Diapositiva 1 - Specializzazione Pediatria

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI SIENA
FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA
Scuola di Specializzazione in Pediatria
Direttore Prof. Giuseppe Buonocore
SEGNI E SIMTOMI DI
ENCEFALOPATIA ACUTA:
QUANDO SOSPETTARE UNA
MALATTIA METABOLICA
CONGENITA ?
Dott.ssa Silvia Coppi
- Nato a termine da taglio cesareo programmato, gravidanza normodecorsa,
madre secondigravida
- Peso alla nascita 2430 gr, APGAR 9-10
- Perinatalità nei limiti
- Ittero fisiologico
- Allattamento materno
-Adeguato accrescimento ponderale e regolare sviluppo neuromotorio durante
il primo mese di vita
-Screening metabolici alla nascita negativi
Ad un mese di vita, durante il pasto, presenta:
PIANTO INCONSOLABILE,
IPERESTENSIONE DEL COLLO, IPERTONO,
CLONIE AGLI ARTI, SCIALORREA
Il giorno successivo, per il persistere di postura in opistotono, pianto ed
irritabilità, il piccolo viene ricoverato presso l’ospedale locale:
E.O.
CRISI
CONVULSIVE
postura
in
opistotono,
NEONATALI
P
R
I
D
O
S
S
I
N
A
1
risposta entro
0
0
m
g
e
.
v
.
,
p
o
i
ipertono generalizzata, iperestensione
NO
SI
m
3
risposta entro
minuti o poche ore
SI
Convulsioni responsive
al piridossal fosfato
I
P
I
3
R
0
I
D
m
g
O
/
S
k
g
S
/
A
d
0
L
i
e
m
F
p
g
O
e
/
S
r
k
F
3
g
/
A
g
d
T
i
o
i
n
u
i
e
O
r
n
i
t
i
p
o
e
p
r
o
3
c
h
g
e
i
o
o
r
r
n
e
i
d
e
g
l
i
arti
Convulsioni
Piridossino-dip.
NO
A
3
-
5
m
C
g
I
/
D
k
O
g
/
F
d
i
O
e
L
p
I
e
N
r
I
2
C
-
O
3
g
i
o
r
n
i
risposta entro
minuti o poche ore
NO
SI
infe
Dop
IN
Dopo qualche giorno le condizioni cliniche migliorano,
respiro autonomo, viene estubato
Dopo circa tre settimane il quadro clinico si stabilizza:
SPORADICHE CLONIE AGLI ARTI, IPERTONO AAII
CON ROT SIMMETRICI E NORMOEVOCABILI,
RIFLESSI ARCAICI NON EVOCABILI,
SCARSISSIMO REPERTORIO DI GMs
Pertanto, dopo due mesi dall’ingresso in clinica (3 mesi di
vita), il piccolo viene dimesso in benessere da crisi
convulsive, in trattamento con fenobarbitale
Dopo circa una settimana torna alla nostra
osservazione per il ripresentarsi del quadro clinico di
esordio
CRISI CONVULSIVE TONICO-CLONICHE
SUBENTRANTI SFOCIATE IN STATO DI MALE
EPILETTICO REFRATTARIO
EPISODI DI DESATURAZIONE E BRADICARDIA
DECESSO
SEGNI E SINTOMI CONFIGURANTI UNA ENCEFALOPATIA
ACUTA O COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONALITA’ DI
ALTRI ORGANI (fegato, milza, sist.scheletrico, muscolo)
RISULTATO DELL’EFFETTO TOSSICO DEI
METABOLITI CHE SI ACCUMULANO A LIVELLO
DEGLI ORGANI (maggiormente in quelli dove c’è alta
richiesta di attività dell’enzima mancante)
Rimuovere il metabolita
FILTRA LA QUASI TOTALITA’ DEI
tossico
accumulatosi
e
PLACENTA
METABOLITI CHE PROVENGONO DAL
integrare l’elemento
mancante
VERSANTE
EMATICO FETALE
L’INTERVALLO LIBERO TRA LA NASCITA E L’ ESORDIO DEL QUADRO
CLINICO PUÒ VARIARE DA POCHE ORE A MESI O ANNI
IL QUADRO DI INSUFFICIENZA D’ORGANO SI PUO’ MANIFESTARE A
PARTIRE DAL PERIODO NEONATALE FINO ALL’ETA’ ADULTA
CON SEGNI E SINTOMI ACUTI O SUBACUTI (di intossicazione: vomito,
coma, insufficienza epatica…) O CRONICI (deficit di accrescimento, mancato
sviluppo neutomotorio o di organo, cardiopatie…)
ENTRO POCHE ORE O
GIORNI IN UN
NEONATO
PRECEDENTEMENTE
SANO
LETARGIA
SCARSA ALIMENTAZIONE
VOMITO
ERRORI CONGENITI
DEL METABOLISMO
INTERMEDIO
QUADRO
ACUTO
DICHE CAUSANO
CONVULSIONI
(spasmi, mioclonie..)
