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EFFETTI PREVENTIVI
DEGLI ANTIOSSIDANTI
A cura di:
Giorgia Olivieri e Gabriella Nardo
II Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Università La Sapienza
Via di Grottarossa, 1035 -. Roma
Anno Accademica 2003-04
RADICALI LIBERI
Molecole o frammenti di molecole che hanno
uno o più elettroni spaiati negli orbitali esterni
Sottraggono elettroni ad altre molecole per
completare il loro ottetto
MOLECOLE
BERSAGLIO:
Acidi nucleici
Proteine
Membrane biologiche
STRESS
OSSIDATIVO
FATTORI CHE INFLUENZANO UN’
IPERPRODUZIONE DI RADICALI LIBERI
DIETE SBILANCIATE
ESERCIZIO FISICO
INTENSO
FUMO
RAGGI SOLARI
ALCOOL
INQUINAMENTO
RADICALI
LIBERI
perossidazione
ridotta fluidita’
dei PUFA
di membrana
(poliunsatured fatty
acid)
compromessa
attività cellulare
NEOPLASIE
INVECCHIAMENTO
Malattie
CARDIOVASCOLARI
MECCANISMI DI SMALTIMENTO
DEI RADICALI LIBERI
ENDOGENI
•
•
•
•
•
Sistemi enzimatici:
Superossidodismutasi
Catalasi
Glutatione perossidasi
Desaturasi
Ac.lipoico
Molecole chelanti i metalli:
• Albumina
• Ferritina
• Transferrina
• Ceruloplasmina
ESOGENI
Dieta:
• Antiossidanti
• Grassi polinsaturi
ANTIOSSIDANTI SOLUBILITA’
RDA M/F
DOVE
Frutta gialla,
arancione o
verde scura
Frutta acidula,
ortaggi a
gemma
Fegato,uova
vit. A
liposolubile
1000/800RE
Vit. C
idrosolubile
60/60 mg
Vit. E
Licopene
Bioflavonoidi
liposolubile
liposolubile
Idrosolubile
10/8 mg
GTE (green tea extract)
Sali di Mg,Zn
Se, Cr
Grassi poliinsaturi
Acidi grassi (Omega 6)
Acidi grassi (Omega 3)
Pomodoro
1.7/1.3 mg
Cereali,carne,
latte,
 5 gr
Te’ verde
5-6 gr
Olio d’oliva
Semi vegetali
Pesce
ACIDO LIPOICO
Si puo’ classificare tra le vit.liposolubili. E’ prodotto dal nostro
organismo e coinvolto nel complesso della piruvato deidrogenasi,
funzionando da accettore di elettroni, grazie al suo ponte
disolfuro, reattivo.
E’ quindi uno scavenger di radicali liberi nel corso del danno
ossidativo
PATOLOGIE
CARDIACHE
Ac. LIPOICO
(25-100µM)
ROS
induce
Effetto dose
dipendente
Ac. LIPOICO
(25-100µM)
riduce
(specie reattive all’O2)
ATTIVITA’ antiossidanti:
Catalasi (+55%)
Superossido dismutasi
Glutatione reduttasi
Glutatione perossidasi
Glutatione transferasi
ACCUMULO ROS
(-55%)
SUPEROSSIDO DISMUTASI
•Cancro
PEROSSIDAZIONE lipidi
•Malattie cardiovascolari
nell’INVECCHIAMENTO
•Cataratta
(sottrazione H)
Diminuzione
antiossidanti
endogeni!
AC LIPOICO
Riduce perossidazione
Inibisce Idrossi-metilglutaril (HMG) CoA
reduttasi (sintesi colesterolo)
DIMOSTRAZIONE IN VITRO DELL’ EFFETTO
PROTETTIVO DELL’AC.LIPOICO IN
Saccaromycetes cerevisiae
Perossido di Idrogeno (H2O2)
4-5mM
Riduce le
possibilità di
sopravvivenza
della cellula
(Saccaromycetes
cerevisiae)
Riduce il n
delle
generazioni
successive
Ossidante (H2O2) +
Acido Lipoico
0.01-0.1mM
Aumenta la
possibilità di
sopravvivenza
della cellula
(cell.selvatiche)
Aumenta il n
delle
generazioni
successive
(cell.con
delezione
del gene
SOD)
Epicatechina
Epigallocatechina
estratti antiossidanti del te’ verde (GTE)
Epicatechina
gallata
Epigallocatechina
gallata
OH=att.antiossidante
Cellula falciforme
GTE
Danno alla
membrana
Abnorme
permeabilita’
Dense cell
Polimerizzazione Hb
Adesione a
c.endoteliali e PLT
Ruolo del GTE nel blocco
dell’acidificazione lisosomiale
Acidificazione
LISOSOMI
ENDOSOMI
Fusione
cellula-virus
influenzale A e B
EC
ECg
EGC
GTE
Effetto
dose-dipendente !
