Sergi Concetta

EVENTI AVVERSI DEI FARMACI A
BERSAGLIO BIO-MOLECOLARE
CONCETTA SERGI
ARNAS GARIBALDI
UOC ONCOLOGIA MEDICA
NUOVI FARMACI “INTELLIGENTI”
I TUMORI CHE BENEFICIANO MAGGIORMENTE DEI NUOVI FARMACI
•Linfomi e mielomi
• Rituximab (Mabthera)
• Bortezomib (Velcade)
•Carcinoma mammella
•Trastuzumab (Herceptin)
•Bevacizumab (Avastin)
•Lapatinib (Tyverb)
•Pertuzumab (Perjeta)
•Everolimus (Afinitor)
•Carcinoma colon-retto
•Bevacizumab (Avastin)
•Cetuximab (Erbitux)
•Regorafenib (Stivarga)
•Aflibercept (Zaltrap)
•Carcinoma polmone •Carcinomi dello stomaco
(NSCLC)
•Trastuzumab (Herceptin)
•Gefitinib(Iressa)
•Ramucirumab(Cyramza)
•Erlotinib (Tarceva)
•Crizotinib (Xalkori)
•Carcinomi dell’ovaio
•Afatinib (Giotrif)
• Bevacizumab(Avastin)
•Bevacizumab (Avastin)
•Tumori ORL
•Cetuximab (Erbitux)
•Carcinomi del rene
•Sorafenib (Nexavar)
•Sunitinib (Sutent)
•Axitinib (Inlyta)
•Pazopanib (Votrient)
•Temsirolimus (Torisel)
•Everolimus (Afinitor)
•GIST, LMC, HHC
• Sorafenib (Nexavar)
•Imatinib (Glivec)
Targeted Therapies
INIBIZIONE MULTI -TARGET IN TERAPIA ONCOLOGICA
•Recettori tyrosin-chinasici hanno un ruolo cruciale su carcinogenesi
•Le mutazioni di questi recettori contribuiscono allo sviluppo e alla progressione
tumorale
•L’inibizione di TKR “multipli”dovrebbe prevenire la progressione biologica del
tumore
• i TKR sono espressi in diversi tipi cellulari e in molti tumori
Recettore
Localizzazione(i)
Ruolo (i) del
recettore
Tipi di tumore
PDGFR
Periciti, cellule
tumorali
Crescita tumorale,
angiogenesi,
maturazione e
mantenimento vasale
Rene, NSCLC, osteosarcoma,
epatocarcinoma, GIST,
mammella, glioma, ovaio
VEGFR
Cellule endoteliali
e tumorali
Crescita tumorale,
angiogenesi
RENE, COLON-RETTO, NSCLC,
SARCOMA (alcuni), MM,
prostata, ovaio , mammella
KIT
Cellule tumorali
Crescita tumorale
GIST, AML, SCLC,
MAMMELLA , OVAIO,
CERVICE , MELANOMA ,
TESTICOLO
RET
Cellule tumorali
Crescita tumorale
Carcinoma tiroide
FARMACI A BERSAGLIO BIO-MOLECOLARE
EGFR
Cetuximab
Panitumumab
Erlotinib
Gefitinib
Afatinib
EVEROLIMUS
TEMSIROLIMUS
M-TOR
MULTITARGET
Lapatinib
Sunitinib
Sorafenib
VEGF
HER-2
BEVACIZUMAB
AFLIBERCEPT
AXITINIB
TRASTUZUMAB
PERTUZUMAB
zelboraf
REGORAFENIB
crizotinib
VEGFR-2-TIE2
RET, RAF , C-KIT
B-RAF V600
ALK
EFFETTI INDESIDERATI DEI FARMACI A BERSAGLIO BIO-MOLECOLARE
Cosa devono sapere gli operatori sanitari
Cosa possono fare i pazienti
Management profilattico
Gestione reattiva
Gestione multidisciplinare del paziente
Management preventivo
•Gestione proattiva del paziente
•Stretto follow-up
•Educazione del paziente
Management terapeutico
•Riconoscimento precoce del
grading
•Impostazione della terapia
appropriata
•Multidisciplinary teams
(radioterapisti, dermatologi,
oncologi, odontoiatri, farmacisti,
infermieri, nutrizionisti, Wound Care
specialists)
Per gentile concessione della Dr.ssa Ricciardi
REAZIONI CORRELATE ALL’INFUSIONE
•Dose da carico (cetuximab 400 mg/mq ev250
mg/mq, trastuzumab 8-6 mg/kg ev -4-2 mg/kg).