UNA ENCEFALOPATIA
ACUTA
”INTOSSICAZIONE”
o
RESPIRAZIONE
ANOMALA
-DIFETTI
DEL
CATABOLISMO
DEGLI
AMMINOACIDI,
(fenilketonuria
ed
iperfenilalaninemie,
omocistinuria, ed iperomocisteinemia,
tirosinemia…) e ACIDEMIE
ACIDOSI
METABOLICA
CON
TACHPIPNEA
EPISODICO
ORGANICHE (leucinosi, propionica, metilmalonica, isovalerica…)
-DIFETTI IPO-IPERTONO,
DELLA SINTESI E DEL CATABOLISMO
DEI NEUROTRASMETTITORI,
DISTONIE
neonatale
o
prima
infanzia
(deficit tirosina
idrossilasi, deficit decarbossilasi
aa aromatici,
deficit dopamina idrossilasi,
POSTURA
IN
OPISTOTONO
deficit monoaminoossidasi,
deficit
tetraidrobiopterine,
disordini metabol. GABA)
-DIFETTI DI SINTESI DEGLI AMMINOACIDI (iperglicinemia non chetotica, serina,
CRISI
DI
APNEA
glutamina, prolina/ornitina)
-DIFETTI DEL METABOLISMO DELLE PURINE E PIRIMIDINE (s. di Lesch-Nyhan, deficit
COMA
di diidropirimidina deidrogenasi, deficit di adenosin deaminasi)
-CARENZA DEI COFATTORI DEL MOLIBDENO
-DIFETTI DEL CICLO DELL’UREA (deficit di ornitin-transcarbamilasi, deficit di carbamilfosfato-sintetasi, citrullinemia, arginino-succinico-aciduria, argininemia)
-DIFETTI DEL METABOLISMO DEI CARBOIDRATI (galattosemia, intolleranza al fruttosio,
deficit di fruttosio-difosfatasi, deficit di glicogeno-sintetasi)
-INTOSSICAZIONE DA METALLI-RAME (m. di Menkes, m. Wilson)
-PORFIRIA
INTERVALLO LIBERO
DA SINTOMI PIU’
LUNGO (GIORNI, MESI
O ANNI)
SCARSA
ALIMENTAZIONE
ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO
INTERMEDIOCONVULSIONI,
CHE COINVOLGONO I PROCESSI
MACRO/MICROCEFALIA
DI PRODUZIONE ENERGETICA
QUADRO
(CITOPLASMATICI
RITADROE MITOCONDRIALI)
NEUROMOTORIO E DEL LINGUAGGIO
SUBACUTO
O
PROGRESSIVO
DEBOLEZZA
MUSCOLARE
-LATTICOACIDEMIE (difetto
di sintesi di
trasportatori del piruvato, di PC, PDH e ciclo di
ALTERAZIONI
MOTORIE
(spasticità,
atassia,
Krebs)
e
MALATTIE
MITOCONDRIALI:
ENCEFALOPATIA
CRONICA
DEFICIT
DEI
COMPLESSI
ENZIMATICI,
ERRORI
CONGENITI
DEL
METABOLISMO
CHE
iperreflessia…)
DIFETTI DELLE SUBUNITA’ DELLA CATENA
COINVOLGONO GLI ORGANELLI CELLULARI
RESPIRATORIA MITOCONDRIALE (complesso
I
SEGNI
FOCALI
e IV, solitamente non trattabili eccetto il deficit di
-MALATTIE
LISOSOMIALI:
glicogenosi
II,
CoQ )
mucopolisaccaridosi,
sfingolipidosi (m. di Gaucher, m. di
INSUFFICIENZA EPATICA,
EPATOMEGALIA
-DIFETTI DELLA OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI
Fabry, leucodistrofia di Krabbe, deficit di sulfatasi),
GRASSI (alterazione ciclo carnitina,
difetti beta- COLESTASI
ITTERO,
glicoproteinosi, mucolipidosi, sialidosi
ossidazione mitocondriale, deficit di olocarbossiasi
-MALATTIE
PEROSSISOMIALI
CARDIOMIOPIA,
INSUFFICIENZA
CARDIACA
e biotinidasi)
E DEI CORPI CHETONICI
(adrenoleucodistrofia, m. di Zellweger)