EGCg
Effetto ipolipidemico del GTE
EXP 1:concentrazione
TG (trigliceridi),TC(Colesterolo
totale)
GTE dissolto in acqua
(5 g/L)
EXP 2: i valori variano con effetto dose dipendente
(0, 1.1, 3.4, 5.7 g GTE/L nella dieta)
EXP 3: i valori cambiano nel tempo
TG –35%, TC-31% (feci,fegato,cadavere)
EXP 4: inibizione degli
enzimi che partecipano
alla biosintesi del
colesterolo e al suo
assorbimento
?
GTE
VITAMINA E,
FORME
SINTETICHE
ED ANALOGHI
VITAMINA E
ATTIVITA’
ANTIOSSIDANTE
ATTIVITA’ NON
ANTIOSSIDANTE
Molecola liposolubile
associata alle membrane
biologiche
e alle lipoproteine
protegge i grassi
poliinsaturi dalla
perossiadazione
A carico di RRR-
tocoferil succinato
potente agente
antitumorale
VITAMINA E e neoplasie
INIBISCE LA PROLIFERAZIONE
DI CELLULE MALIGNE
-TOS
CAUSA APOPTOSI
È ANTI-ANGIOGENICO
INIBISCE VEGF
(fattore di crescita
vascolare)
VITAMINA E
British journal of Cancer (2003)89
DINAMICA della vit.E in cell.sana e tumorale
CELLULA
CELLULA
SANA
TUMORALE
-TOS viene idrolizzato
ad  -TOH nel fegato
 -TOS non viene
idrolizzato
a pH neutro  -TOS si
trova in forma
DEPROTONATA e passa
A pH acido –TOS si
trova in forma
PROTONATA e diffonde
percio’ con facilita’
all’interno della cellula
all’interno della cellula con
difficolta’
Effetti degli antiossidanti sui danni
da O2 (lipoperossidazione)
Bollettino S.I.N.U.
Effetti del
2,7,11-trimetil-tetradecaesano-1,14 dial
comparata al Licopene
Licopene
POMODORO
LICOPENE
Regola l’espressione
del gene connessina
43
Modula le cicline coinvolte
nella progressione del
ciclo cellulare
POLIFENOLI (presenti
anche nella soia)
Ostacolano l’azione
di IGF1
Licopene
Il licopene è un antiossidante naturale
della famiglia dei carotenoidi, presente in
elevate concentrazioni
nel pomodoro maturo e in misura minore
nel cocomero, albicocca, uva e papaia.
Chimicamente è costituito da carbonio e
idrogeno ed in natura è rinvenibile nella
struttura “trans”. Il tempo di emivita è di
2-3 giorni ed il suo maggior metabolica è il
5,6-diidrossi-5,6diidrolicopene.
Struttura del Licopene
Chimicamente è costituito da carbonio e idrogeno ed in
natura è rinvenibile nella struttura “trans”.
Il tempo di emivita è di 2-3 giorni ed il suo maggior
metabolita è il 5,6-diidrossi-5,6diidrolicopene.
LICOPENE
Il licopene ha attività antiossidante e antiradicali liberi
e sembra avere un ruolo importante nella prevenzione di
alcune malattie degenerative quali il cancro e le
malattie vascolari, che sembrano in parte dipendere da
fenomeni ossidativi.
Il meccanismo di azione alla base dell’attività antitumorale del
licopene è ancora sconosciuto, ma sembra non essere
esclusivamente correlabile alla sua intrinseca attività antiossidante.
In pazienti con tumore della prostata la
supplementazione con licopene per sole 3 settimane ha
determinato una riduzione dei valori serici di PSA (un
marker usato comunemente per monitorare l’andamento
della malattia), suggerendo un effetto antiproliferativo
specifico sulle cellule neoplastiche prostatiche
HPLC A FASE INVERSA DEL LICOPENE
Food and chemical
toxicology
I POLIFENOLI OSTACOLANO L’ONCOGENESI
genisteina
quercitina
camferolo
biocanina
rutina
daidzeina
genisteina
camferolo
25-40 mM/L
Effetto inibitorio sulla
Proliferazione indotta
Da IGF1. (50%)
>60 mM/L
arresto del ciclo
cellulare tra M e G2
Area
United States
Finland
France
Fattori che AUMENTANO
Fattori PROTETTIVI
il danno ossidativo
carne cotta o alla
poco sale, poca
griglia,
incidenza del cancro all
ipercolesterolemia,
o stomaco e di patologie
cancro alla
legate a H.Pilori
mammella, poca
verdura, fast food,
latte, alcol
latte,ipercolesterolemia
fumo e alcol,cancro
all’esofago
pane ad alto
contenuto di fibre
poco apporto di latte
nell’adulto,molta
verdura, vino rosso,
porzioni piccole
Mediterranean area
Japan,
China,Corea
South Asia
molta verdura, pesce,
frutta , pomodoro cotto,
olio d’oliva, prevenzione
dietetica
molto sale,cancro allo
stomaco, emboli
cerebro vascolari,
H.pylori,
cibi sottaceto o molto
conditi,
alto apporto di te
verde,cibi a base di soia
Tradizione vegetariane
con verdura,
frutta,amido, te’, ma con
latte
American Health Foundation
HPLC del licopene, vit.E e B-carotene
(λ =473nm)
HPLC del licopene, vit.E e B-carotene
(λ= 292nm)