Massimo Puoti

Massimo Puoti
Department of Infectious Diseases
University of Brescia, Italy
Director: Professor Giampiero Carosi
Coinfezione con HCV e HBV: le sfide del
percorso terapeutico nella pratica clinica
L’approccio del medico: comunicazione e
certezza del percorso terapeutico
Roma 4 Aprile 2008
1
Il quadro delle malattie epatiche croniche in
Italia  L’epidemia silenziosa
Mortalità (Cancro del fegato e cirrosi)1:
– 3% della mortalità in Italia : 20.000 morti/anno : due ogni ora
– 9a causa di morte
Ricoveri per cirrosi e Cancro del fegato (1.6%)2
– 2% dei giorni di ricovero
– 6% diagnosi in day-hospital
– 10% degli accessi al day-hospital
Prevalenza stimata della malattia diagnosticata3:
– 115.000 soggetti con diagnosi di cirrosi (0.2%)
– 400.000 soggetti con diagnosi di epatite cronica (0.7%)
Prevalenza della malattia in screening su popolazione aperta4
– Cirrosi 1.1%  660.000 soggetti
– Epatopatia cronica 17.5%  10.500.000 soggetti
1 www.istat.it; 2 www.ministerosalute.it/sdo/ric_informazioni/default.jsp
3 ww.istat.it: Lo stato di salute degli italiani; 4 Bellentani et al Hepatology 1994
2
Morti per Malattia Epatica in 23 441 HIV+
in paesi sviluppati
• 76 893 anni-persona di follow-up in 23 441 HIV+
• 1246 morti (5.3%; 1.6 per 100 anni-persona);
• 14.5% morti per epatopatia 
Mortalità fegato correlata 0,22 x 100 pp/yy
15%
85%
Altre cause
Correlate a malattia epatica
3
The D:A:D study Arch Intern Med 2006
Decessi in 812 HIV+ della Brescia
HIV Liver Cohort 1997-2004
100
10
1
ox
.
ot
H
ep
at
IV
Puoti M et al. 3rd IAS Rio de Janeiro 2005
G
H
C
VR
N
A
–
–
–
–
ESLD in 46 (1% a/p)
Suicidio, over dose o trauma in
18
Cardiovascolare in 7 (0.15% p/y)
Neoplasie non AIDS corr in 4
Infezioni batteriche in 3
Altre cause 2
sA
g
–
–
H
B
•
se
•
ol
ab
u
•
19/812 (2%) stato in vita
sconosciuto (emigrati dalla
Lombardia)= persi al FU
36%
129 decessi in 4.650 anni persona
(p-y) di follow up
ESLD altre cause
Mortalità 2.77/100 a-p (95% CI 2.33.25)
Mortalità per epatopatia: 1 x 100 aa/pp
Cause di decesso:
–
AIDS in 49 (1% a/p)
HR per decesso per epatopatia
A
lc
oh
•
64%
HIV e Malattie di Fegato
• Ogni settimana in Italia muoiono 384 persone per
epatocarcinoma o cirrosi  4 di queste hanno un
infezione da HIV
• Il 2.5-7.5% dei decessi per epatopatia si registra in HIV+
• In HIV la mortalità per epatopatia è 25-75 volte più alta
della popolazione generale
1 AISF: documento conclusivo commissione sull’ epidemiologia delle malattie epatiche
5
LOVE YOURSELF
LOVE YOUR LIFE
LOVE YOUR LIVER:
Il decalogo del Fegato Sano
1. Alcol: Non bere più di 2-4 drinks al
giorno, ma devi diventare astemio se
hai una malattia di fegato
2. Fumo: Non fumare
3. Droghe “Leggere”:Forse devi stare
attento alla cannabis (forse fa male)
4. Altre Droghe: Non usare droghe per
via parenterale o transmucosa ma se
lo fai non scambiare
l’equipaggiamento.
5. Vita sana:
1. Con i 10.000 passi ed una sana
alimentazione mantieni il tuo peso
forma [ BMI (= peso/altezza2 < 25)]
2. Vaccinati per l’epatite B ed A se non sei
già protetto
6. Durante l’attività sessuale
1. Condom
2. Attenzione alla manipolazione di
oggetti contaminati da sangue (anche
strumenti per l’assunzione di droghe
per via transmucosa)
HIV e Virus epatite: Counselling
Addendum a linee guida C.O.A. 2008
8. Prima di prendere un farmaco ….pensaci
e se possibile parlane con un medico.
Sono farmaci anche:
1. Integratori
2. Prodotti fitoterapici
3. Psicostimolanti
Attenzione a benzodiazepine ed
antiinfiammatori se hai una malattia di
fegato avanzata
9. Cura del corpo:
1. Personalizza e tieni fuori dalla portata dei
bambini gli oggetti per la cura personale
che possono essere contaminati da sangue
anche non visibilmente (pettine,
spazzolini,rasoi etc.)
2. Tatuaggi e piercing solo dove sono
applicate misure universali di prevenzione
della trasmissione di infezioni ematogene
10. Viaggi:
1. Anche se hai una malattia di fegato
coinviene fare la profilassi antimalarica
2. Attento a quel che mangi o bevi nei paesi
6
tropicali
Quanto posso bere ?