-DIFETTI
DELLLA
GLUCONEOGENESI,
-DISORDINI DEL TRASPORTO INTRACELLULARE
DEFICIT
DI
ACCRESCIMENTO
GLICOLISI,
GLICOGENOLISI
(glicogenosi),
-DEFICIT DI ALFA1-ANTITRIPSINA
10
CICLO
DEI
PENTOSO-FOSFATI,
METABOLISMO DELLA CREATINA
DEL
-DIFETTI DELLA SINTESI DEL COLESTEROLO
MUTAZIONE DI UN SINGOLO GENE
ESAMI DI PRIMO E SECONDO LIVELLO
(sangue, liquor, immagini), prima di eseguire
indagini genetiche, in modo tale da configurare
un pattern clinico che permetta di procedere
con un iter diagnostico più mirato
I LIVELLO
SANGUE E URINE
-Esami ematochimici di base (emocromo, glicemia, indici di flogosi,
funz. epatica e renale, assetto marziale e lipidico, elettroliti)
-Assetto coagulativo e mutazioni (omocisteina, ATC-anti
cardiolipina, beta-2glicoproteina, protrombina, mutaz fatt V, II e
MTHFR)
-Colture (sangue e urine, tamponi di superficie)
-Emogasanalisi, ANION GAP
-Spiccato aumento del
-Bilancio calcio-fosforo
lattato sierico
-Uricemia
-Aumento CK
-Ammonemia
-Bassi valori di
-Aldolasi
numerosi aminoacidi
-CPK/CPK-MB
sierici
-Corpi chetonici (sangue e urine)
-Esame urine
-Ricerca sost. riducenti
-Lattato, piruvato, rapporto L/P
-Aminoacidogramma plasmatico e urinario
-Acidi organici urinari
II LIVELLO
SANGUE E URINE
-Acilcarnitine e acilglicine su plasma e
-TLC mono
e
urine
disaccaridi
urinari:
-MPS, TLC oligosaccaridi-mono e
presenza
di
banda
disaccaridi, TLC ac. sialico e
in corrispondenza
ac.metilmalonico su urine
dello standard
-VLCFA su plasma
lattosio-NEFA su urine
-Dinitrofenilidrazina urinaria
-Sulfitest su urine
-Test al cloruro ferrico
-Test di Brand (nitroprussiato di cianuro)
-Ac. orotico su urine
-Ac. pipecolico su plasma
-Genetica della coagulazione: mutaz. geni
C677T , A1298C…codificanti per l’enzima
MTHFR, TAT (trombina-antitrombina),
APC Resistenza normalizzata, Atc anticardiolipina, anti-beta-glicoproteina 1,
anti-protrombina) -Mutaz in eterozigosi
dei geni C677T e
AI298C codificanti
per l’enzima MTHFR
LIQUOR
-Esame chimico-fisico
-Esame colturale e ricerca
genoma virale (rubeo, parvo,
herpes virus)
-Lattato, piruvato, L/P
-Glicina
-Lieve aumento
-Aminoacidogramma
delle proteine
-Dosaggio neurotrasmettitori
-Lieve aumento del
-Bande oligoclonali
lattato
-Ricerca CMVDNA positiva
STUDIO ENZIMATICO
-Biotinidasi, PC, PDH
-Enzimi lisosomiali (alfa
fucosidasi, alfa mannosidasi,
arilsulfatasi A, arilsulfatasi B,
beta esosaminidasi, beta
galattosidasi, beta
glucuronidasi, beta mannosidasi)
DIAGNOSTICA STRUMENTALE ED IMMAGINI
…… RMI a tre mesi di vita
EEG
ECOGRAFIA
CEREBRALE
R
N
u
o
i
v
d
u
e
z
a
i
r
o
e
n
…… RMI dopo due settimane (un mese e mezzo di vita) ……
e
e
a
d
i
s
R
Attività
parossistica nelle
reg. centrali,
meno evidente
nelle reg.