•In > 10 % dei pz
•Reazioni all’ infusione (Rituximab)
•Reazioni anafilattiche/ipersensibilità
•Nei primi 15 minuti -----sospendere infusione
•Se tardiva o in infusione successiva:
Reazione di GRADO 1
Proseguire con infusione lenta
Reazione di GRADO 2
proseguire con infusione lenta
e trattare i sintomi
REAZIONE DI GRADO 3 E 4
(1%)
Interrompere infusione e
trattare i sintomi
TOSSICITA’ CUTANEA
CARATTERIZZATA DA :
•Rash cutaneo:
Eruzione cutanea facciale
Eritema diffuso
(Tossicita’ piu’ frequente dei farmaci anti-EGFR)
•Sindrome mano-piede (EPP)
•Prurito , pelle secca , desquamazione , ipertricosi o
paronichia
•Ipersensibilità alla luce, fotofobia
TOSSICITA’ CUTANEA E FARMACI BIOLOGICI
Dermatologic toxicity
Skin toxicity appears within the first 6 weeks and, if treated, it
heals in a short time.
Acne-like rash
Postinflammatory effects
Dry skin
Fissure
Paronychia
Pruritus
1
2
3
4
5
6
7
8
Wk of EGFR-Targeted Therapy
Van Cutsem E. Oncologist. 2006;11:1010-1017. Lacouture ME, et al. J Clin Oncol. 2010;28:1351-1357.
Scope A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5390-5396.
9
Correlation of Rash and Survival
in Cetuximab-Treated Patients
No reaction
16
Grade 1 rash
Grade 2 rash
Grade 3 rash
Survival (Mos)
14
12
10
8
6
4
2
0
Study:
CRC[1]
9923
CRC[2]
0141
CRC[3]
BOND
CRC[4]
Pancreatic[5] HNSCC[6]
1. Saltz LB, et al. ASCO 2001. Abstract 7. 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol.
2004;22:1201-1208. 3. Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345.
4. Van Cutsem, et al. EORTC/NCI 2004. Abstract 279. 5. Xiong HQ, et al.
J Clin Oncol. 2004;22:2610-2616. 6. Kies MS, et al. ASCO 2002. Abstract 925.
MODIFICAZIONI CUTANEE INDOTTE DA anti-EGFR
I Cheratinociti esprimono EGFR in alta
concentrazione negli strati basale e sovrabasale.
Lo strato basale ed il follicolo contengono stem cells
che differenziano in cheratinociti e migrano in
superficie formando lo strato corneo.
Il follicolo pilifero presenta un’alta concentrazione di
cheratinociti.
L’inibizione di EGFR nei cheratinociti basali induce
arresto della crescita e prematura differenziazione.
Il rilascio di fattori chemotattici (CXCLs, CCLs) ed il
reclutamento di leucociti determinano apoptosi, danno
tessutale e vasodilatazione.
Riduzione dello strato corneo dell’epidermide,
abnorme maturazione e differenziazione , danno
cutaneo
PARAMETRI PER QUANTIFICARE TOSSICITA’ CUTANEA
Tipo Di Lesione
Papule o pustole
(grado A e B)
Area Totale Di
Superficie
Corporea
Interessata
< 50% o > 50%
Densità Delle
Lesioni
Numero di lesioni per
area di superficie
corporea interessata
Sintomaticità
Assenza o presenza di
sintomi ed interferenza
con le attività della vita
quotidiana
Toxicities
Skin Rash
• Grade 1: eruzione maculare o papulare o eritema senza
sintomi
• Grade 2: eruzione maculare o papulare o eritema
associato a prurito o altri sintomi moderati;
desquamazione localizzata o altre lesioni che interessano
< 50% BSA
Toxicities
Skin Rash
• Grade 3: severa,generalizzata eritrodermia o eruzione cutanea
maculare, papulare o vescicolare; desquamazione che interessa ≥50%
BSA; dermatite generalizzata esfoliativa , ulcerativa o bollosa (5-20% dei
pazienti)
Pz in terapia con panitumumab
Pz in terapia con erlotinib
Consigli per la gestione del rash cutaneo/acne
Gestione evento
Rash/acne Grado 1
• Steroidi topici
( Hydrocortisone 1% o 2.5%
crema) o in
alternativa tacrolimus
pomata b.i.d.
