Presentazione di PowerPoint

Origine del farmaco
A
“Serendipity”
B
Estrazione da fonti naturali
C
Random screening
D
Molecular modification
E
Rational drug design
Serendipity
Acetanilide antipiretico (parent compound di paracetamolo)
O
HN
Le sue proprietà farmacologiche vennero
individuate grazie all’errore di prescrizione
di un farmacista (prescritto erroneamente in una
cura contro i vermi)
Effetto collaterale:
inattivazione dell’emoglobina
a causa della formazione di
metemoglobina
Metabolita della fenacetina
Serendipity
Fenilbutazone antinfiammatorio, analgesico e
antipiretico (commercializzato nel 1952)
Sviluppato per ridurre gli effetti collaterali a carico
del parent drug ammidopirina (agranulocitosi)
O
N
N
O
Serendipity
Penicillina
antibiotico
La sua azione antibatterica fu notata
per la prima volta, casualmente, in una
coltura batterica contaminata dal fungo
“Penicillum notatum” (produttore di
Penicillina G) .
Serendipity
La Serendipity nella Chimica
Riarrangiamenti inaspettati
Serendipity
La Serendipity nella Chimica
Coloranti come farmaci
Serendipity
Serendipitous Drug Discoveries
Acetanilide, Acetylsalicylic acid, Aminoglutethimide, Amphetamine,
Chloral hydrate, Chlordiazepoxide, Chlorpromazine, Cinnarizine,
Cisplatin, Clonidine, Cromoglycate, Cyclosporin, Dichloroisoproterenol,
Dicoumarol, Diethylstilbestrol, Diphenhydramine, Diphenoxylate,
Disulfiram, Ether, Etomidate, Griseofulvin, Guanethidine, Haloperidol,
Heparin, Imipramine, Iproniazid, Isoniazid, Levamisole, Lithium carbonate,
Lysergide (LSD), Meprobamate, Merbaphen, Methaqualone,
Mifepristone, Naftifine, Nalorphine, Nitrogen mustard, Nitroglycerine,
Nitrous oxide, Norethynodrel/Mestranol, Penicillin, Pethidine (Meperidine),
Phenylbutazone, Phenolphthalein, Praziquantel, Prednisone,
Propafenone, Sulfamidochrysoidine, Sulfonamides, Tamoxifen,
Urethane, Valproic acid, Warfarin.
Sweeteners: Saccharin, Cyclamate, Aspartame
R. M. Roberts, Serendipity - Accidental Discoveries in Science, John
Wiley & Sons, New York, 1989.
H. Kubinyi, Chance Favors the Prepared Mind. From Serendipity to Rational
Drug Design, J. Receptor & Signal Transduction Research 19, 15-39 (1999).
Dalla Serendipity al RDD
Quattro possibili strategie nella ricerca
Origine del farmaco
A
“Serendipity”
B
Estrazione da fonti naturali
C
Random screening
D
Molecular modification
E
Rational drug design
Le “fonti”
Origine del farmaco
I farmaci di origine naturale provengono
da tre fonti:
• Regno Minerale
molte sostanze inorganiche semplici sono
tuttora usate in medicina, come lo zolfo,
lo
iodio,
i
fosfati,
i
composti
dell’arsenico e i sali di calcio, magnesio,
ferro, selenio, bismuto, ecc.
Le “fonti”
• Regno Animale
•
•
•
Vengono estratti ormoni (es. insulina)
Vitamine (A e D, olio di fegato di
pesce)
Precursori per semisintesi steroidiche
(es. i sali biliari per sintetizzare
ormoni corticoidi e sessuali).
Le “fonti”
ANIMALI/FONTI NATURALI
Potente analgesico non oppioide
(estratto dall’Epipedobates tricolor)
(200 >> morfina)
Interagisce con i recettori nicotinici
Tossina del pesce palla
Blocco dei canali Ca2+
LD50 =10 ng
Morte per paralisi respiratoria
Alcaloide neurotossico
Rilascio di acetilcolina
Effetto depolarizzante sui muscoli
Morte per paralisi respiratoria
Le “fonti”
• Regno vegetale
•
La maggioranza dei composti naturali
sono di origine vegetale (es. alcaloidi,
eterosidi
cardiaci,
antibiotici
e
farmaci antitumorali, ecc.).