temporali e
occipitali,
inizialmente senza
suppression-burst
N
n
o
i
u
c
s
d
v
A
l
a
a
z
z
o
a
a
d
n
i
e
l
r
t
u
o
o
s
t
e
e
n
l
l
m
c
’
a
a
e
c
i
d
e
n
i
t
m
t
e
o
t
r
a
o
e
c
i
s
t
s
s
s
o
a
t
r
d
s
e
e
a
M
e
o
e
S
i
m
e
i
o
e
v
c
r
s
i
n
l
a
t
s
r
o
n
e
,
i
c
h
e
e
a
b
i
a
i
,
c
a
o
n
l
r
o
a
e
s
t
s
c
e
t
o
r
r
p
a
l
i
i
i
z
a
i
o
:
n
q
d
i
r
O
o
i
o
i
s
l
t
P
e
t
I
t
e
u
i
A
t
e
u
r
i
r
o
o
i
d
a
n
i
d
v
a
e
l
e
l
o
n
d
t
e
r
e
r
i
i
c
o
a
r
b
e
a
l
u
e
l
a
r
a
e
l
a
s
s
i
l
c
i
i
v
v
o
e
e
c
l
l
l
o
n
v
a
l
-
l
e
l
l
o
-
a
s
m
l
l
o
e
t
e
n
s
c
a
l
i
e
l
l
i
o
c
o
s
n
s
e
t
r
e
a
l
s
a
s
o
o
o
e
n
s
b
r
t
g
i
a
o
m
t
t
n
n
e
i
n
r
i
l
e
t
r
c
i
l
h
l
c
i
o
a
e
d
t
c
t
i
o
n
c
o
t
a
i
o
z
e
c
a
o
c
l
n
i
o
e
l
s
i
i
r
r
a
l
i
r
e
e
m
s
s
c
o
l
t
d
t
o
l
t
p
r
i
u
n
a
l
z
t
s
e
i
e
o
n
e
p
o
r
o
m
a
l
a
c
i
c
a
d
e
l
l
e
e
e
n
n
z
t
a
e
d
c
a
e
r
l
l
a
a
t
s
t
o
e
s
r
i
t
z
a
z
n
a
z
t
a
b
o
d
i
a
a
n
u
n
c
a
o
g
d
d
d
c
a
e
i
o
s
l
,
a
l
n
n
u
e
a
n
l
l
i
e
a
n
e
d
n
z
i
d
n
r
p
e
t
e
o
a
e
r
l
c
e
a
e
o
l
c
a
i
d
c
p
e
s
i
r
u
r
e
l
e
b
s
r
e
i
t
a
n
l
t
r
i
i
,
e
z
i
n
r
o
u
n
n
c
l
e
e
e
s
i
u
l
.
a
a
o
v
s
v
a
o
i
e
o
n
l
c
r
r
i
a
-
e
o
a
m
i
r
e
s
b
e
l
:
a
u
c
o
i
.
t
e
i
a
d
l
t
r
r
e
a
s
c
n
f
o
r
p
p
p
m
p
e
z
e
r
g
e
n
e
e
o
n
d
i
c
a
i
n
l
n
i
a
a
i
p
s
t
t
c
e
e
a
s
s
e
l
f
e
e
r
a
,
o
c
a
n
o
e
a
l
g
s
e
r
u
e
s
a
m
b
s
a
b
e
l
l
l
c
p
o
e
c
a
c
i
n
o
o
a
n
t
r
e
o
n
c
,
n
i
n
a
s
f
a
e
t
s
r
e
r
o
c
a
e
t
i
d
o
p
i
s
t
a
s
i
t
a
c
r
o
a
e
m
r
m
i
e
e
n
t
c
t
o
i
d
c
a
a
e
l
n
d
l
e
i
a
t
e
r
l
l
i
a
.
IPOTESI DIAGNOSTICA
o
r
r
a
g
i
c
h
e
.
Patologia metabolica congenita dis/demielinizzante
tipo malattia mitocondriale oppure aminoacidopatia
Da non escludere altre leucodistrofie
r
i
e
,
n
o
p
g
t
o
i
i
n
i
n
s
a
a
r
a
o
e
r
i
i
n
s
d
i
t
c
e
t
d
n
o
n
m
l
e
o
p
i
n
d
i
a
o
m
r
r
-
p
e
m
o
l
-
n
o
a
t
n
a
:
n
-
s
r
o
l
i
f
o
c
a
o
a
i
l
t
r
i
z
e
n
t
c
a
d
e
n
c
r
o
m
e
e
e
f
p
d
t
t
e
e
a
l
g
v
r
c
d
e
i
d
e
t
o
n
o
e
:
m
a
s
C
l
i
r
n
d
S
a
n
a
t
z
i
m
s
r
n
e
t
i
i
n
,
p
p
O
n
e
i
o
l
l
a
n
i
a
r
s
i
c
t
l
R
i
s
t
e
g
T
u
i
i
e
e
T
f
e
u
i
a
c
p
E
m
d
-
t
f
a
l
e
n
f
e
t
n
P
l
b
n
o
a
o
e
o
N
m
f
d
n
r
N
t
i
o
m
o
i
d
n
r
m
d
a
-
e
c
c
l
b
i
s
o
Angio-RM
RM in diffusione
e spettroscopia
l
u
p
s
e
c
t
o
i
A
i
RMI ad un mese di vita ……
i
r
d
a
e
d
t
’
i
d
e
e
l
b
e
e
p
l
a
n
r
e
a
d
e
i
m
l
a
a
t
t
t
o
a
-
t
o
e
n
n
c
e
e
l
f
l
e
a
l
a
i
r
c
a
e
.
e
d
i
r
e
s
t
r
i
z
i
o
n
e
d
e
l
l
a
e
Poco probabile l’ipotesi di sofferenza ipossicoischemica, se non secondaria all’epilessia.