.un alcolizzato è una persona che beve più del suo medico
Arthur Bloch: Murphologia medica. da: La legge di Murphy
•
Un drink è uguale a
•
•
Una pinta di birra
–
–
–
–
–
Un bicchiere di vino
•
Un bicchierino di whisky
Un long drink
Non ubriacarsi mai
Il consumo di alcol giornaliero
massimo ( non x 7 nella settimana..!) deve
essere:
< 2 drinks per le donne
< 4 drinks per gli uomini
< 1 drink per gli ultra 65enni
< 1 drink per i giovani dai 16 ai 18 anni
0 < 15 anni
Nei soggetti con:
–
–
–
–
infezioni croniche da virus epatite
sovrappeso
alterazioni del metabolismo dei lipidi
diabete
il consumo giornaliero di alcol deve essere
0
WHO Regional office of Europe. Alcohol in the European Region.: consumption, harm and policies . WHO 2001 in:
7
http://www.euro.who.int/document/E76240.pdf
Morti per Malattia Epatica in 23 441 HIV+
in paesi sviluppati
• 76 893 anni-persona di follow-up in 23 441 HIV+
• 1246 morti (5.3%; 1.6 per 100 anni-persona);
• 14.5% morti per epatopatia 
–
–
2% HBV
1% HBV-HCV
Liver Related Mortality: 0,22 x 100 pp/yy
HCV
Non Liver
86%
Related
(LR)
LR
10%
14%
1%
HBV
other
2%
1%
8
The D:A:D study Arch Intern Med 2006
Prevalence of HCV and HBV Co-infection in persons
living with HIV in EuroSIDA cohort
• Among 9803
subjects in the
EuroSIDA Cohort:
– 5957 had a HCVAb
test available
• 1960 (33%) were
positive
North: HCV+ 24,5 %
East: HCV+ 47,7 %
Regions:
South
Central
North
East
Konopnicki D et al.; AIDS. 2005.
Rockstroh J et al.; JID 2005
Central: HCV+22,9 %
9
South: HCV+ 44,9 %
Prevalence of HCV and HBV co-infection in
Italian HIV+
from cohort and observational databases
46
50
40
% of patients
40
In Italy:
60.000 HIV/HCV co-infected
9600 HIV-HBV co-infected
9000 HIV-HBV-HCV co-infected
30
20
10
3,7
4,6
3,3
4,7
Bergamo
Brescia1-2
Busto
Cremona
Ferrara
Firenze
Pavia
Roma
Spallanzani
0
HCVAb+
Italian
Cohort
I.Co. N.A. 6542 pz.
I
C
N
Naive
Antiretroviral
HBsAg+
HBsAg+/HCVAb+
MASTER DBASE 5184 pz.
O
A
ICONA, report 2008
10
Determinanti di Progressione della
fibrosi nell’infezione da HCV in HIV
• ALT  riduzione
progressione se ALT
persistentemente
normali
• Co-infezioni:
– HDV
– HBV
– HIV:
• CD4 < 350
• HIVRNA dosabile
• Alcol (dose dipendente)
• Diabete
• Età all’infezione
• Sesso maschile
• Sovraccarico di ferro
• Genotipo HCV 3
• Steatosi epatica (?)
• Uso di cannabis (?)
Non associati a
progressione:
Livelli HCVRNA
Fattori modificabili con cambiamenti nelle abitudini di vita
11
Interferone e
ribavirina
?
Farmaci antivirali puri
Anti HBV:
Lamivudina
Adefovir 10 mg
Entecavir
Tenofovir**
Emtricitabina**
Anti HCV:
Boceprevir
Non specifici 
Specifici
molti effetti collaterali
pochi effetti collaterali
Obiettivo principale:
Obiettivo:
remissione sostenuta
soppressione virale
 vita natural durante? (HBV) o guarigione (HCV)
12
 “one shot therapy”
Problema: resistenza
Controindicazioni all’ IFN
Assolute
Relative
1.Cirrosi avanzata o scompensata: Child B,
varici esofago-gastriche a rischio emorragico,
presenza attuale o anamnesi pregressa di
ascite, di emorragie da ipertensione portale, di
encefalopatia epatica
Diabete poco controllato
Cardiopatie non gravi
Tireopatie (in particolare se con
ipertiroidismo)
Positività di autoanticorpi senza
segni clinici di malattia
autoimmune
Retinopatie
Psoriasi
2.Leucopenia (WBC < 3000/mmc, PMN <
1500/mmc) e/o trombocitopenia (PLT <
80.000/mmc)
3.Tossicodipendenza o alcoolismo attivi.
4.Ipersensibilità all’IFN
5.Depressione severa o malattie psichiatriche
maggiori . Epilessia o convulsioni non
controllate
6.Gravidanza o incapacità di una
contraccezione efficace (donne)
7.Malattie autoimmuni, malattie tiroidee non
controllate con la terapia
8.Qualsiasi grave patologia concomitante di
altri organi ed apparati
13
Controindicazioni alla Ribavirina
Assolute
1.
