (spasticità, iperreflessia, normale
trofismo muscolare)
Segni di lesione periferica nei nervi cranici,
soprattutto bulbari (IX-X-XI-XII) con paralisi
labio-glosso-laringea.
Elettromiografia
Segni di sofferenza muscolare neurogena mielopatica
1. Aumentata attività spontanea
 Potenziali di fascicolazione
 Potenziali di fibrillazione
2. Contrazione volontarie massimale
 Riduzione del numero di UM
 Modificazione dei parametri dei singoli potenziali di UM:
lunga durata, polifasici, di grande ampiezza per i processi di
reinnervazione collaterale ad parte dei motoneuroni normali
(sprouting)
EMG
Le alterazioni devono essere ricercate in almeno:



1 muscolo della regione bulbare: (facciali,
masticatori o lingua)
1 muscolo della regione toracica (paraspinali,
parasternali, addominali)
2 muscoli delle regioni spinali cervicale e
lomabosacrale innervati da due radici diverse
Criteri diagnostici El Escorial 1998
(WFN)
Evidenza di:


Interessamento del motoneurone inferiore (LMN)
(clinica, elettrofisiologica, patologica)
Interessamento del motoneurone superiore (UMN)
(clinica)
I segni di interessamento motoneuronale deve essere
cercato in almeno 4 livelli (tronco-encefalo, cervicale,
toracica e lombosacrale)
Assenza di

Immagini in grado di spiegare i segni clinici ed
elettrofisiologici
Criteri diagnostici El Escorial 1998

Definita: segni-sintomi di deficit motoneuronali a carico
di 3 aree (tronco, midollo cervicale, midollo dorsale e/o
lombosacrale)

Probabile: segni-sintomi di deficit motoneuronali a
carico di 2 aree e quelli da motoneurone centrale sono al
livello più rostrale rispetto a quelli da motoneurone
periferico.

Possibile: segni-sintomi centrali e periferici sono a
carico di 1 area oppure quelli ad motoneurone centrale
sono a carico di 2 o di 3 aree

Sospetta: segni-sintomi da motoneurone periferico
sono a carico di 2 o 3 aree.
Altre indagini neurofisiologiche



Velocità di conduzione sensitive e motorie, nella
norma
Stimolazione ripetitiva a bassa frequenza può
evidenziare un precoce decremento di ampiezza
del potenziale di risposta muscolare per deficit
a livello delle placche neruomuscolari.
Stimolazione magnetica
Altre indagini diagnostiche





Potenziali evocati motori: rallentamento del tempo di
conduzione centrale (30% dei caso)
Aumenti della creatina-fosfochinasi (CPK) fino a 2-3
volte
Raramente reperti di laboratorio di incerto significati
(gammopatie monoclonali, autoanticorpi anti-GM1 etc.
LCR normale, raramente modesto aumento delle
proteine totali
RMN può evidenziare un’alterazione di segnale a livello
dei fasci cortico-spinali tali da rendere visibile il decorso
del fascio dalla capsula interna lungo tutto il tronco
dell’encefalo. Possibile atrofia della corteccia motoria
Varianti cliniche




Forma classica o malattia di Charcot (SLA)
paralisi bulbare e pseudo bulbare progressiva
(PBP)
Forma pseudopolinevritica (di Patrikios)
Atrofia muscolare progressiva (AMP)
Forma bulbare
(paralisi bulbare progressiva)
Età d’esordio ed evoluzione sovrapponibili alla
forma classica. Dominano i segni di patologia
bulbare.





Disartria e disfagia, con reflusso di liquidi prima e solidi
poi
Disturbi della masticazione (mandibola cadente)
Presenza di segni piramidali (la differenzia dalle
neuropatie)
Ipomobilità della lingua ce appare ipo/atrofica con
fascicolazioni.
Si associano i disturbi dei neuroni di moto presenti nella
forma classica.
Forma pseudopolinevritica
Sindrome di Pierre-Marie e Patrikios




Esordio con disturbi motori e trofici agli arti
inferiori
Loggia antero-laterale delle gambe (andatura
steppante)
Presenza di segni piramidali che la differenzia
dalle polineuropatie
Evoluzione sovrapponibile alla SLA classica con
coinvolgimento degli arti superiori
Atrofia muscolare progressiva (AMP)






Coinvolgimento del distretto piramidale è ridotto
o nullo
Esordio con disturbi di forza e trofismo distali
(mano da scimmia)
Assenza dei riflessi osteo-tendinei
Evoluzione verso i distretti prossimali
Sopravvivenza fino 20-30 anni
Sindrome di Vulpian-Oppenheim: variante a
decorso prossimo-distale
Sclerosi laterale primaria (SLP)






Rare forme piramidali pure
Marcia ipertonica
Accentuazione dei riflessi osteo-tendinici,
Clono della rotula e del piede
Paresi bulbare
Sindrome pseudobulbare
Sindrome di Mills
(paralisi ascendente progressiva unilaterale)

Interessamento del fascio piramidale
Diagnosi differenziale
Mielopatia spondilosica cervicale
 Sindromi Neurologiche paraneoplastiche
 Sindrome Post-poliomielitica

Terapia specifica

Riluzolo (Inibitore del release pre-sinaptico di
glutammato). Determina un aumento della sopravvivenza
di 3 mesi
Nessuna efficacia hanno dimostrato i seguenti
trattamenti






plasmaferesi e/o immunosoppressori
Interferone
Guanidina
Terapia chelante
TRH
Ceftriaxone
Terapia sintomatica









Affaticabilità di tipo miastenico (mestinon, guanidina)
Spasticità :(tizanidina, baclofene, diazepam,
clorpromazina)
Crampi muscolari (dantrolene)
Scialorrea (anticolinergivi, antidepressivi)
Disturbi del sonno
Disfagia (Riabilitazione, sondino naso-gastrico, PEG)
Disartria (Logopedia, terapia comunicativa)
Insufficienza respiratoria (Ventilatori portatili a pressione
positiva con maschere nasali o oronasali)
Terapia si supporto (Fisioterapia)
Terapia sintomatica



Informazione e supporto psicologico
Eventuale psicoterapia di supporto e trattamento
con psicofarmaci antidepressivi
Effetto placebo di “neurotrofici” o polivitaminici
Terapia sintomatica: metodi invasivi
proposti per i disturbi bulbari





Miotonia cricofaringea,
Gastrotomia percutanea (PEG),
Sondino naso-gastrico a permanenza
Tracheostomia e mino-tracheostomia
Funzionalità respiratoria: respiratori portatili per uso
domiciliare
SLA secondarie
SLA post-poliomileitica
 SLA esotossica
 Malattia motoneuronale da raggi
 SLA post-traumatica
 SLA paraneoplastica
 Condizioni disendocrine