GENETICA
STUDIO MOLECOLARE SU
COLTURE DI
FIBROBLASTI CUTANEI E
LEUCOCITI
BIOPSIA MUSCOLARE
Subunità catena
respiratoria e PDH
nella norma
DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELL’ENCEFALOPATIA ACUTA
CHETOSI
ACIDOSI
METABOLICA
NO CHETOSI
IPERAMMONIEMIA
NORMOGLICE
-MICA
IPOGLICEMIA
Difetti catena respiratoria mitocondriale,
organico-acidurie, leucinosi, deficit di PC,
difetti gluconeogenesi, difetti della
chetolisi
d.d
Diabete mellito,
intossicazioni,
meningo-encefalite
infettiva
Deficit di PDH, difetti della chetogenesi,
difetti della beta-ossidazione degli acidi
grassi
Difetti del ciclo dell’urea
Difetti della chetogenesi, difetti della
beta-ossidazione degli acidi grassi,
alcune organico-acidurie
d.d
Intossicazioni, s. di
Reye
DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELL’ENCEFALOPATIA ACUTA
ACIDOSI
Leucinosi, difetti della gluconeogenesi,
difetti della chetogenesi, glicogenosi
IPOGLICEMIA
NO ACIDOSI
IPERLATTICIDEMIA
NORMOGLICE
-MICA
IPOGLICEMIA
SENZA ACIDOSI
Difetti della beta-ossidazione degli acidi
grassi
Difetti
della
catena
respiratoria
mitocondriale, deficit di PC, deficit di
PDH
Difetti della beta-ossidazione degli acidi
grassi, difetti della gluconeogenesi,
glicogenosi
Difetti della beta-ossidazione degli acidi
grassi
d.d
Diabete mellito,
intossicazioni da
farmaci, tossine,
malattie endocrine
DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELL’ENCEFALOPATIA ACUTA
LATTATO NORMALE
ACIDI
ORGANICI
AUMENTATI
ACIDEMIE
ORGANICHE
difetti beta ossidazione
acidi grassi
ACIDOSI
METABOLICA CON
AUMENTO ANION GAP
LATATTO AUMENTATO
ACIDI
ORGANICI
AUMENTATI
ACIDI
ORGANICI
NORMALI
PIRUVATO
ELEVATO CON
NORMALE L/P
metilmalonico e
propionico aciduria
Deficit multiplo di
carbossilasi
IPOGLICEMIA
NORMOGLICEMIA
deficit di
carbossikinasi;
deficit di fruttoso
1,6 difosfatasi ;
GDS tipo 1
PIRUVATO
NORMALE O
BASSO CON
ELEVATO L/P
difetti della catena
respiratoria
mitocondriale;
Deficit di PC
deficit di PD e PDH
DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELL’ENCEFALOPATIA ACUTA
IPERAMMONIEMIA
NEONATALE
SINTOMI <24 H
PRETERMINE
iperammoniemia
transitoria del
neonato
A TERMINE
ACIDOSI
Difetti metabolismo
(acidemie organiche,
deficit di PC..)
SINTOMI >24 H
NO ACIDOSI
DIFETTI DEL
CICLO DELL’UREA
ACIDEMIE
ORGANICHE
AMINOACIDOGRAMMA
PLASMATICO
CITRULLINA
ASSENTE
ACIDO OROTICO
URINARIO
BASSO
ACIDO OROTICO
URINARIO ALTO
DEFICIT DI
CARBAMILFOSFATO
SINTETASI
DEFICIT DI
ORNITINA
TRANSCARBAMILASI
CITRULLINA
MODERATAMENTE
AUMENTATA
PRESENZA DI AC.ARG.