2.
3.
4.
Anemia (Hb < 11-12 g/l)
Malattie cardiovascolari severe
Gravidanza
Insufficienza renale (creatinina
> 1.5 mg/dL
5. Incapacità ad una
contraccezione efficace, sia
per la donna che per l’uomo
(da protrarre fino a 6 mesi
dopo la fine della terapia)
Relative
– Emoglobinopatie
– Ipertensione arteriosa non
controllata
– Età > 60 anni
14
Impact of 3TC on the risk of liver-related
death in HBs-Ag/HIV+ individuals
Study of impact of ART with 3TC
on the risk of liver-related
death
Inter-cohort analysis (12 Europe,
1 Canada)
Factors independently associated with the risk of
liver-related death from fitting a Poisson
regression model
100
p=0.0001
Results
2041 patients, 758 (37%) IVDUs
Median follow-up of 48 months
(range 2–91)
217 died; 57 liver related
Conclusions
Use of 3TC associated with a
23% decreased risk of liverrelated death over 4 years
Lamivudine withdrawal
associated with an increased
risk of LR death AOR 11.59
(95% CI:6.17-21.75, p=0.0001)
vs continuous Tx
33
Association with other
NRTI studied as
‘control group’
10
3
p=0.003
1
0.1
p=0.004
p=0.0001
Age
per 10+
years
CD4+ per
100+
cells
DLD
PreHAART
3TCHAART
year+
p=0.97
p=0.84
ddIHAART
year+
Puoti M, Antiviral Therapy 2006
d4THAART
year+
15
Resistance associated mutations have a
negative effect on prognosis in HBsAg+
cirrhotics
Progression to ESLD (%)
25
Placebo (n = 215)
LAM-R (n = 209) (49%)
Wild-type (n = 221)
20
21%
Placebo
15
LAM-R
13%
10
5%
5
0
Wild-type
0
6
12
18
24
30
36
Time after randomization (months)
16
Liaw et al. N Engl J Med 2004;351:1521–31
Anti- HBV Drugs
ETV in
LAM naives
LdT
Potency
ETV in
LAM exp
TDF
FTC
LAM
ADF
Anti HIV activity
Genetic Barrier
17
Liver-related mortality in human immunodeficiency
virus-infected patients between 1995 and 2003 in
the French GERMIVIC cohort study
ESLD related death % of total death
16
12,6
40
30
10
25
6,6
8
15
4
10
1,5
7
5
0
1995
21
20
6
0
38
35
12
2
42
45
14,3
14
ESLD related death: % of HBsAg+
1997
2001
2003
1995
1997
2001
2003
18
Rosenthal E et al J Viral Hep 2007
Percent Sustained Virologic Response Achievements
in HIV/HCV-Coinfected Patients
Pilot Studies
Comparative vs HIV-RCT
More Than 50 HIV+
60
55
44
50
50
Treated Patients (%)
40
40
30
27
30
20
18
16
5
10
0
IFN
Monotherapy
Pilot Studies a
IFN
Monotherapy
Pilot Studies b
IFN + RBV
Pilot Studies
+RCT c
PEG-IFN
+ RBV
Independent
Multicenter
RCT d
PEG-IFN
+ RBV
Pilot Studies e
PEG-IFN
+ RBV
Registrative
Multicenter
RCT f
PEG-IFN
+ RBV
Single Center
RCT g
PEG-IFN + RBV
PEG-IFN
Independent
+ RBV
Multicenter
Single Center
Duration
RCT i
Finding
RCT h
a. Boyer N et al. J Infect Dis. 1992;165:723-6. Marriott E et al. J Med Virol. 1993;40:107-11. Soriano V et al. J Infect. 1997;35:225-30. Mauss S et al.
Hepatogastroenterology. 1995;42:528-34. Soriano V et al. Clin Infect Dis. 1996;23:585-91. Soriano V et al. AIDS. 1997;11:400-1. Mauss S et al.
Hepatogastroenterology. 1995;42:528-34. Ramon 1998. Cargnel A et al. Hepatology. 1999;30:584-5. Causse X et al. J Hepatol. 2000;32:1003-10. b. Prestileo T et
al. Int J Antimicrob Agents. 2000;16:373-8. Hayashi K et al. Haemophilia. 2000;6:677-81. Bruno R et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000;25:372-3. Di Martino V
et al. Gastroenterology. 2002;123:1812-22. c. Landau A et al. AIDS. 2000;14:839-44. Nasti 2000. Sauleda S et al. Hepatology. 2001;34:1035-40. Rockstroh 2001.
Perez Olmeda M et al. AIDS. 2002;16:493-5. Puoti M et al. J Hepatol. 2004;41:312-8. Sulkowski MS et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;35:464-72. Brau et
al. Hepatology. 2004;39:989-98. d. Chung Rt et al. N Engl J Med. 2004;351:451-9. Carrat F et al. JAMA. 2004;292:2839-48. e. Perez-Olmeda M et al. AIDS.
