Presentazione di PowerPoint

STADI DELL’INFEZIONE VIRALE
Interazione con la superficie cellulare
Ingresso nella cellula
STADI DELL’INFEZIONE
VIRALE
Interazione con la superficie cellulare
Ingresso nella cellula
Uncoating
Espressione dei geni virali e replicazione
Assemblaggio delle particelle virali e fuoruscita dalla
cellula
VIRUS DIVERSI UTILIZZANO STRATEGIE
DIVERSE PER LA REPLICAZIONE DEL GENOMA
Virus a RNA “positive strand” (o “sense strand”)
Virus a RNA “negative strand” (o “antisense strand”)
Virus a RNA a doppio filamento segmentato
Virus a DNA
CICLO REPLICATIVO DELL’HERPES VIRUS
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI
DA VIRUS A DNA
Analoghi nucleosidici
Effetti collaterali:
Tossicità GI
Neurotossicità
Tossicità ematologica
Possibili effetti teratogeni e oncogenici
ATTIVAZIONE DEI NUCLEOSIDI ACICLICI
TIMIDINA CHINASI
VIRALE
CHINASI
CELLULARE
CHINASI
CELLULARE
MECCANISMO
D’AZIONE
DELL’ACICLOVIR
MECCANISMO D’AZIONE
DEI NUCLEOSIDI
ACICLICI
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI
DA VIRUS A DNA
Analoghi nucleosidici
VALACICLOVIR
FAMCICLOVIR
VALGANCICLOVIR
EFFETTI COLLATERALI DEI NUCLEOSIDI ACICLICI
Aciclovir:
Effetti GI e cutanei
Nefrotossicità
Neurotossicità
Penciclovir:
Effetti GI e cutanei
Possibile effetto mutageno
Ganciclovir:
Mielosoppressione
Neurotossicità
Possibili effetti teratogeni ed embriotossici
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DI
INFEZIONI DA VIRUS A DNA
Nucleosidi aciclici fosfonati (analoghi nucleotidici)
CIDOFOVIR
(
)
PROPRIETÀ DEI NUCLEOSIDICI ACICLICI FOSFONATI
• Richiedono solo due passaggi per la conversione a
metabolita attivo
• sono attivi anche contro virus privi di TK specifiche
• vengono incorporati stabilmente negli acidi nucleici
• hanno un’emivita intracellulare prolungata
• non inducono facilmente resistenza
• non interagiscono metabolicamente con altri farmaci
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI
DA VIRUS A DNA
Composti non-nucleosidici
EPATITE VIRALE
Hepatitis A virus (HAV): virus a ssRNA, trasmesso quasi
esclusivamente per via oro-fecale; non dà luogo a forme croniche
Hepatitis B virus (HBV): virus a DNA, trasmesso per via percutanea,
sessuale e perinatale. Può dare luogo a forme croniche
Hepatitis C virus (HCV): virus a ssRNA, trasmesso prevalentemente
per via percutanea. Dà spesso luogo a forme croniche
Hepatitis D virus (HDV): virus difettivo a ssRNA , richiede la funzione
helper di HBV. È trasmesso per via percutanea, sessuale e perinatale
e da spesso luogo a forme croniche
Hepatitis E virus (HEV): virus a ssRNA, trasmesso quasi
esclusivamente per via oro-fecale, non da luogo a forme croniche.
EPATITE VIRALE: prospettiva storica
“infettiva”
epatite
virale
“da siero”
A
“NANB”
B D
E
trasmessa
per via enterica
C
Trasmessa per via
parenterale
altro
Tipi di epatite virale
A
Sorgente
del virus
Via di
trasmissione
Infezione
cronica
Prevenzione
B
C
D
E
feci
Sangue/fluidi
organici di der.
ematica
Sangue/fluidi
organici di der.
ematica
Sangue/fluidi
organici di der.