Le “fonti”
PIANTE/FONTI NATURALI
ALCALOIDI (1803-1920)
Componenti
responsabili
dell’attività biologica
Le “fonti”
HO
O
OH
H
N
H
H
H
H2C
CH3
HO
O
N
CH3
Morfina
N
(-)-Chinina
Le “fonti”
• Il tasso e' una pianta molto diffusa
anche nei nostri giardini: non perde le
foglie, produce bacche rosse
• Nel 1962 l'estratto da un campione di
corteccia di Taxus brevifolia rivelò
proprietà citotossiche.
• Fu identificato il principio attivo (il
taxolo)
• Attualmente paclitaxel (il taxolo
originale) e docetaxel (un derivato
semisintetico) sono tra i piu' importanti
agenti antitumorali in commercio
H3C
O
O
O
H3C
O
CH3
OH
CH3
O
HN
CH3
OH
O
HO
O
O
O
O
CH3
O
Le “fonti”
PIANTE/FONTI NATURALI
Componenti responsabili dell’attività biologica:
Glucosidi cardiaci: effetto potente e selettivo inotropo
sul muscolo cardiaco
ALCALOIDI (1803-1920)
Le “fonti”
PIANTE/FONTI NATURALI
ALCALOIDI (1803-1920)
Componenti responsabili
dell’attività biologica
Ricerca di nuove fonti di “principi attivi” (1880 ad oggi)
Le fonti naturali non sono mai state abbandonate:
- Antibiotici (microorganismi) >> origine vegetale/animale
- Vitamine
Le “fonti”
•
Farmaci di origine sintetica sostituiscono
i composti naturali fornendo analoghi
sintetici a struttura semplificata
e
anche migliorata, la cui produzione non
risulta condizionata da imprevedibili
forniture botaniche.
Le “fonti”
•
In posizione intermedia tra i composti
naturali e sintetici, si collocano i diversi
prodotti di fermentazione (es. vitamine,
antibiotici, amminoacidi) e i prodotti di
ingegneria
genetica
(es.
insulina
ricombinante).
Le “fonti”
Il farmaco di origine sintetica
Il progresso della chimica organica ha originato farmaci
di origine sintetica e semisintetica.
Dalla fine del XIX secolo le molecole di sintesi
costituiscono la maggior parte dei farmaci disponibili
nell’armamentario terapeutico
Il farmaco di origine biologica
Microbiologia ed Immunologia (fine del XIX secolo)
- Sieri e vaccini
Biologia molecolare/Biochimica (XX secolo)
- Proteine ricombinanti
Origine del farmaco
A
“Serendipity”
B
Estrazione da fonti naturali
C
Random screening
D
Molecular modification
E
Rational drug design
Random Screening
Test estensivo di tutte le sostanze chimiche
reperibili in un vasto pool di saggi biologici.
 Approccio poco “remunerativo”
 Elevata probabilità di errore
 Scarso controllo della purezza delle sostanze
sperimentate
 Ridotta copertura dello spazio chimico.
Random Screening
Chimica Combinatoriale (1990 ad oggi):
Nuovo interesse per il Random Screening
A) Aumento di dimensioni delle librerie
B) Maggiore controllo della purezza
C) Random screening “guidato razionalmente”
Molecular Modification
Modifiche chimiche a farmaci (o “bioattivi”)
preesistenti.
Storicamente uno degli approcci più produttivi per
la generazione di nuovi farmaci.
La sostanza “attiva” è il prototipo per la generazione
di analoghi strutturali, omologhi o congeneri.
Molecular Modification
Vantaggi
- Elevata probabilità di ottenere composti con attività
simile
-Possibilità di migliorare le caratteristiche
farmacologiche
-Riduzione dei costi della sintesi di molecole
complesse
-Riduzione degli effetti collaterali.