SUCCINICO
CITRULLINA
AUMENTATA
NO AC.ARG.SUCC
CITRULLINEMIA
ARGININOSUCCINICO
ACIDURIA
DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELL’ENCEFALOPATIA ACUTA
SCREENING SU URINE
PKU
CLORURO
FERRICO
DINITROFENILIDRAZINA
SOSTANZE
RIDUCENTI
NITROPRUSSIATO
DIMETILMETILEN BLU
GALATTOSEMIA
ORGANICOACIDURIE
AMINOACIDURIE
OMICISTINURIA
MPS
-
-
+
-
+
+
-
+
+
-
-
-
+
-
-
-
-
-
-
-
-
+
-
-
-
-
-
-
+
-
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
LETARGIA
SCARSA ALIMENTAZIONE
CONVULSIONI
IPERLATTICIDEMIA
IPERTONO
POSTURA IN OPISTOTONO
CRISI DI APNEA
COMA
PATOLOGIA INFETTIVA
Emocromo, indici di flogosi, rachicentesi, esami colturali (nella norma,
cellularità del liquor nella norma)
Ricerca genoma virale (positiva per CMV)
Risposta a terapia antibiotica
STROKE / PATOLOGIA ISCHEMICO-EMORRAGICA
Neuroimmagini (lesioni simmetriche)
Assenza di cellule ematiche nel liquor
EPILESSIA PIRIDOSSINA-DIPENDENTE
Risposta al trattamento con piridossina (negativa)
EPILESSIA PIRIDOSSAL-FOSFATO-DIPENDENTE
Aumento dell’acido pipecolico sierico (nella norma)
EPILESSIA ACIDO FOLINICO-DIPENDENTE
Risposta al trattamento con ac. Folinico
IPERGLICINEMIA NON-KETOTICA
Aumento glicina in siero e liquor (nella norma)
Neuroimmagini: lesioni del corpo calloso (assenti)
Aumento picco di glicina alla spettroscopia (nella norma)
DEFICIT DEI COFATTORI DEL MOLIBDENO E DELLA SULFITOOSSIDASI
Sulfi-test (nella norma).
Aumento livelli plasmatici ed urinari di S-sulfocisteina e diminuzione di
omocisteina e cisteina plasmatiche; diminuzione degli acid urico sierico ed
urinario; aumento di xantina ed ipoxantina urinarie (livelli plasmatici di
omocisteina nella norma).
DEFICIT DI BIOTINIDASI
Analisi molecolare (nella norma)
DISORDINI DEL METABOLISMO INTERMEDIO
Acidi organici su plasma ed urine (nella norma) ed acidosi metabolica
(assente): esclusione organico-acidurie (anche se reperto RM
compatibile con MSUD)
Crisi ipoglicemiche (assenti): poco probabili glicogenosi I e III,
fruttosuria, galattosemia, difetti beta-ossidazione ac.grassi,
difetti cat. respiratoria mitocondriale, ipoglicemia chetotica,
organicoacidurie.
Alterazione aminoacidogramma plasmatico ed urinario (bassi valori di
numerosi amminoacidi sierici): esclusione difetti del catabolismo
degli amminoacidi
Lattato
sierico
(lieve
aumento):
esclusione
comunque
latticoacidemie per assenza di acidosi, chetosi, chetonuria
di
MALATTIE LISOSOMIALI
Rachicentesi: iperproteinorrachia (presente)
Neuroimmagini: coinvolgimento del fascio piramidale con alterazione
del picco di NAA alla spettroscopia
Esordio progressivo (il nostro caso è un esordio acuto)
Valutazione attività enzimatiche lisosomiali (analisi molecolare nella
norma)
OGS, MPS e mono/disaccaridi (nella norma)
MALATTIE PEROSSISOMIALI
Alterazione sintesi VCLFA plasmatici (risultata nella norma)
DIFETTI DEL CICLO DELL’UREA
Iperammoniemia (non presente)
MALATTIE MITOCONDRIALI
Concordanti:
-Evoluzione clinica acuta con quadro da “deficit energetico”
-Aumento CK
-Iperlatticidemia
-Reperto di neuroimmagini: coinvolgimento cerebellare, della sostanza
grigia e talamo
Discordanti:
-Lattato su liquor solo lievemente aumentato anche se presente spiccata
iperlatticidemia
-Rapporto L/P in siero nella norma
-Alla RM con spettroscopia: incremento del picco di lattato solo nelle
aree interessate dalle lesioni ma non nel restante parenchima
-BIOPSIA MUSCOLARE per studio subunità catena respiratoria, PDH,
