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Ipertensione Arteriosa Polmonare:
Epidemiologia e Fattori di Rischio
Dr Gian Paolo Ussia
Cardiologia Invasiva, Istituto di Cardiologia, Ospedale Ferrarotto,
Università di Catania
Cardiologia Invasiva, U.O. di Cardiologia Pediatrica,
Ospedale Ferrarotto
Definizione Emodinamica di IAP
Pressione Arteriosa Polmonare
m
riposo ≥ 25 mmHg
sforzo ≥ 30 mmHg
Pressione Capillare Polmonare
< 15 mmHg
Resistenze Arteriose Polmonari
> 3 Unità Woods
Rich et al . NIH criteria for Pulmonary Hypertension. Ann Intern Med 1987
Definizione Ecocardiografica di
IAP
Pressione Arteriosa Polmonare
sistolica derivata riposo
≥ 36-50 mmHg
Fattori che aumentano I valori di PAP s derivata
• Età > 50 aa
• BMI > 30 kg/m2
Classificazione IAP
3rd World Congress on Pulmonary Hypertension Venezia 2003
1. Ipertensione Arteriosa Polmonare (IAP)
1.1.Idiopatica
1.2.Familiare
1.3.Associata con:
1.3.1 Malattie del collagene vascolare
1.3.2 Shunts congeniti sistemici-polmonari
1.3.3 Ipertensione portale
1.3.4 Infezione HIV
1.3.5 Farmaci e tossine
1.3.6 Altri (disordini tiroidei, malattie del deposito del
glicogeno, malattia di Gaucher, telengectasia
emorragica ereditaria, emoglobinopatie,
disordini mieloproliferativi, splenectomia)
1.4. Associata con coinvolgimenti significativi venosi
capillari
1.4.1 Malattia veno-occlusiva polmonare
1.4.2. Emangiomatosi capillare polmonare
Classificazione IAP
3rd World Congress on Pulmonary Hypertension Venezia 2003
2. Ipertensione polmonare con malattie del cuore sinistro
2.1. Malattie cardiache atriali o ventricolari sinistre
2.2. Malattie cardiache valvolari sinistre
3. Ipertensione polmonare associata con malattie polmonari e/o ipossiemia
3.1. Malattia polmonare ostruttiva cronica
3.2. Malattie interstiziali polmonari
3.3. Disordini respiratori del sonno
3.4. Disordini di ipoventilazione alveolare
3.5. Cronica esposizione in altitudine
3.6. Anormalita’ di sviluppo
4. Ipertensione polmonare dovuta a malattia trombotica e/o embolia cronica
4.1. Ostruzione tromboembolica delle arterie prossimali
4.2. Ostruzione tromboembolica delle arterie polmonari distali
4.3. Embolismo polmonare non trombotico (tumori, parassiti,
materiali estranei)
5. Miscellanea : Sarcoidosi, istiocitosi X, linfoangiomatosi, compressione
dei vasi polmonari (adenopatie, tumori, mediastiniti fibrose)
Epidemiologia
IAP idiopatica
• Incidenza annuale 1 - 2 casi per milione di
abitanti
• 300 nuovi casi diagnosticati annualmente
negli USA
• F/M 2/1
Epidemiologia
IAP familiare
• familiarità 6% (autosomica dominante)
• Mutazione del BMPR2 nel 50%
• Nella IAP sporadica mutazione BMPR2 nel
10%
• Fenomeno della “anticipazione” genetica
Newman et al, Genetic basis of Pulmonary Arterial Hypertension, JACC 2004
Epidemiologia
IAP associata-Anoressizanti
• Fenfluramina0.01%
• l’incidenza 23 volte piu’ alta in chi ha assunto
queste sostanze per piu di tre mesi
• l’incidenza 6 volte piu’ alta se assunzione
occasionale.