• Antibiotici topici b.i.d.
(clindamicina 1-2% gel,
eritromicina 1-2%,
metronidazolo 1%)
Vit K1
Rash/acne Grado 2
• Antibiotici orali per 6
settimane (doxiciclina 100 mg
b.i.d., minociclina 100 mg b.i.d.,
ossitetraciclina 500 mg b.i.d.)
• Interrompere gli antibiotici
topici eventualmente utilizzati
Corticosteroidi os:
Metilprednisolone 0,4mg/Kg,
Prednisone 0,5mg/Kg, per
massimo 10 gg.
Antistaminici os
• Steroidi topici o in alternativa
tacrolimus pomata b.i.d.
Rash/acne Grado ≥3
• Antibiotici orali per 6 settimane
(doxiciclina 100 mg b.i.d., minociclina
100 mg b.i.d., ossitetraciclina 500 mg
b.i.d.)
• In caso di sospetta infezione cutanea
(croste gialle, secrezione purulenta o
dolorosa della pelle/narici):
- passare agli antibiotici orali ad ampio
spettro/copertura verso i Gram• Considerare un tampone cutaneo per
l’esame colturale
• Steroidi topici o in alternativa
tacrolimus pomata b.i.d.
Antistaminici im/ev
Alla risoluzione del grado 3 eventuale
terapia preventiva con tetracicline
Consigli per i pazienti
Avvisare il paziente di:
•proteggere la cute utilizzando prodotti dermatologici privi di alcol e profumi, rasature regolari
•ridurre l’esposizione alla luce solare utilizzando un abbigliamento adeguato, un cappello e creme
solari a elevato fattore di protezione UVA/UVB (> 30)
•informare immediatamente il medico se compare rossore della cute
•utilizzare corticosteroidi topici, ammonio lattato e creme idratanti con urea < 3% in presenza di
Modified from Lacouture ME et al. Expert Rev Anticancer Ther 2013;13(6):721- 728;
secchezza della cute.
SKIN RASH FROM ERLOTINIB
EXPERT PANEL ON DOSE REDUCTION AND TREATMENT INTERRUPTION
Grado 1 No riduzione di dose o interruzione del trattamento
Grado 2 No riduzione di dose o interruzione del trattamento . Se
distress per il pz (impatto su QoL) o non risposta a terapia medica ,
sospendere per 3-5 giorno e poi riprendere a dose piena . Se l’evento
avverso si ripresenta entro 15 giorni considerare riduzione di dose
Grado 3 interrompere il trattamento fino a miglioramento al grado 2.
poi riprendere erlotinib a dosi ridotte . Alla ripresentazione dei sintomi
con dose ridotta interrompere definitivamente terapia
Grado 4 interrompere definitivamente erlotinib senza tentare
riduzione di dose
Gridelli C et al Crit/Rev Oncol/Hematol 2008
GESTIONE PRATICA TOSSICITA’ CUTANEA GRADO ≥ 3
IN PAZIENTI IN TERAPIA CON ANTI-EGFR EV (CTCAE v4.0) V4
Insorgenza di
sintomi cutanei di
GRADO ≥ 3
Somministrazione
di farmaco
Insorgenza iniziale
Sospendere 1 o 2 dosi
Alla seconda
insorgenza
Alla terza insorgenza
Alla quarta insorgenza
Sospendere 1 o 2 dosi
Sospendere 1 o 2 dosi
Interrompere
permanentemente
Esito
Regolazione della
dose
Miglioramento (grado < 3)
Continuare al 100%
dose
Non risolto
Interrompere
permanentemente
Miglioramento (grado < 3)
Continuare con dose
all’80 %
Non risolto
Interrompere
permanentemente
Miglioramento (grado < 3)
Continuare al 60%
della dose
Non risolto
Interrompere
permanentemente
------------
----------------
ANTI –EGFR Toxicities
Radiation Dermatitis
Grade 4: tossicità cutanea
generalizzata con formazione
di vesciche o esfoliativa o
ulcerativa.