2003;17:1023-8. Ballesteros AL et al. AIDS. 2004;18:59-66. Moreno L et al. AIDS. 2004;18:67-73. f. Torriani FJ et al. N Engl J Med. 2004;351:438-50. g. Laguno19
M et al. AIDS. 2004;18:F27-36. h. Nunez M et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007 (in press) i. Crespo M et al. J Viral Hepatitis 2007;
40
30
10
0
20
30
20
10
0
Perez
Olmeda 03
40
50
Crespo 07
Nunez 07
Torriani 04
Voigt 05
% SVR ITT G2-G3
Chung 04
Ballestreros 04
60
Laguno 04
70
Cargnel 05
80
Carrat 04
Crespo 07*
Nunez 07
Crespo 07
Nunez 07
Torriani 04
Chung 04
Voigt 05
40
Chung 04**
% SVR ITT G1-G4
Ballestreros 04
Moreno 04
50
Ballestreros 04
Moreno 04
Perez
Olmeda 03
60
Moreno 04
50
% SVR ITT all pts
Torriani 04*
70
Laguno 04
70
Voigt 05
80
Laguno 04*
30
Perez
Olmeda 03
60
Carrat 04
20
Carrat 04*
0
Cargnel 05
10
Cargnel 05*
80
PEG IFN + RBV FOR THE TREATMENT OF
HIV HCV COINFECTION;SUMMARY OF RCT:
SVR % (ITT)
Pilot study
Single center study
12 KDa Peg IFN a2b
40 KDa Peg IFN a2a
20
Età giovane
Assenza di comorbilità o
Comorbilità che peggiorano
la epatopatia (es. HIV)
Fattori per la
decisione
A trattare
Correlati
Paziente
Trattamento
Malattia
epatica
Buona aderenza alle terapie
Età avanzata
Comorbilità:
 tollerabilità (HIV?) &
aspettativa di vita
Cattiva aderenza alle terapie
Buona tollerabilità
Non contraindicazioni
Scarsa Tollerabilità
Controindicazioni relative
Probabilità di eradicazione virale: alta
( genotipo 2 o 3 e/o HCVRNA < 500.000)
Stadio di malattia avanzato
Probabilità di eradicazione
Bassa (genotipo 1 e
HCVRNA > 500.000
Stadio di malattia precoce
Pros
Cons
21
Tx
Perchè non viene iniziata la terapia
Eccessivo consumo alcoolico
Scarsa aderenza alle visite
Perchè non viene iniziata
La terapia anti HCV
Malattie Concomitanti
• Problemi psichiatrici (coime
ansia, depressione, stress
psicologico)
• Malattia epatica troppo
avanzata
• Malattia da HIV troppo
avanzata
Uso attivo di sostanze ( ev)
• 75-95% dei soggetti HIV-HCV+
sono TDEV
1. Rockstroh JK, et al. J Infect Dis 2005; 192: 992
2. Greub G, et al. Lancet 2000; 356:
221800
3. Sulkowski MS, et al. JAMA 2002; 288: 199
Perchè non viene accettata la terapia
Percezione della terapia da parte del
paziente
• Paura degli efetti collaterali
• Paura delle interazioni farmacologiche
• Molti pensano che l’HCV non sia
curabile
• “siringofobia” in ex TDev
Fattori psicosociali
• Situazioni
• Depressione, bassa autostima
• Paura di inabilità al lavoro
• Credenze culturali
• General health issues
• Financial constraints
• Limited pharmacy access
Underlying causes
of non-acceptance
Percezione della malattia da parte del
paziente
• La mancanza di sintomi rende
difficile persuadere il paziente ad
iniziare
Influenza del
medico?
23
Barriere all’aderenza in corso di terapia anti
HCV
Interazioni
farmacologiche
Motivazioni del
paziente
Effetti collaterali
Barriere all’aderenza
del paziente
Fattori psicosciali
Recidiva di TDEV
Malattia psichiatrica
24
Applicabilità delle terapie anti-HCV
• Valutazione eleggibilità al trattamento nel singolo paziente HIV/HCV
mandatoria e raccomandata da tutte le linee guida
• Barriere all’”accettabilità” della terapia:
– Barriere psicosociali
– Visione del paziente
• Della terapia
• Della malattia
– Valutazione del medico
• Barriere alla aderenza
–
–
–
–
–
–
Effetti collaterali
Recidiva TD
Motivazioni
Interazioni farmacologiche
Fattori psicosociali
Malattia Psichiatrica
• Controindicazioni?