Epidemiologia
IAP associata
•
•
•
•
SS/CREST
LES
HIV
M. epatiche
•
C. Congenite 3-50%
13%
5,9%
0,01-0,5%
0,73-2%
Mc Gregor , Rheumatology 2001
Pan TL et al, Lupus 2000
Speich et al, Chest 1991
Bundhiraja R eta , Chest 2003
Krowka et al, Liver transplant 2000
Fattori di Rischio
… A risk factor for PAH is any factor or
condition that is suspected to play a
predisposing or facilitated role in the
development of the disease …
Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004
Fattori di Rischio
Drugs and toxins
Definite/Very likely
• Aminorex
• Fenfluramine
• Dexfenfluramine
• toxic rapeseed oil
• Amphetamines
• L-tryptophan
Possible
• Metamphetamines
• Cocaine
• Chemoterapeutic
agents
Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004
Fattori di Rischio
Demographic and Medical condition
Definite
Gender
Possible
Pregnancy
Sistemic hypertension
Unlikely
obesity
Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004
Fattori di Rischio
Diseases
Definite/Very likely
• HIV infection
• Portal hypertension/portal disease
• Collagen vascular disease
• Congenital systemic pulmonary
cardiac shunt
Possible
• Thyroid disorders
Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004
Linee guida valutazione IAP
Barst et al. Evaluation of Pulmonary Hypertension. JACC 2004; 43: 40S-47S
Symptom evaluation - Screening – Incidental finding
Physical examination
Chest X-ray
detection
ECG
Echocardiogram
Suspect PH
Linee guida valutazione IAP
Barst et al. Evaluation of Pulmonary Hypertension. JACC 2004; 43: 40S-47S
Essential Testing
characterization
Pulmonary FT
Overnight oximetry
V/Q lung scan
Connecive Tissue Disease screen HIV
CBC platelet count
Liver Function Test
Antiphosfolipids antibodies
Assessment exercise capacity
Confirmartory Right heart catheterization
Vasodilator Testing
Contingent testing
TEE
Spiral CT/EBCT/HRCT/Pulmonary angiography
SaO2, Uric acid, BNP, troponin
Polisomnography
Lung biopsy
Classificazione Funzionale WHO
dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare
WHO Classe I : Pazienti con ipertensione polmonare ma senza
limitazioni dell’attivita’ fisica. L’ordinaria attività fisica non causa
dispnea o fatica, dolore toracico o lipotimia.
WHO Classe II : Pazienti con ipertensione polmonare con lieve
limitazione dell’attività’ fisica. Essi sono asintomatici a riposo.
L’attivita’ fisica ordinaria causa dispnea o fatica, dolore toracico
o lipotimia.
WHO Classe III : Pazienti con ipertensione polmonare con marcata
Limitazione dell’attività’ fisica. Essi sono asintomatici a
a riposo. Un’attività’ fisica più lieve dell’ordinaria causa
dispnea o fatica, dolore toracico o sincope
WHO Classe IV: Pazienti con ipertensione polmonari incapaci di
condurre Ogni attività fisica senza sintomi. Questi pazienti
Manifestano segni di scompenso cardiaco destro. Dispnea e/o fatica
possono essere presenti perfino a riposo. I sintomi sono aumentati da
ogni attività fisica.
Prognosi
• Sopravvivenza media 2.8 anni dalla la
diagnosi
• sopravvivenza a 5 anni 34%
Indici prognostici sfavorevoli
emodinamici
•
•
•
•
Pressione media atrio dx > 20 mmHg
PAPm>50 mmHg
Saturazione arteriosa polmonare O2 < 63%
Indice cardiaco < 2,1 l/min/m2
D’Alonzo et al, Ann Intern Med 1991
Sitbon et al, JACC 2002
Indici prognostici sfavorevoli
ecocardiografici
Raymond et al, JACC 2002
Indici prognostici sfavorevoli
Capacità funzionale
• ↓ 6MWT
• classe WHO III/IV
Sitbon et al, JACC 2002
Prognosi Storia Naturale
Sopravvivenza pz con IAP idiopatica in base alla classe
funzionale
Prognosi
Sopravvivenza a 7 anni in pz con IAP idiopatica in base alla distanza
percorsa al 6MWT
98%
88%
81%
86%
64%
56%
Sitbon et al, JACC 2002
Prognosi IAP associata Sclerodermia
Conclusioni
 Livello di attenzione nei confronti della
IAP da parte della comunità medica e
scientifica probabilmente modificherà
l’epidemiologia di questa patologia una
volta considerata rarissima.
L’individuazione di fattori di rischio
permetterà lo screening e la diagnosi
precoce e verosimilmente il trattamento
precoce dei pazienti affetti da IAP
Ipertensione Polmonare Arteriosa:
fisiopatologia, clinica, diagnosi e
opzioni terapeutiche.