Acquisizione di nuove conoscenze sulle SAR
(Relazioni Struttura-Attività)
Molecular Modification
Lead Structures
Neurotrasmettitori endogeni
Molecular Modification
Lead Structures
AmminoAcidi, Peptidi, Ormoni.
Molecular Modification
Dagli studi sugli effetti collaterali di alcuni
steroidi (1950-1970) si sono ottenute nuove
classi di farmaci:
 Antinfiammatori
 Contraccettivi
 Anabolizzanti
 Estrogeni
 Progestinici
Molecular Modification
Due processi generali vengono usati nel metodo della modificazione
molecolare:
(a) Disgiunzione, o semplificazione molecolare;
(b) Congiunzione, o associazione molecolare.
Il primo approccio consiste nella sintesi e nella valutazione sistematica
di analoghi sempre più semplificati del “lead compound” , che è di solito
una sostanza naturale a struttura chimica molto complicata.
Molecular Modification
L’approccio di associazione molecolare consiste nella sintesi e nella
valutazione sistematica di analoghi sempre più complessi del “lead
compound”.
Esistono tre tipi principali di associazioni:
1) Addizione Molecolare
2) Replicazione Molecolare
3) Ibridazione Molecolare
Molecular Modification
Addizione Molecolare:
associazione di diversi gruppi funzionali mediante forze di interazione
deboli (legame H, interazioni elettrostatiche)
+
O
N
N
N
NH
O
O
O
N
N
-
OH
O
O
OH
+
N H
HO
O
N
N
Cl
Metenamina Mandelato
(metenamina + acido mandelico)
Xantifibrato
(xantinol + acido clofibrico)
Molecular Modification
Replicazione Molecolare:
associazione di identici gruppi funzionali mediante legami covalenti
(duplicazione, triplicazione….n-plicazione)
O
OH
OH
O
S
O N
O
N O
O
O
Cl
Cl
Fenticlor
(duplicazione dei p-clorofenolo)
O N
O
N O
O
O
Pentaeritritol
(tetraplicazione del nitrato)
Molecular Modification
Ibridazione Molecolare:
associazione di gruppi funzionali identici o differenti mediante legami
covalenti.
Cl
OCOCH3
O
O
OH
N
O
O
NHCOCH3
Benorylate
(aspirina + acetaminophen)
Cl
Estramustine
(estradiolo + mostarda azotata)
Molecular Modification
Atropina/Scopolamina (1950-1970).
 Midriatici
 Spasmolitici
 Antidiarroici
 Antiulcera
Anticolinergico
 AntiParkinson
 CNS
Le modifiche molecolari dell’atropina e del suo
N-ossido (scopolammina), per ridurre gli effetti collaterali,
hanno portato a nuove classi di farmaci.
Molecular Modification
2
HO
La morfina…
1
3
A
4
11
12
O
13
5
6
C
15
B
14
10
9
D N
CH3
16
8
•OH fenolico in posizione 3
HO
7
•quello alcolico in posizione 6,
•il doppio legame presente in posizione 7-8
•il metile legato all’azoto dell’anello piperidinico.
•Sono stati inoltre introdotti sostituenti sul
fenantrenico, a livello della giunzione degli anelli B e C.
nucleo
Molecular Modification
SAR
Rappresenta lo
scheletro base che
mima la tirosina
della Met- o
Leu-encefalina
La sostituzione con gruppi
alchilici
ingombranti
origina composti dotati di
attività antagonista
CH3
N
Fondamentale è
la presenza del
gruppo OH in 3
HO
La sostituzione con un
-OMe diminuisce l’ attività
analgesica di circa 10 volte
O
OH
Il doppio legame in posizione
7-8 non costituisce un
requisito strutturale
importante per l’attività
analgesica e la sua riduzione
mantiene generalmente
inalterata l’attività.
La sostituzione con unOMe o con un –H
aumenta l’ attività
analgesica
Molecular Modification
Congeneri della morfina
HO
HO
HO
O
R
N R
N R
R
HO
Morfinani
Morfina
Benzomorfani
HO
X
X
N R
Fenilpiperidine
N R
N
R'
R
Fenilpropilammine
Molecular Modification
Nuove strategie di drug design