25
Survey database Opera
•
•
•
Questionario inviato a 129 centri
31 risposte
Popolazione HIV+ di riferimento:
1142;
16%
– Totale 20.990
– Media per centro 696 (range 343000)
•
Popolazione con dx coinfezione
da HCV
– Totale 7017 ( 33% del totale HIV+)
– Media per centro 219 (range 7875): (31% della casistica per
centro)
•
5875;
84%
Stadio di malattia noto 2978 (42%)
– F0-F2 1691 (57%)
– F3-F4 1287 (43%)  18% del totale
•
•
Nuovi HIV/HCV per anno 858
(12%)
Pz. HIV/HCV persi al FU 344 per
anno (5%)
Trattati
Altri pazienti
26
PEG-IFN + RBV for the Treatment of HIV/HCV
Coinfection; Summary of RCT: SVR Percent
ITT vs PP
80
Cargnel ‘05
Carrat ‘04
Laguno ‘04
PerezMoreno ‘04 Ballestreros Voigt ‘05
Olmeda ‘03
‘04
Chung ‘04
Torriani ‘04
70
60
50
40
30
20
10
0
Pilot study
Single center study
12 KDa PEG-IFN27
alfa-2b
40 KDa PEG-IFN alfa-2a
Gestione degli reffetti collaterali della
terapia: agenda del medico
• Pre-Tx
– Aumenta la tua esperienza (supporto
colleghi)
– Ascolta  progetto di vita del paziente
– Avvisa  impatto degli effettti collaterali
sulla vita
– Screening per problemi psich.
• Questionari
• Team multidisciplinare
• Trattamento SSRI pre-emptive
– Valutazione diagnostica per identificare
le cirrosi avanzate
• Storia clinica
• MELD, CTP
• Fibroscan o biopsia epatica
– Ottimizza la ART
• Migliore controllo possibile malattia da
HIV
• Basso pill burden
• No ddI
• Se possibile cambia la ZDV
• On-Tx
– Ottimizza il trattamento degli
effetti collaterali
– Monitorizza e tratta le citopenie
• Infezioni non solo nei
neutropenici
– Monitorizza e tratta I sintomi
psich.
– Monitorizza la tossicità
mitocondriale
– Monitorizza i CD4 e l’efficacia e
tossicità della terapia
– Monitorizza la funzione epatica
nei cirrotici (PT, albumina,
bilirubina, esame obiettivo) e
ricordatoi lo screening per
epatocarcinoma e varici esofagee
28
HCVRNA in corso di terapia
• HCVRNA a 4 settimane:
– Negativo: bene ci sono altissime probabilità di guarire
stringi i denti se ci sono effetti collaterali ( nel 13% dei
pazienti con HCV-G1&4 e 37% HCV-G2&3)
– Positivo: ancora uno sforzo per due mesi così
vediamo se funziona
• HCVRNA a 12 settimane
– E’ diminuito meno del 99% non vale la pena andare
avanti ( 37% HCV G1&4 e 12% HCV G2&3)
– E’ diminuito in maniera significativa andiamo avanti
fino ad un anno le probabilità di guarire sono più della
metà (45% G1&4; 70% G2&3)
29
Proposed Optimal Duration of HCV Therapy in
HCV/HIV-Coinfected Patients
W4
HCV-RNA
neg
W12
W24
G2/3
24 Weeks
Therapy*
W48
G1/4
>2 log Drop
in HCV-RNA
HCV-RNA
pos
HCV-RNA
neg
HCV-RNA
pos
<2 log Drop
in HCV-RNA
G2/3
G1/4
W72
48 Weeks
Therapy
Prolonged
Treatment
Until 72 w
Stop
Stop
*In patients with baseline low viral load and minimal liver fibrosis.
30
Soriano V et al. AIDS. 2007;21:1073-1089.
Parlare con l’altro è anzitutto
ascoltare
• Parlare con un altro, è anzitutto,
ascoltare, e pochi uomini sanno
ascoltare, perchè pochi uomini sono
vuoti di se stessi e il loro «io » fa
molto rumore.
Michel Quoist
31
Summary
• Hepatitis coinfection in HIV
–
–
–
–
–
High prevalence HCV 40%; HBV 7-9%
HCV more common in blood exposure; HBV sex=blood
HCV decrease over time HBV constant
HCV epidemic flares in HOMO in northern Europe
High prevalence of advanced disease:
• Cirrhosis 20% in HCV+
– High Liver related mortality  1%
– In Italy 1200 Liver Related Deaths in HIV+  6% of all Liver Related
Death in Italy in 0.2% of the global population
– Decreasing trend in liver mortality
• effective anti HBV Tx
• more access to anti HCV Tx
32
1 Bodsworth, JID 1989
Hadler, JID 1991
↓HIV
Natural history of HBV co-infection in HIV+:
metanalysis of published studies
Acute HBV infection
MH RR: 0.28
(95%CI 0.09-0.64)1
Resolved HBV
infection
Chronic
hepatitis B
↓HIV
 HIV
0.23 x 100 py3
3 Piroth, J Hepatol 2002
Inactive carrier
MH RR: 0.4
(95% CI 0.1-0.7)2
2 Krogsgaard, Hepatology 1987
Bodsworth, JID 1989
Gilson, AIDS 1997
HBV Reactivation
Case Control Cross sectional
Case control prospective
Cohort prospective
33
Puoti M et al. J Hepatology 2006 in press
Persistent viral replication HIV
HIV
Vogel Cancer res 1991
Corallini Cancer Res 1993
Altavilla Am J Pathol 2000
Bodsworth, JID 1989
Mills, Gastroenterol 1990
Goldin, J Clin Pathol 1990
Gilson, AIDS 1997
(CD4)
Perillo, Ann Int Med 1986
McDonald, J Hepatol 1987
Colin, Hepatology 1999
Gilson, AIDS 1997
Chronic necroinflammatory activity

HIV Tat
transgenic
mice
HIV
Colin: Hepatol 1999 RR 4.2 (1.3-13.8)
Di Martino, Gastroenterol 2002.RR 4.6 (1.5-13.7)
Cirrhosis
Animal Studies
Case Control Cross sectional
Case control prospective
Cohort prospective
HIV
Di Martino, Gastroenterol 2002.