ematica
feci
oro-fecale
percutanea
permucosale
percutanea
permucosale
percutanea
permucosale
oro-fecale
no
sì
sì
sì
no
immunizazione immunizazione
prima della
prima/dopo
esposizione
l’esposizione
immunizazione
uso di acqua
potabile di
screening donatori prima/dopo
l’esposizione; origine “sicura”
di sangue;
modificazione
modificazione
comportamenti a comportamenti a
rischio
rischio
Hepatitis B Virus
Distribuzione geografica dell’infezione cronica da HBV
Prevalenza di HBsAg
³8% - elevata
2-7% - intermedia
<2% - bassa
Infezione cronica da HBV
• Prevalenza elevata (>8%): 45% della popolazione globale
– rischio di infezione >60%
– infezioni comuni nella prima infanzia
• Prevalenza intermedia (2%-7%): 43% della popolazione
globale
– rischio di infezione 20%-60%
– l’infezione si presenta in tutte le fasce di età
• Prevalenza bassa (<2%): 12% della popolazione globale
– rischio di infezione <20%
– la maggior parte delle infezioni si verifica in gruppi di
adulti a rischio
POSSIBILI ESITI DELL’INFEZIONE DA HBV
Infezione
epatite B acuta
sintomatica
Asintomatica
Risoluzione
Immunità
Infezione
cronica
Asintomatica
Risoluzione
Immunità
Cirrosi
Tumori epatici
Infezione
cronica
Asintomatica
Cirrosi
Tumori epatici
Infezione Acuta da HBV
Andamento tipico dei markers nel siero
Sintomi
HBeAg
anti-HBe
Titolo
anti-HBc totali
IgM anti-HBc
anti-HBs
HBsAg
0
4
8
12
16
20
24
28
32 36
settimane dall’esposizione
52
100
Cronicizzazione dell’infezione da HBV
Andamento tipico dei markers nel siero
Acuta
Cronica
(6 mesi)
(anni)
HBeAg
anti-HBe
HBsAg
anti-HBc totali
IgM anti-HBc
0
4
8
12 16 20 24 28 32 36
52
settimane dall’esposizione
Modalità di trasmissione di HBV
• Sessuale
• Parenterale
• Perinatale
Concentrazione di HBV
nei liquidi organici
Elevata
Moderata
Bassa/Non
rilevabile
sangue
sperma
urina
siero
secreti vaginali
feci
essudati
saliva
sudore
lacrime
latte
FARMACI UTILIZZATI NELLE INFEZIONI DA HBV
INTERFERONE  (IFN)
LAMIVUDINA
LAMIVUDINA
ADEFOVIR
MECCANISMO D’AZIONE DELL’ADEFOVIR
ADEFOVIR (
)
Prevalence of HCV Infection Among Blood
Donors
Hepatitis C
Storia naturale dell’infezione da HCV
100 individui
15%
Risoluzione
(15)
85%
80%
Malattia
stabile (68)
Infezione
cronica (85)
20%
75%
Malattia
stabile (13)
Tempo
Cirrosi (17)
25%
Mortalità (4)
Indicazione principale per il trapianto di fegato
Andamento dell’infezione acuta da HCV
Anti-HCV
Sintomi +/-
Titolo
HCV RNA
ALT
Normale
0
1
2
3
4
5
6
1
2
anni
Mesi
tempo dall’esposizione
3
4
Andamento dell’infezione acuta da HCV
seguita da cronicizzazione
Anti-HCV
Titolo
Sintomi +/HCV RNA
ALT
Normale
0
1
2
3
4
5
6
1
2
Anni
Mesi
Tempo dall’esposizione
3
4
Fattori che favoriscono la progressione
o la gravità dell’epatite C cronica
•
Elevata assunzione di alcool
•
Età > 40 anni al momento dell’infezione
•
co-infezione da HIV
•
Altri
– Sesso maschile
– co-infezione cronica da HBV
FATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI CON LA
TRASMISSIONE DI HCV
• Uso illegale di farmaci per via parenterale
• Trasfusione o trapianto da donatore infetto
• Esposizione professionale al sangue
– principalmente punture accidentali con aghi infetti
• Trasmissione iatrogena
• Nascita da madre infetta da HCV
• Esposizione sessuale/domestica a soggetti
positivi al test anti-HCV
• Partner sessuali multipli
FARMACI UTILIZZATI NELL’INFEZIONE DA HCV
INTERFERONE  (IFN)
RIBAVIRINA et al.
MECCANISMO D’AZIONE DELLA RIBAVIRINA
Diminuzione del pool di GTP
Inibizione della RNA polimerasi virale
Aumento del tasso di mutazione nel genoma virale
INDUZIONE DELLA PRODUZIONE DI INTERFERONI
TLRs = Toll-like receptors
GLI INTERFERONI E I LORO RECETTORI
MECCANISMI
DELL’AZIONE
ANTIVIRALE
DEGLI INTERFERONI
VANTAGGI DELLA CONIUGAZIONE
A PEG o ALBUMINA
•aumento della solubilità
•diminuzione della clearance renale e del sequestro
recettore-mediato da parte del sistema reticoloendoteliale
•prolungamento dell’emivita plasmatica  diminuzione
della frequenza di somministrazione
EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO
CON INTERFERONI
SINDROME INFLUENZALE ACUTA
(febbre; brividi; cefalea; dolori muscolari e articolari;
nausea, vomito, diarrea): regredisce entro 12h
MIELOSOPPRESSIONE
(granulocitopenia e trombocitopenia)
NEUROTOSSICITA’
(sonnolenza; confusione; disturbi comportamentali;
crisi epilettiche (rare)
NEURASTENIA
Affaticamento e perdita di peso
DISORDINI
AUTOIMMUNI
COMPLICANZE
CARDIO-VASCOLARI (rare)
MODULAZIONE FARMACOLOGICA DEL SISTEMA DEGLI
INTERFERONI
HCV
HCV
Meccanismo d’azione degli inibitori nucleosidici
della RNA replicasi (NRRI)
Struttura di alcuni inibitori nucleosidici
della RNA replicasi (NRRI)
Siti di legame degli inibitori della RNA replicasi
NRRI
NNRRI
Struttura di alcuni inibitori non nucleosidici
della RNA replicasi (NNRRI)
INIBITORI DELLA PROTEASI NS3
Origine delle pandemie di influenza
CICLO REPLICATIVO DEL VIRUS DELL’INFLUENZA
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’INFLUENZA
1) Inibitori della proteina M2 (A)
3) Inibitori della neuraminidasi (A e B)
3) Inibitori della neuraminidasi (A e B)
VANTAGGI DELL’USO DEGLI INIBITORI
DELLA NEURAMINIDASI
• Riduzione di 1-3 giorni della durata della malattia
• Riduzione del rischio di trasmissione del virus
• Riduzione dell’incidenza e della gravità delle
complicazioni
• Riduzione dell’uso di antibiotici
• Prevenzione delle influenze stagionali