Ipofisi anteriore

Ipofisi anteriore
 L’ipofisi
anteriore sintetizza e rilascia
ormoni tropinici.
 Gli
ormoni tropinici vengono secreti in
circolo raggiungono organi bersaglio dove
determinano una risposta biologica
nella maggior parte dei casi prevede la
secrezione di un ormone da parte
della ghiandola bersaglio
 Gli
ormoni prodotti dalle ghiandole
bersaglio agiscono poi con un feedback
su ipofisi e ipotalamo
Anatomia funzionale


L’adenoipofisi origina dalla tasca di Rathke;
comprende tre porzioni: la pars distalis, la
intermedia e la pars tuberalis
La pars distalis contiene le cellule
ormonosecernenti. In base alla localizzazione
le cellule possono essere più o meno suscettibili
a lesioni traumatiche. Le cellule gonadotrope e
somatotrope sono più numerose in
corrispondenza della regione posterolaterale e
sono più vulnerabili ad un danno meccanico. Le
cellule corticotrope e tireotrope localizzate
nella regione anteromediale lo sono meno
Controllo ipotalamico della
secrezione adenoipofisaria
 La
produzione di ormoni ipofisari trofici
è sotto il diretto controllo dei
neuropeptidi ipotalamici secreti dalle
terminazioni nervose dell’eminenza
mediana
I
neuropeptidi ipotalamici raggiungono
l’ipofisi anteriore attraverso il sistema
venoso portale per poi legarsi a
specifici recettori di membrana con
conseguente attivazione di secondi
 La
responsività dell’ipofisi anteriore agli
effetti inibitori o stimolatori dei
neurormoni ipofisiotropi può essere
modificata da numerosi fattori quali i
livelli ormonali, il feed-back e i ritmi
circadiani
 La secrezione è di tipo ciclico e sotto il
controllo del SNC.
 La maggior parte dei ritmi secretori è
sotto il controllo del nucleo
soprachiasmatico ipotalamico sincrono
con i segnali esterni quali l’alternanza
giorno-notte.
Ormoni dell’ipofisi anteriore
Gli ormoni dell’ipofisi anteriore sono
classificati in tre famiglie:
 1)
le glicoproteine
 2) i derivati dalla
proopiomelanocortina
 3) quelle che appartengono alla
famiglia del GH e prolattina
Glicoproteine
 Comprendono
il TSH, LH, FSH e
gonadotropina corionica di origine
placentare
 Costituite
da una subunità alfa
comune e una subunità beta che
ne conferisce la specificità
biologica
Ormone tireostimolante
TSH è una glicoproteina secreta dalle
cellule tireotrope in risposta al TRH che
viene a sua volta sintetizzato a livello nei
nuclei paraventricolari ipotalamici e
secreto nell’eminenza mediana
 Il TRH si lega a recettori accoppiati
alle proteine G
 Il TSH si lega a un recettore accoppiato
alla proteina G e stimola tutti gli eventi
coinvolti nella sintesi degli ormoni tiroidei.
 Il TSH agisce come fattore di crescita
e trofico della tiroide.

Gonadotropine FSH e LH
Sono sintetizzate dalle cellule gonadotrope
che rappresentano il 65-70% dell’intera
popolazione cellulare ipofisaria in risposta
all’ormone di rilascio delle gonadotropine
(GnRH)
 La maggior parte delle cellule gonadotrope
produce si LH che FSH, quota parte
produce o solo LH o solo FSH

 Il
GnRH è sintetizzato e secreto
dall’ipotalamo in modo pulsatile e si lega
a recettori accoppiati alla proteina G
determinando la trascrizione di geni
codificanti le subunità alfa e beta dell’LH
e FSH
 LH
e FSH agiscono su numerosi tipi
cellulari localizzati nel sistema
riproduttivo legandosi a recettori
accoppiati alla proteina G attivando
l’adenilatociclasi. L’attivazione di questo
sistema stimola la sintesi di ormoni
Il pattern di secrezione pulsatile del
GnRH si modifica durante le varie fasi
del ciclo.
le gonadotropine si legano a specifici
recettori di membrana situati sulle gonadi e
stimolano la steroidogenesi e la
gametogenesi.
Nell’ovaio l’FSH stimola la crescita e la
maturazione dei follicoli e la secrezione di
estrogeni,
l’LH invece induce l’ovulazione e la formazione
del corpo luteo e stimola la secrezione di
progesterone.
Ormoni derivanti dalla
proopiomelanocortina
La POMC è un pro-ormone prodotto dalle
cellule corticotrope.
 La sintesi e la secrezione degli ormoni
derivati dalla POMC sono regolate
principalmente dall’ormone di rilascio delle
corticotropine CRH prodotto dal nucleo
paraventricolare dell’ipotalamo e secreto
nell’eminenza mediana