p = 0.055; CD4<200 p=0.041
HCC Decompensated cirrhosis
Thio, Lancet 2002. RR 8.3 (4.8-14.3)
HIV
Puoti M et al. J Hepatology 2006 in press
Liver Related Death
34
Hepatitis B in HIV+:
Predictors and Cofactors of Disease Severity
• Predictors
– Older age
(Di Martino. Gastroenterol. 2002.
Thio. Lancet. 2002; Puoti Antiviral Ther 2006)
– Persistent HBVDNA+ and HBeAg+
(Di Martino. Gastroenterol. 2002.)
– HBV genotype G (Lacombe AIDS 2006.)
• Cofactor HIV related
– Low CD4, HIV duration (Di Martino.
Gastroenterol. 2002. Thio. Lancet. 2002. Lacombe
AIDS 2006; Puoti Antiviral Ther 2006)
– Exposure to Efavirenz ( Lacombe AIDS 2006)
• Cofactors non HIV related
– HCV and/or alcohol >40 g/day
(Puoti. J AIDS. 2000. Bonacini. AIDS. 2004.
Arribas. AIDS. 2005. Puoti Antiviral Ther 2006)
– HDV
(Pol. J Viral Hep. 1994.Buti. J Med Virol. 1996.
Arribas. AIDS. 2005. Sheng CID 2007)
– Drugs hepatotoxicity
• Anti TB
(O’Brien. AIDS. 1995.)
•
HAART a double edged sword (Puoti
J Hepatology 2006)
–
–
–
Anti HBs &/or Anti HBe
seroconversion with/without flares
Flares without seroconversion
Antiretrovirals with “dual” activity
• Prevention of new infections
• Suppression of HBV replication
– Histological improvement
– Prevention of disease
progression
– Reduced Risk of Liver
related death
• Severe reactivations after
– Withdrawals
– Virological breakthrough
Review
Case Control Cross sectional.
Case control prospective.
Cohort prospective.
35
Impact of 3TC on the risk of liver-related
death in HBs-Ag/HIV+ individuals
Study of impact of ART with 3TC
on the risk of liver-related
death
Inter-cohort analysis (12 Europe,
1 Canada)
Factors independently associated with the risk of
liver-related death from fitting a Poisson
regression model
100
p=0.0001
Results
2041 patients, 758 (37%) IVDUs
Median follow-up of 48 months
(range 2–91)
217 died; 57 liver related
Conclusions
Use of 3TC associated with a
23% decreased risk of liverrelated death over 4 years
Lamivudine withdrawal
associated with an increased
risk of LR death AOR 11.59
(95% CI:6.17-21.75, p=0.0001)
vs continuous Tx
33
Association with other
NRTI studied as
‘control group’
10
3
p=0.003
1
0.1
p=0.004
p=0.0001
Age
per 10+
years
CD4+ per
100+
cells
DLD
PreHAART
3TCHAART
year+
p=0.97
p=0.84
ddIHAART
year+
d4THAART
year+
36
Puoti M, Antiviral Therapy 2006
Rationale for management of HBV in HIV +
2 - 4 million of persons co-infected
6-9% persons with HIV are HBsAg+
Liver disease = leading cause of morbidity and
mortality among HIV-infected patients
HBV: common risk factor for liver disease in HIV+
 3% of deaths
HBV infection in HIV+: worse course and higher
mortality
Puoti M et al J Hepatol 37
2006
Cumulative Proportion of
HBV Resistance in Lam naive
HIV/HBV
HBV
69
90
67
rs
19
r
ea
1y
22
11
11 4
ea
3y
5y
ea
rs
49
28
38
18
67
LA M
Lai, et al. N Engl J Med. 1998.
Leung, et al. J Hepatol. 1999.
Cheng. Antiviral Ther. 2000.
Benhamou Y. J Hepatol. 2006.
Sung. J. Hepatol. 2008.
15
0
LA M
AD
V
/PE
Ge
+
2
19
5
LA M
FT
/AD C
V
2
5
2
2
FTC
L
/AD DT
V
50
2
12 1 0
LDT
100
80
60
40
20
0
E
LA M
/LA TV in
LA M
M
nai
ve
Marcellin. N Eng J Med. 2004.
Lau. Hepatology. 2004.
Lai. Gastroenterology. 2005.
Hadzyiannis. AASLD. 2006.