ATP-sintasi: nella norma
SOSPETTO DIAGNOSTICO
Cinica + Reperto autoptico: sospetto di MALATTIA
DI LEIGH
MALATTIA DI LEIGH
Encefalomielopatia Subacuta Necrotizzante
(3 forme: NEONATALE, CLASSICA, GIOVANILE)
Mutazione del DNAn
(geni che codificano per proteine che non sono componenti della catena
respiratoria, ma che sono comunque necessarie per l’assemblaggio ed il
funzionamento dei vari complessi)
DIAGNOSI BIOCHIMICA:
DIFETTO ISOLATO DI PIRUVATO DEIDROGENASI, DI CITOCROMOOSSIDASI (COX), DI NADH-COENZIMA Q-REDUTTASI O COMPLESSO I,
COMPLESSO II E COMPLESSO IV
- Quadro di acidosi metabolica con incremento del lattato e del rapporto L/P in siero
e liquor;
- Neuroimmagini: lesioni simmetriche iperintense a livello dei gangli della base e
lesioni sostanza bianca (indice di demielinizzazione)
dati non
sempre
presenti
DANNO NEUROLOGICO ACUTO
Ipotonia assiale con ipo/ipertono del collo e/o degli arti, opistotono, perdita dei riflessi arcaici, convulsioni, mioclonie, sopore associato o meno a rifiuto dell’alimentazione, coma,
polipnea/crisi di apnea, bradicardia, ipotermia ……………
Esami laboratorio di I livello
SANGUE
-Emocromo
-Emogasanalisi
-Elettroliti
-Ca/P/Mg
-Glicemia
-Azotemia
-Uricemia
-Ammonemia
-Transaminasi, gamma-glutamil trasferasi
-CPK/CPK-MB
LIQUOR
-Bilirubinemia totale e diretta
-Profilo della coagulazione e mutazioni
(omociseina, atc anti cardiolipina,
beta2glicoproteina, protrombina, mutaz fatt V, II
e MTHFR)
-Lattato, piruvato, L/P
-Acido urico
-NEFA
-Corpi chetonici
URINE
-Esame chimico-fisico- multisticks
-Lattato, piruvato, L/P
-Aminoacidogramma
-Dosaggio neurotrasmettitori
-Bande oligoclonali
-Esame chimico-fisico
-Sostanze riducenti
-2-4dinitrofenilidrazina
-Sulfites
Indagini strumentali (EEG, IMAGING)
-Ecografia cerebrale
QUADRO RMN TIPICO
LESIONI
IPOSSICOISCHEMICHE
-EEG
-RMN
PROCESSI
INFETTIVI
INDICI DI FLOGOSI
ELEVATI, EMOCOLTURA
E LIQUORCOLTURA
POSITIVE
Esami laboratorio di II livello ed indagini genetiche
ACIDOSI METABOLICA,
CHETOSI,
IPERAMMONEMIA,
IPERLATTIC0ACIDEMIA,
NORMO-IPOIPERGLICEMIA
ACIDEMIE
ORGANICHE
-Ac.Isovalerica(++isovaleril CoA)
-Ac.Metilmalonica (++metilmalonil CoA)
-Ac.Propionica (++propionil CoA)
-Ac.Idrossimetilglutarica
(++3idrossi3metilglutaril CoA)
SUZIONE DEBOLE,
VOMITO,COMA,TREMORI e
MIOCLONIE,IPOTONIA ASSIALE
E IPERTONO ALLE ESTREMITA’,
BRADICARDIA,DISTURBI
RESPIRATORI,APNEE,
DISIDRATAZIONE
INTERVALLO LIBERO DA ORE A
SETTIMANE DOPO LA NASCITA
++leucina,isoleucina,valina
--carnitins libera
++acilcarnitine/carnitina libera
Ipocalcemia,neutropenia,
trombocitopenia
Quadro caratteristico degli acidi
organici urinari
IPERAMMONEMIA,
ASSENZA DI ACIDOSI
METABOLICA E CHETOSI
DIFETTI DEL
CICLO
DELL’UREA
ACIDOSI METABOLICA,
CHETOSI,
IPERAMMONEMIA,
IPOGLICEMIA
MALATTIA DELLE
URINE A
SCIROPPO D’ACERO
VOMITO,LETARGIA,IRRITABILITA’,
TACHIPNEA E ALCALOSI RESPIRATORIA
++leucina,isoleucina,valina plasmatiche
Presenza di alloisoleucina plasmatica
Presenza leucina,isoleucina,valina urinarie
2-4diidrofenilidrazina urinaria
presenza di alfachetoacidi in urine
Test cloruro ferrico (urine nere)
EDEMA CEREBRALE
DEFICIT DI
OLOCARBOSSILA
SI SINTETASI
++propionil CoA
++piruvato CoA
++3-metil-crotonil CoA
++acetil CoA
++leucina,isoleucina,valina
Quadro caratteristico degli acidi organici urinari
DEFICIT CARBAMILFOSFATO
SINTETASI
++glutamina e alanina
--citrullina e arginina
Ac.orotico urinario nella norma
DEFICIT ORNITINA
CARBAMIL TRANSFERASI