Lesioni cutanee e sintomi
Esulcerazione
estensiva con
sanguinamento
spontaneo**
Radioterapia
Interrompere e
rivedere
piano di cura
Cetuximab
Interrompere
Igiene con detergenti delicati
Utilizzare prodotti emollienti-idratanti (Quinovit®
omega, Xderit®, Quinovit plus®, Biafin emulsione®,
Cetafil® crema, Aderma Exomega® crema best)
Fisiologica (+/- blandi disinfettanti: Amuchina® 13%)
Poliuretani con safetac (Mepilex®)
Idrogel (Duoderm® idrogel, NUGel®)
Valutazione
multispecialistica
(Radioterapista,
Oncologo,
Dermatologo) con
utilizzo di terapia
sistemica su base
empirica o da
antibiogramma
Idrocolloidi (DuoDERM® Extra Sottileo, Comfeel®,
idrofibre (Aquacel® Ag)
Antibiotici
Support Care Cancer 2011
Si, in presenza di
SIRS(*). Una terapia
antibiotica empirica
dovrebbe essere
guidata dalle linee
guida disponibili
localmente e dalla
conoscenza
dell’antibiogramma
Fattori di rischio
Dermatite da radiazioni
FATTORI INTRINSECI
FATTORI ESTRINSECI
•Condizione generale della cute
•Stato nutrizionale
•Età
•Comorbidità
•Zone di cute piu’ sottile (es.
collo)
•Dose della radiazione
•Energia
•Regime di frazionamento
INTERVENTO ALLO STADIO PRECOCE È CRUCIALE
Toxicities Management
Paronychia
• Grado 1: edema peri-ungueale o eritema ; distruzione della
cuticola
• Grade 2: edema peri-ungueale o eritema associato a dolore;
alterazione del letto ungueale ; limitazione “instrumental
ADL”
Toxicities Management
Paronychia
• Grade 3: limiting self-care ADL
Consigli per la gestione della paronichia
Gestione evento
Paronichia Grado 1
• Antibiotici topici/antisettici
• Impacchi di aceto
• Steroidi topici ultrapotenti
Paronichia Grado 2
• Antibiotici topici,
Impacchi di aceto,
Applicazioni settimanali di
nitrato d’argento e steroidi
topici ultrapotenti
Paronichia Grado ≥3
• Antibiotici topici
• Applicazioni settimanali di
nitrato d’argento
• Impacchi di aceto
• Considerare l’avulsione
dell’unghia e antibiotici per via
sistemica
Consigli per i pazienti
Avvisare il paziente di:
•effettuare impacchi di aceto immergendo le dita delle mani e/o dei piedi in una
soluzione di acqua e aceto in parti uguali per 15 minuti ogni giorno.
Modified from Lacouture ME et al. Expert Rev Anticancer Ther 2013;13(6):721- 728;
XEROSI CUTANEA
Approccio terapeutico
•Corticosteroiditopici per eczema (betametasone dipropionato 0.05%
crema)
•Medicazione semplice o occlusiva se estremità
•Antibiotico topico per sovrainfezioni (acido fusidico 2% crema )
MUCOSITE
TKI
Any
grade
(%)
Grade 3-4
(%)
Gefitinib
<20
0
Erlotinib
<20
1
Afatinib
51-72
5-8
Gestione evento
Consigli per la gestione della stomato-mucosite
Stomatite/mucosite
Grado 1
Stomatite/mucosite
Grado 2
Stomatite/mucosite
Grado ≥3
Il trattamento della mucosite orale si divide nelle seguenti sezioni:
• supporto nutrizionale
• controllo del dolore
• decontaminazione del cavo orale
• palliazione della secchezza delle fauci
• trattamento del sanguinamento orale
• trattamento farmacologico della mucosite orale
Consigli per i pazienti
Avvisare il paziente di:
Mantenere un’igiene orale ottimale durante la terapia:
• utilizzare uno spazzolino di durezza media o uno spazzolino elettrico, con impiego aggiuntivo di filo o spazzolino
interdentale;
• in caso di lesioni mucose e dolore, utilizzare spazzolini molto morbidi
• utilizzare anche o in alternativa clorexidina in soluzione allo 0,2% senza alcol se le comuni manovre di igiene
orale non sono sufficienti a rimuovere la placca dentale.