 Gli
effetti dei peptidi derivati dalla POMC
sono mediati dai recettori della
melanocortina
 Sono
5 i recettori indentificati:
 1 a livello cutaneo
 2 coinvolto nella steroidogenesi
 5 ha un ruolo nella termoregolazione
 4 è espresso a livello cerebrale e regola
l’appetito
 il 3?
Ormone adenocorticotropo
È
il principale prodotto della POMC
 La secrezione di ACTH è stimolata da
stress psicologici e fisici
 È secreto in maniera pulsatile e in
piccole quantità nel soggetto sano
 Si lega a recettori MC2R surrenalici
 Il cortisolo agisce con feed back neg
su ACTH
 La
leptina può contribuire ad un
feedback inibitorio dell’asse
ipotalamo ipofisi surrene inibendo il
rilascio di CRH.
 Durante
lo stress le catecolamine
alzano la soglia di risposta al
feedback inibitorio dei neuroni CRH
secernenti favorendo la secrezione di
elevate quantità di CRH nel circolo
portale.
Ormone melanocitostimolante
 L’alfaMSH
viene prodotto a partire
dalla POMC nella pars intermedia
dell’ipofisi
 I peptidi melanocortinici si legano
all’MC1R localizzato nei melanociti,
nelle cellule endoteliali, nei monociti
 Il legame con MCR1 determina
l’attivazione dell’adenilato ciclasi
Betaendorfina
 Rappresenta
l’oppioide endogeno più
rappresentato in circolo
 Gli effetti fisiologici sono mediati dai
recettori degli oppioidi
 Tra le azioni fisiologiche ricordiamo
l’analgesia, gli effetti
neuromodulatori e quello sul
comportamento
Ormone della crescita
 Il
GH viene secreto nelle cellule
somatotrope
 Secreto in maniera pulsatile
 I due principali regolatori sono il
GHRH + e la somatostatina –
 Il GH esercita una azione metabolica
e ipertrofizzante
 Molte azioni di GH sono mediate da
IGF1 prodotto a livello epatico
Fattori che regolano la secrezione
di GH
Stimolazione della
secrezione di GH
GHRH
 Dopamina
 Catecolamine
 Aminoacidi
eccitatori
 Ormone tiroideo

Inibizione della
secrezione di GH
somatostatina
 IGF-1
 Glucosio
 FFA

Effetti del GH
Gli effetti sono dovuti sia al legame con lo
specifico recettore di membrana sia alla
sintesi di IGF1
 L’IGF1 è un piccolo peptide simile alla
proinsulina che media alcuni effetti
anabolici e mitogenici del GH
 Il GH stimola la crescita longitudinale
inducendo la neoformazione ossea e
cartilaginea, l’IGF1 stimola in maniera
autocrina e paracrina l’espansione clonale
dei condrociti

 Il
GH influenza il metabolismo glucidico,
proteico e lipidico
 Nei tessuti periferici il GH si lega a
recettori di membrana appartenenti alla
superfamiglia recettoriale delle citochine
di classe 1
 I recettori del GH sono espressi in
numerosi tessuti e tipi cellulari quali il
fegato, il rene, l’osso, il tessuto adiposo e
muscolare, l’occhio, il cervello, il cuore e
le cellule del sistema immunitario.
 La dimerizzazione del recettore porta
all’attivazione delle Janus Kinase1 che
Il GH influenza il metabolismo proteico
aumentando la sintesi proteica e la captazione
di aminoacidi
 Diminuisce il catabolismo proteico stimolando la
mobilizzazione di acidi grassi dal tessuto
adiposo consentendo il risparmio di proteine
 Ha una doppia azione sul metabolismo
glucidico: ha un effetto insulinosimile
immediato e un effetto diabetogeno ritardato
 Agisce a livello renale stimolando il
riassorbimento dei fosfati, l’escrezione di calcio
e l’idrossilazione del 25 idrossicolecalciferolo
 Modula il tono dell’umore e ha effetti sul
sistema immunitario