Lampertico Gastroenterology 2007
Tenney et al APASL 2008
38
Cumulative Proportion of HBV resistance in Lam experienced
HBV
HIV/HBV
42
50
40
27
30
0
0
0
3 yea
2 yea
1 yea
4 yea
rs
rs
rs
rs
r
LA
F+
TD
M
M
M
LA
V+
AD
V
ET
LA
V+
AD
Lai, et al. N Engl J Med. 1998.
Leung, et al. J Hepatol. 1999.
Cheng. Antiviral Ther. 2000.
Benhamou Y. J Hepatol. 2006.
Sung. J. Hepatol. 2003.
0
0
1
0,7
0
0
11
0,9
10
5 yea
0
1,3
20
0
0
Marcellin. N Eng J Med. 2004.
Lau. Hepatology. 2004.
Lai. Gastroenterology. 2005.
39
Hadzyiannis. AASLD. 2006.
Colonno EASL 2007
Lampertico Gastroenterology 2007
Therapy of HBV
Two different strategies
A)
Finite treatment aimed to sustained off-therapy virological response
1.
Anti HBe+; HBVDNA < 2x103 UI/mL; ALT < VN; non histological
activity; fibrosis stable or improved
2.
Most ambitious: anti HBs+
The IFN (and PEG-IFN) strategy
(a nasty injection)
The small molecule nucleoside/tides short term strategy
(a risky simple pill)
B)
Long-term continuous treatment aimed to maintained on therapy virus
suppression
1.
HBVDNA: as low as possible as fast as possible as long as possible
The small molecule nucleoside / tides strategy
(a simple risky daily pill)
40
Hepatitis B in HIV+:
Pre-treatment Predictors of Treatment
Response
• Predictors of HBVDNA negativization in multivariate
analysis
– Genotype A ( Jain M J Viral Hep 2007)
– HBeAg – ( Benhamou 2006)
– Low HBVDNA levels, elevated ALT ( Lacombe K.
AIDS 2005 Wong Ann Int
Med 1995; Di Martino Gastroenterol 2002)
– Higher CD4 counts & Shorter exposure to HAART (Matthews AIDS
2006 Wong Ann Int Med 1995; Di Martino Gastroenterol 2002; Jain J Viral Hep 2007)
– Higher HAART Induced Immune restoration
(Matthews AIDS 2006;
Piroth J AIDS 2000)
– Shorter exposure to 3TC (Matthews AIDS 2006)
– Adherence > 90% (Jain J Viral Hep 2007)
41
From G. Carosi, M Rizzetto.
Treatment of chronic hepatitis
B: recommendations from an
Italian Workshop.Dig Liv Dis
2008 in press
HIV-HBV coinfection :
whom, when and how to treat and what strategy to take
CD4 > 350 & no need for HAART
Liver Disease Stage
mild
moderate
S0-S1
S2
1st line
severe
S3 S4
decompensated
S5 S6
ADF + TBD**,
ADF*, TBD*
PEG-IFN
2nd line
cirrhosis
anticipate HAART with TDF + XTC
ELEVATED ALT
ANY ALT
HBeAg pos:
HBV-DNA >20.000IU/mL
>200 IU/mL
HBeAg neg:
HBV-DNA > 2.000 IU/mL
>200 IU/mL
Consider Treatment
Treat
* Start as monotherapy and adapt according to virologic response
**De ADF+TBD combo could be associated with a reduced risk of resistance, but there is no definitive evidence of greater antiviral efficacy
42
compared to monotherapy
ADF: Adefovir; TBD: Telbivudine; TDF: Tenofovir; XTC: Lamivudine (3TC) or Emtricitabine (FTC)
From G. Carosi, M Rizzetto.