Durante il periodo di disturbi e fastidio orale:
• evitare alcuni cibi, bevande e prodotti per l’igiene orale che possono irritare le mucose orali (cibi di consistenza
dura e friabile oppure piccanti, acidi, bevande gasate o alcoliche, dentifrici con aromi forti e collutori alcolici)
• utilizzare come collutorio una soluzione di lidocaina al 2% prima dei pasti.
Modified from Lalla RV et al. Dent Clin North Am 2008;52(1):61-viii.
Sindrome da eritrodisestesia
Palmo-Plantare (EPP)
Regorafenib 47 %
Diarrea
Any grade (%)
Grade 3-4 (%)
Gefitinib
34-48
1
Erlotinib
25-57
5
Afatinib
88-95
5-14
lapatinib
-
< 10%
pertuzumab
68
9.3
Crizotinib
60
---
Diarrea
Yang et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(6):729-736.
Consigli per la gestione della diarrea
Diarrea Grado 1 o 2
Gestione evento
-Idratare il paziente e correggere
eventuali squilibri elettrolitici
-Somministrare farmaci
antidiarroici (per es. loperamide
2 mg). Se necessario,
incrementarne la dose fino alla
massima raccomandata approvata
4 mg , max 20 mg /die).
Proseguire la somministrazione di
loperamide per 12 ore dalla
cessazione dei movimenti
intestinali.
Consigli per i pazienti
I farmaci antidiarroici devono essere prontamente disponibili per i
pazienti.
Ai primi segni di diarrea consigliare ai pazienti di:
•bere molti liquidi
•iniziare appena possibile il trattamento antidiarroico appropriato
•contattare immediatamente il medico
Modified from Yang J et al. Expert Rev. Anticancer Ther 2013;13(6):729-736
Diarrea Grado ≥3
-Idratare il paziente per via
endovenosa per ≥ 24 ore
-Ospedalizzare il paziente per
monitorare le sue condizioni;
-Effettuare un esame
microbiologico delle feci;
-Continuare loperamide;
-Considerare l’uso profilattico di
un antibiotico per il paziente
neutropenico
Assenza di risposta:
Octreotide acetato 0,5mg
sc/8ore, per 24-48 ore.
Interrompere < 24 ore
dalla risoluzione.
AST/ALT
Any grade (%)
Grade 3-5 (%)
Gefitinib
55-75
14-26
Erlotinib
6-37
2-4*
Afatinib
0-20
1
Crizotinib
38%
16%
Imatinib
Regorafenib
4%
9%
0.3%
Monitoraggio indici di funzionalità epatica ogni 2 settimane per i primi due mesi
Se aumenti ≤ 5 volte il LSN (al massimo grado 2) continuare terapia
Se aumenti > 5 volte il LSN, ma ≤ 20 volte il LSN alla prima occorrenza interrompere
il trattamento fino a miglioramento e eventuale riduzione di dose.
Se nuova occorrenza e/o aumento > 20 volte il LSN interrompere definitivamente
ILD (interstizial lung disease)
TKI
Any
grade
(%)
Grade 3-5
(%)
Gefitinib
2-5*
Erlotinib
0-1
Afatinib
0-1**
Discontinuation of gefitinib
FATIGUE
• Sintomo frequente, spesso associato a:
•
IPOTIROIDISMO Media incidenza( 15%) con sunitinib,
everolimus…
Controllo esami tiroidei, non attendere i sintomi.
Cura endocrinologica.