++glutamina e alanina
--citrullina e arginina
+++Ac.orotico urinario
DEFICIT ARGININOSUCCINICO
SINTETASI
+++citrullina
--arginina
++Ac.orotico urinario
DEFICIT
ARGININOSUCCINATO LIASI
++citrullina
++ac.argininosuccinico
++Ac.orotico urinario
DEFICIT N-ACETILGLUTAMMATO
SINTETASI
++glutamina e alanina
Ac.orotico urinario nella norma
D.D. deficit N-acetilglutammato
sintetasi (iperammonemia,
aminoacidogramma plasmatico nelle
norma, ac.orotico nella norma,
ac.organici urinari nella norma)
IPERAMMONEMIA,
IPOGLICEMIA,
IPERLATTICOACIDEMIA,
ACIDOSI METABOLICA,
CHETOSI INADEGUATA
O ASSENTE
DIFETTI
BETAOSSIDAZIONE
ACIDI GRASSI
VOMITO,LETARGIA,COMA
++NEFA (plasma)
-- o assenza corpi chetonici (plasma)
NEFA/ac.3-idrossibutirrico >2 (plasma)
--carnitina totale e libera (plasma)
++Acilcarnitine (plasma)
++Ac.organici urinari
++Acilcarnitine urinarie
++Acilglicine urinarie
LCAD
++Tetradecenoil (plasma)
MCAD
++Octanoil,Decenoil(plasma,urine)
++ Esanoil,Suberil,Fenilpropionil(urine)
ETF/ETFDH
++Ac.etilmalonico,ac.glutarico(urine)
++Isovaleril(plasma)
++glutaril(urine)
++Isovaleril e esanoil urine
HMG-CoA Liasi
++3-idrossi-3-metilglutaril(urine)
++metilglutaril(urine)
IPERLATTICOACIDEMIA,
IPERAMMONEMIA
ACIDOSI METABOLICA,
NORMOGLICEMIA,
CHETOSI ASSENTE
DEFICIT PDH
DISMORFISMI CRANIOFACCIALI, AGENESIA CORPO
CALLOSO, LESIONI CISTICHE
PRIMITIVE CORTICALI,
LESIONI NUCLEI BASE E
TRONCO ENCEFALICO (come in
SINDROME DI LEIGH)
++ lattato e piruvato(plasma)
L/P nella norma
Ac.organici urinari nella norma
++alanina(plasma)
++leucina,isoleucina,valina(plasma)
++ac.alfachetoglutarico(urine)
IPOGLICEMIA,
IPERLATTICOACIDEMIA,
ACIDOSI METABOLICA,
CHETOSI
IPERAMMONEMIA,
IPERLATTICOACIDEMIA,
ACIDOSI METABOLICA,
IPO/NORMOGLICEMIA,
CHETOSI
DEFICIT PC e
DIFETTI
CATENA
RESPIRATORIA
DECORSO FULMINANTE CON
RAPIDO DETERIORAMENTO
NEUROLOGICO, COMA
EPATOMEGALIA, possibile
presenza fenotipo della
SINDROME DI LEIGH
++lattato
++latatto/piruvato
++citrullina,lisina,prolina(plasma)
--ac.ossalacetico
D.D. difetti ciclo dell’urea
(accumulo amminoacidi per
diminuzione dell’ac.ossalacetico
con deplezione intracellulare di
ac.aspartico)
DEFICIT
FRUTTOSO
1-6
DIFOSFATASI
MODESTA EPATOMEGALIA
++ac.urico(plasma)
++NEFA,alanina,piruvato
++enzimi epatici
D.D. alterazioni metabolismo
mono-disaccaridi,
mucopolisaccaridosi, glicogenosi
(++ac.urico, ac.grassi liberi,
alanina)
DANNO
NEUROLOGICO NON
ASSOCIATO AD
ALTERAZIONI
BIOCHIMICHE DI
BASE
IPERGLICINEMIA NON CHETOTICA
DEFICIT DECARBOSSILASI AC.GLUTAMICO e
COFATTORE VIT.B6 (convulsioni piridossinodipendenti: ++ac.glutamico con--GABA)
DEFICIT DI SULFITO OSSIDASI spesso
secondario a CARENZA COFATTRE MOLIBDENO
o associato a DEFICIT XANTINO
DEIDROGENASI E ALDEIDE OSSIDASI
(dismorfismi cranio-facciali,ipotonia assiale con
ipertono alle astremità,e convulsioni;++ sulfiti e
tiosolfati urinari)
DEFICIT UTILIZZO INTRACELL COBALAMINA
(an.megaloblastica,leucopenia,convulsioni,ipotonia,
ac.metilmalonico e omocisteina in urine
MALATTIE PEROSSISOMIALI (++precursori
ac.biliari , pipecolico e degli VLC-FA)
SINDROME DI ZELLWEGER ((dismorfismi
cranio-facciali,ipotonia assiale,areflessia,
convulsioni; epatomegalia con ittero prolungato,e
colestasi intraepatica, ipoacusia neurosensoriale,
calcificazioni ossee))
ADRENOLEUCODISTROFIA NEONATALE
(cisti renali,calcificazioni ossee;
++VLCFA,dc.grassi
polinsaturi,ac.fitanico,ac.pristanico,ac.pipecolico
++ac.biliari;
++plasmalogeni negli eritrociti
… Grazie