Treatment of chronic hepatitis
B: recommendations from an
Italian Workshop.Dig Liv Dis
2008 in press
HIV-HBV coinfection :
whom, when and how to treat and what strategy to take:
CD4 <350 or need for HAART
mild
moderate
S0-S1
S2
Liver disease stage
severe
cirrhosis
S3 S4
decompensated
S5 S6
ADF) + TBD
HAART with TDF (o ADF*) + XTC (o TBD o ETV§
PEG-IFN
ELEVATED ALT
ANY ALT
HBeAg pos:
HBV-DNA >20.000IU/mL
>200 IU/mL
HBeAg neg:
HBV-DNA > 2.000 IU/mL
>200 IU/mL
Consider treatment
* If TDF not indicated
§ If XTC not indicated
Treat
No withdrawal of anti HBV drugs
ADF: Adefovir; TBD: Telbivudine; TDF: Tenofovir;
XTC: Lamivudine (3TC) or Emtricitabine (FTC); ETV: Entecavir
43
Liver-related mortality in human immunodeficiency
virus-infected patients between 1995 and 2003 in
the French GERMIVIC cohort study
ESLD related death % of total death
16
12,6
40
30
10
25
6,6
8
15
4
10
1,5
7
5
0
1995
21
20
6
0
38
35
12
2
42
45
14,3
14
ESLD related death: % of HBsAg+
1997
2001
2003
1995
1997
2001
2003
44
Rosenthal E et al J Viral Hep 2007
Treatment of hepatitis B
in HIV co-infection
 Multiple tools
 Few informations
 Few RCT
 Results on hard points  too late;
 Need for early surrogate markers  early and persistent HBVDNA
decrease
 Heterogeneous patients’ populations  low applicability of RCT
 Cohort and pilot studies are needed
 “Pre evidence based” medicine
 Difficult chess game on two chessboards …that must be played
 decrease of Liver Related Deaths
45
Effects of hepatitis C on HIV disease progression
in observational cohort studies and RCTs
• Evidence for faster progression • No evidence for faster progression
+/- impaired CD4-cell recovery
to AIDS +/- no difference in CD4– Swiss Cohort Study (Greub, Lancet, 2000)
cell recovery under HAART
– 13 French Centres (Piroth, J Viral Hepat,
2000)
– ICONA Cohort (De Luca et al, Arch Intern
Med, 2002)
– Royal Free Hospital Haemophiliacs (
Herrero Martinez E JID 2002)
– Italian Seroconversion Study (Dorrucci
AIDS 2004)
– British Columbia HIV cohort (Braitsein
JID 2006)
• Only impaired CD4-cell recovery
– Johns Hopkins Cohort (Sulkowski, JAMA,
2002)
– Aquitaine Cohort ( Rancinan AIDS 2002)
– ACTG trials (Chung RT et al. AIDS 2002)
– Univ. of New South Wales, Australia
(Amin, HIV Med, 2004)
– San Francisco, USA (Bonacini, AIDS, 2004)
– EuroSIDA Study (Rockstroh, JID 2005)
– ASD, USA (Sulivan P AIDS 2006)
– Australian HIV Observational
Database (Lincoln, HIV Med, 2003)
Discordant results role of confounders associated with HCV ( IDU, socio-demographics, instruction
level, race etc.)
46
Hepatitis C in HIV+:
Predictors and cofactors of disease severity
• Predictors
– Older age (Puoti JID 2002, PerezOlmeda CID 04)
– Female Gender (Mehta
Hepatology 2004)
– High ALT & necroinflammatory
activity (Mohsen Gut 2003; Mehta
• Cofactors: non HIV related
– HBV and alcohol >40 g/day
(Puoti, J AIDS 2000, Bonacini,
AIDS 2004; Mehta Hepatology
2004; Arribas AIDS 2005)
– HDV (Arribas AIDS 2005)
– Steatosis:
• Yes (Mehta Hepatology 2005;
Sulkowski AIDS 2005; Bani
Sadr AIDS 2006; Gaslightwala
J Hepatol 2006)
• No (Monto Hepatology 2005;
Marks CID 2006; )
Hepatology 2005)
– HCVG3 (Barreiro CID 2006)
• Cofactors: HIV related
– Low CD4 (Soto J Hep 1997,
Benhamou Hepatol 1999, Puoti, JID
2001, Graham CID 2001, Macias
AIDS 2004, Perez Olmeda CID
2004, Bonacini AIDS 2004)
– High HIVRNA (Brau J Hepatol
2005)
Review
Case Control Cross sectional.
Case control prospective.
Cohort prospective.
• No data on potential co-factors
–
–
–
–
Insulin resistance
Iron metabolism
Toxicity of illicit drugs
Toxicity of drugs other than
antivirals/herbal remedies
– Occult HBV
47
ART and the Liver :
the two sides of the
moon
• The bright side
• In HBV ART with dual activity lower liver related morbility and
mortality (Puoti et al. Antiviral Therapy 2006)
• In HCV and HBV Rapid fibrosis progression with low CD4 (Benhamou
Hepatology 2001; Puoti et al JID 2001)
• Slower Fibrosis Progression in pts. treated with PI (Benhamou
Hepatology 2001; Marine Barojan AIDS 2004; Brau J Hepatol 2006)
• Lower rate of Liver related death in pts. treated with HAART (Quirishi
The Lancet 2003)
• The dark side
–
Drug Induced Liver Injury and Interaction with Liver Diseases
• Acute (Short Term)
• Chronic (Long Term)
48
Risk exposure in the entire
population
9%
47%
44%
MASTER OBSERVATIONAL
DATABASE
Prevalence of hepatitis markers
according to sexual or parenteral risk
exposure in 5184 pts.
2:
p<0.0001
100
80
80
60
40
20
14
8
9
1
2
0
HcVAb+
HBsAg+
Sexual
Parenteral
HBsAg+ and HCVAb+
49
Prevalence of HBV and HCV co-infection
in 3536 HIV+ persons from MASTER COHORT
stratified according to the date of 1st HIVAb+.
HBV
HCV
100
80
60
40
20
0
85-90
IDU
91-95
MSM
95-00
Hetero
20012004
All
Proportion of persons infected (%)
Proportion of persons infected (%)
HCV Ab reactivity: multivariate logistic regression anslysis:
IDU: OR 21.07 (95% CI17.2-26)
Period of 1st HIVAb+ for each 5 years : OR 0.51 ( 95% 0.46-0.57)
12
10
8
6
4
2
0
85-90 91-95 96-00 20012004
50