• ANEMIA
TRATTAMENTO:
• l’apporto nutrizionale è importante: monitoraggio del peso corporeo,
idratazione
• i pazienti dovrebbero mantenere quanto più possibile le consuete
attività quotidiane, tanto lavorative che sociali
• utile il ricorso ad anabolizzanti progestinici (MAP) e/o steroidi
• nei casi più gravi interruzione del trattamento o riduzione del dosaggio.
• Eritropoietina (uso non appropriato)
Wood SL. Commun Oncol 2006; 3:558
TOSSICITA’ CARDIOVASCOLARE
Abituati alla tossicità cumulativa delle Antracicline (20 %), il problema dei farmaci a bersaglio
molecolare è:
 Numero crescente di pazienti esposti al trattamento
 Meccanismo d’azione diverso tra loro, relativamente alle comorbidità del paziente ed al
farmaco chemioterapico associato
 Carenza di raccomandazioni o Linee guida in merito
 Spostamento del loro utilizzo dal setting terapeutico a quello adiuvante
•
IPERTENSIONE e proteinuria
•
INSUFFICIENZA CARDIACA
•
PROLUNGAMENTO DELL’INTERVALLO Q-T
IPERTENSIONE
Comorbidità più frequente nei soggetti di età > ai 75 aa
FARMACI COINVOLTI: anti-VEGF (AFLIBERCEPT , BEVACIZUMAB)
TKI sunitinib (anti PDGF e VEGF) , sorafenib, axitinib, inibitori proteasoma
PATOGENESI:
- Riduzione di [NO] nelle cellule
endoteliali delle pareti vasali >
vasocostrizione > PA
- Riduzione letto vascolare
> delle resistenze vascolari
periferiche
- Stimolo barocettori delle pareti vasali
> aumento del tono della parete
- Riduzione escrezione renale di Na+
> del post-carico cardiaco
- Danneggiamento endotelio capillari
glomerulari
- interferenza con meccanismi riparativi e
ridotta neo-angiogenesi = ipertensione,
insufficienza nefro-vascolare e proteinuria
(da 0.6 a 19.7% in MCRC)
IPERTENSIONE
MISURE PREVENTIVE
Distinguere:
 crisi ipertensiva
 aumento costante PA sistolica e/o diastolica (Ip. secondaria)
Monitoraggio pressorio settimanale durante 1° ciclo terapia
Ogni 15-21 gg nelle successive settimane con target valori pressori:
<140/90, o < 130/80 mmHg nei pz diabetici ed affetti da IRC.
Introdurre, se necessario, terapia anti-ipertensiva
Misure restrittive dietetiche(sale) e farmacologiche (NSAID, EPO, Steroidi simpaticominetici)
Evidenze crescenti correlano ipertensione secondaria ed efficacia terapia
antiangiogenetica (Bevacizumab, Axitinib, Sorafenib).
IPERTENSIONE e PROTEINURIA
TRATTAMENTO
2010 AHA guidelines
Iniziare trattamento antipertensivo standard preferendo farmaci senza metabolismo epatico:
ACE inibitori (lisinopril, quinapril), Sartani (telmisartan, valsartan), Calcio Antagonisti, Diuretici
Tiazidici (non utilizzare B-bloccanti in monoterapia)
SUNITINIB, SORAFENIB: ipertensione arteriosa sintomatica e non controllabile
farmacologicamente:
I’interruzione temporanea del trattamento o riduzione dose porta a rapida riduzione
valori PA
BEVACIZUMAB, AFLIBERCEPT: emivita > 21 ore
Non somministrare se PA 160/100 mmHg
Terapia anti-ipertensiva
Consulenza specialistica
CAVEAT:
• storia di MI/CHF: ACE-inibitori
• Diabete: ACE inibitori/Sartani
• CAD e angina instabile:Beta bloccanti
SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE
GASTROINTESTINALE
INCIDENZA :
Frequenza 5 volte maggiore nei pz trattati con Bevacizumab + CHT rispetto alla
sola CHT
Deiescenza della sutura nel 2- 4,5% dei pts se intervento chirurgico durante
terapia.