Prolattina
 Ormone
polipeptidico secreto dalle
cellule lattotrope
 La secrezione di prolattina è sotto il
tonico controllo inibitorio della
dopamina.
 Stimola lo sviluppo della mammella e
promuove la lattazione (stimola la
sintesi di proteine lipidi e glucidi che
vengono riversati negli alveoli e dotti
mammari e agisce anche sul
metabolismo idroelettrolitico
 Gli
effetti fisiologici della prolattina sono
mediati dal recettore della prolattina
appartenente alla superfamiglia dei
recettori delle citochine di classe 1
 I principali effetti della prolattina sono lo
stimolo della crescita e lo sviluppo della
ghiandola mammaria, sintesi del latte e
mantenimento della sua secrezione
 La prolattina è inoltre in grado di
modulare il comportamento riproduttivo e
l’istinto materno
 Modula la risposta infiammatoria
Malattie dell’ipofisi anteriore
 Può
essere congenito o acquisito
 La causa più frequente è
rappresentata da traumi, interventi
chirurgici, incidenti stradali
 Il danno ischemico nel periodo post
partum può causare la sindrome di
Sheehan
Modello di regolazione dello sviluppo e proliferazione
delle cellule ipofisarie anteriori:
Ipotalamo
TiTF1
SF1
GNRH
Dopamina
GHRH
TRH
FSH
LH
Ptx1
Ptx2
HESX-1
LHX-4
LHX3
LHX4
SF1
PROP1
TSH
PIT1
FSH
LH
GHRHR
GH
ACTH
(Watkins-Chow e Camper
TIG 1998 14 284-289)
Ipofisi anteriore
DRD2
PRL
Gs
TGF
cAMP
CREB
EGFR
estrogeni
Le mutazioni a carico dei geni che codificano per i fattori di
trascrizione PROP1, PIT1, HESX1 ed LHX4 implicati nello sviluppo e
differenziazione ipofisaria sono alla base di deficit ipofisari
combinati (CPHD), con o senza alterazioni neuroanatomiche.
Ipopituitarismo

 Il
panipopituitarismo è una
condizione rara mente
l’ipopituitarismo parziale e/o
iatrogeno è più frequente.
 Causato dalla distruzione di cellule
ipofisarie o dalla ridotta secrezione
dei releasing factors
 Terapia:
 Fornire l’ormone carente
Ipopituitarismo dopo emorragia subaracnoidea
spontanea da rottura di aneurisma
Kreitschmann-Andermahr et al.,
J Clin Endocrinol Metab 2004
Percentage of normal pituitary function, partial GH deficiency and loss of 1, 2 - 3
and 4 pituitary axes in patients with Traumatic Brain Injury (TBI) and Subarachnoid
haemorrhage (SAH), 3 months after the pathological event
(Aimaretti et al, Clinical Endocrinology, (2004) 61: 320-326)
100%
loss of 4 axes
80%
loss of 2-3 axes
60%
loss of 1 axis
40%
partial GHD
20%
Normal pituitary
function
0%
TBI
SAH
Caso clinico: deficit di GH insorto in età
infantile
Paziente di 50 anni
bassa statura (148 cm)
cute rugosa
adiposità viscerale
ipogonadismo
ipotrofia muscolare
Sindrome da GHD in età
adulta

Alterazioni della composizione corporea

Alterazioni del metabolismo intermedio

Alterazioni cardiovascolari

Disturbi psicologici

= Ridotta performance psicofisica
Aumentato rischio cardiovascolare
Caso clinico: deficit di GH insorto in età
adulta
Paziente di 50 anni
adiposità viscerale
Adenomi ormono secernenti