CAVEAT : Bevacizumab
Regorafenib
aflibercept
Emivita circa 21 gg
•Iniziare somministrazione non < 28 gg da chirurgia maggiore
•Interrompere somministrazione 28-42 gg prima intervento chirurgico
•Stretto monitoraggio di emocromo e coagulazione in pz in TAO (warfarin)
Porta C, et al.Clin Exp Med 2007:7:127
BEVACIZUMAB SAFETY
Bevacizumab has a well-established safety profile:
>5.000 NSCLC patients across clinical trials (Tox grado 3-4)
E4599 ( 15mg/kg ) 1
10
AVAIL ( 7,5 mg/kg ) 2
AVAIL ( 15 mg/kg )2 9,7
7,8
SAIL 3
ARIES 4.5
7,6
30%
P
A
T
I
E
N
T
S
8,5
7,0
6,4
5,7
5
PH = pulmonary haemorrhage
NR = not reported
3
1,2
0,3
1,9 1,5
0,9 0,7 0,9
Haemoptysis/PH
3
NR
Hypertension
Proteinuria
NR
Thromboembolism
1. Sandler, et al. N Engl J Med 2006; 2. Reck, et al. J Clin Oncol 2009
3. Crinò, et al. Lancet Oncol 2010; 4. Jahanzeb, et al. ECCO ESMO 2009
INSUFFICIENZA CARDIACA
BEVACIZUMAB: ridotta angiogenesi
fibrosi
Insufficienza cardiaca
densità circoli collaterali
disfunzione contrattile
TRASTUZUMAB, LAPATINIB: inibizione di EGF type 2/HER 2
proliferazione, riparazione e
sopravvivenza miociti
perdita integrità mitocondriale
deplezione di ATP
disfunzione contrattile. Danno miociti di tipo citotossico immunomediato
IMATINIB, SUNITINIB: perdita integrità mitocondriale
disfunzione contrattile
deplezione di ATP
Apoptosi
MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO
STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO: Età Avanzata, DM, Obesità, Malattia coronarica, Malattia
Valvolare, Aritmia.
ANAMNESI ONCOLOGICA: CHT Antracicline, Radioterapia torace.
MISURE PREVENTIVE: Monitoraggio basale FEV%; monitoraggio ecocardiografico e PA.
Se indici di insufficienza contrattile: interrompere definitivamente trattamento
PROLUNGAMENTO Q-T
Vemurafenib, crizotinib : nausea, vomito ------- scompenso elettrolitico. Ridotta
scambio ioni K+ ------disturbi ripolarizzazione cardiaca.
MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO
Monitoraggio ECG: se QT > 500 msec-
interruzione del trattamento
Paziente sintomatico (sincope, tachicardia ------------- ospedalizzazione, reidratazione elettrolitica
finchè QT < 450 msec.)
TOSSICITÀ DA INTERAZIONE CON FARMACI.

Interazione: quando la risposta farmacologica ad un farmaco
è diversa da quella attesa se si assume in contemporanea un
altro farmaco.

Effetti: dipendono da caratteristiche del Paziente (ECOG, età),
quali e quanti farmaci si associano,per quanto tempo.
ASSORBIMENTO: antiacidi


DISTRIBUZIONE: competizione per le proteine del plasma.
METABOLISMO: farmaci metabolizzati da CYP 450 2A6 3A4
Altri: Succo di pompelmo, alcool, iperico.
ELIMINAZIONE: soprattutto a livello renale.
LEGGERE IL FOGLIO ILLUSTRATIVO
CONCLUSIONI

La tossicità da farmaci a bersaglio molecolare non è quasi mai
pericolosa per il Paziente, ma è subdola, soprattutto perché la
terapia viene assunta cronicamente.

Per prevenire e trattare la tossicità occorre instaurare un aperto
rapporto tra Medico e Paziente
I farmaci utilizzati nella cura del GIST sono meno tossici di altri
farmaci a bersaglio molecolare ( Bevacizumab,Trastuzumab)
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Prima di usare altri farmaci come antidoti, introdurre rimedi di
semplice applicazione.
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Sulla interazione tra farmaci sappiamo ancora molto poco. Evitare
se possibile politrattamenti.
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La tossicità va prevista e intuita .La riduzione dei dosaggi va
ponderata e discussa