La principale causa di eccesso ormonale a
livello ipofisaria è rappresentata da
adenomi ormonosecernenti.
Adenomi di piccole dimensioni possono
causare manifestazioni da eccesso
ormonale, quelli di grande dimensione
danno luogo a manifestazioni neurologiche
per gli effetti compressivi a livello sellare
Frequenza degli adenomi ipofisari
in rapporto alle loro caratteristiche
secretive
 PRL
secernenti (PRL-omi) 40-50
 non secernenti (NFPA) 20-25
 GH-secernenti (GH-omi) 20-25
 ACTH-secernenti (ACTH-omi) 8-10
 gonadotropinomi (Gn-omi) 1-2
 tireotropinomi (TSH-omi) 1-2
Manifestazioni cliniche comuni
 Cefalea
(retroorbitaria, al vertice,
frontotemporale): dovuta a pressione
su strutture algogene meningee
 Alterazioni
oculari: dovuta a
compressione sulle vie ottiche
(riduzione campo visivo e possibile
atrofia ottica)
 Prolattinoma:
iperprolattinemia,
galattorrea, nel maschio infertilità
secondaria, disfunzione erettile,
ipogonadismo
 GHomi: acromegalia negli adulti o
giganstismo nei bimbi
 Adenomi secernenti ACTH: Cushing
(obesità centrale, miopatia prossimale,
ipertensione, iperglicemia, gibbo,
modificazioni del tono dell’umore)
La valutazione del Campo
Visivo nella patologia ipofisaria
Definizione
Il Campo Visivo è la porzione
di spazio percepibile dai
nostri occhi
La valutazione del Campo
Visivo nella patologia ipofisaria
Definizione clinica
Nella pratica clinica il campo visivo
(C.V.) viene definito come lo spazio
percepibile dai nostri occhi quando
essi guardano un punto fisso davanti
a loro
Monooculare
Binoculare
La valutazione del Campo
Visivo nella patologia ipofisaria
La sensibilità retinica rappresenta
la capacità del nostro occhio di
distinguere uno stimolo luminoso dallo
sfondo che lo circonda

Scopo dello studio del C.V. non è solo
quello di determinarne l’ ampiezza ma
anche quello di valutare la sensibilità
dei diversi punti retinici

La valutazione del Campo Visivo nella
patologia ipofisaria
Campo visivo manuale di Goldman
La valutazione del Campo Visivo nella
patologia ipofisaria
Perimetro computerizzato di Humphrey
Anatomia delle vie nervose visive
Lesioni del chiasma ottico e deficit del
C.V.
Anatomia delle vie nervose visive
Lesioni del chiasma ottico e deficit del
C.V.
Lesioni del chiasma ottico e deficit del
C.V.
Emianopsia Bitemporale
Valutazione diagnostica
 Indagini:
valutare l’asse
 Dosaggio ormoni e test di stimolo
 Indagini radiologiche (RNM, PETindicata nei microprolattinomi)
 Altre indagini: campimetria
Terapia adenomi
Terapia dell’iperprolattinemia:
Terapia medica (bromocriptina,
cabergolina) continuata per almeno 2
anni
Terapia chirurgica (ipofisectomia
transfenoidale e/o radiante in caso di
prolattinoma)
6 mesi post BC
10 giorni post BC
 Adenoma
GH secernente
(acromegalia)
 Le
manifestazioni cliniche
dell’acromegalia possono essere
suddivise in tre categorie:
 Modificazioni fisiche dovute
all’ipersecrezione di GH e IGF1 che
stimola l’ipertrofia degli organi
 Alterazioni metaboliche secondarie
all’azione del GH sul metabolismo
glicidico, lipidico e proteico
 Sintomi locali dovuti alla espansione
del tumore
 Terapia
La chirurgia della
regione sellare
Fondamentalmente 2 sono i possibili approcci :
-Transcranici
- Subfrontale
- Pterionale
- Interemisferico transcalloso
-Transfenoidali
TERAPIA CHIRURGICA DELL’ ADENOMA IPOFISARIO
NON SECERNENTE: CRITERI DI CURA
Non essendoci dei markers ormonali, l’unico
criterio di rimozione guarigione della lesione
è quello neuroradiologico mediante RM
(migliore definizione rispetto alla TAC).
Gamma Knife Surgery
La somministrazione in
singola seduta e a
cranio chiuso di una
dose elevata di
radiazioni ad un piccolo
volume intracranico
localizzato in area
critica
201 fasci di radiazioni
focalizzati in un punto
Carney complex
Caratteristiche cliniche:
- Atrial myxoma, Myxoid subcutaneous tumors, Schwannoma,
Conjunctival and scleral pigmentation, Centrofacial/mucosal
lentigines, Blue nevi
- Endocrine features: PPNAD and Cushing syndrome, follicular
adenomas, GH-omas, pituitary hyperplasia
Registrati 500 pazienti circa alla NIH-Mayo Clinic (USA) e al
Cochin Center (Francia)
43% maschi 57% femmine
Nel 70% dei casi si tratta di forme familiari
I casi sporadici sono solo 88