Fisiopatologia
La proliferazione anomala delle
cellule muscolari lisce e endoteliali
svolge un ruolo cruciale nella
patogenesi della IP
Fisiopatologia
• Disfunzione endotelio abnorme
proliferazione endotelio e cellule
muscolari lisce
• vasocostrizione/vasodilatazione
• rimodellamento
• trombosi
Fisiopatologia
• sintesi di NO e Prostaciclina
• Endotelina 1A e 1B
–tono vasomotore
–rimodellamento vascolare
Fisiopatologia
• IP secondaria e primitiva hanno in
comune
–Trombosi in situ
–ipertrofia delle cellule muscolari lisce
–lesioni plessiformi
Istologia IP
a) normale
b) c) d ) ipertensione
polmonare
Patobiologia
Ipotesi di Patogenesi
Ipertensione Polmonare
Sintomi
• Sono aspecifici e pertanto la diagnosi è spesso tardiva
– dispnea ingravescente
– precoldialgie
– lipotimie
– Astenia
– dispnea da sforzo con  progressiva della
tolleranza allo sforzo
• sintomi tardivi
– sincopi
– morte improvvisa
Esame Obbiettivo
• PVG 
• alla palpazione impulso ventricolare dx
• soffio sistolico da rigurgito da insufficienza
della valvola tricuspide
• T2 
• soffio sistolico eiettivo polmonare
• polsi arteriosi piccoli isosfigmici
• obbiettività polmonare aspecifica
Diagnosi: esami strumentali
cardiologici
•
•
•
•
ECG
RX torace
Ecocardiogramma transtoracico
cateterismo cardiaco destro
ECG
•
•
•
•
•
Ritmo sinusale
tachicardia sinusale
impegno atriale destro
Ipertrofia ventricolare destra
BBdx
ELETTROCARDIOGRAMMA
Rx torace
• Segni di interstiziopatia (forme
secondarie)
• Segni di ipoperfusione (primitive)
• Barrage polmonare (eisenmenger)
• Ili polmonari dilatati
• OC aumentata (sezioni destre e
secondo arco sn)
Ecocardiogramma TT
VCI dilatata con  escursioni respiratorie
dilatazione atrio e ventricolo destro
ipertrofia ventricolare destra
“D shaped” del ventricolo sinistro con
appiattimento del SIV in sistole- segno di
sovraccarico sistolico destro
• Insufficienza della valvola tricuspide con
PVdx derivata >35 mmHg
• Insufficienza della valvola polmonare
•
•
•
•
• Se presenza di DIA shunt bidirezionale
Diagnosi eziologica:
esami strumentali
• Prove di funzionalita respiratoria con DLCO
• scintigrafia polmonare perfusionaleventilatoria
• CT polmone ad alta risoluzione
• Angio-TC polmonare
• Eco addome
Prove di funzione respiratoria
- Normale
- Pattern restrittivo/ostruttivo
- DLCO utile per le forme associate
Esami di Laboratorio
•
•
•
•
•
•
•
Routine
Funzione epatica
Screening per trombofilia
Funzionalità tiroidea
Screening malattie automimmuni
Markers epatite
HIV
Follow up: esami strumentali
cardiologici
•
•
•
•
•
Six Minute Walk Test
ECG
RX torace. Non necessario
Ecocardiogramma transtoracico
cateterismo cardiaco destro
6 Minute Walk Test
Correlazione con
• emodinamica,
• classe funzionale
• sopravvivenza
– <250 metri prognosi sfavorevole
Prognosi sfavorevole:clinica
•
•
•
•
Età < 14 aa e > 65 aa
Ridotta tolleranza allo sforzo, sincope, emoftoe
Segni di scompenso cardiaco destro
Classe funzionale WHO III e IV
Classe
I-II
III
IV
Sopravv.
6 anni
2,5 anni
0,5 anni
Cateterismo Cardiaco
• Cateterismo cardiaco destro:
– Pressioni Adx, Vdx, AP s/d/M, Capillare
Polmonare Wedge
– Sat. O2 in VCS, Adx, Vdx, AP, Asn e Vene
polmonari (se comunicazione interatriale)
– PC, IC, RAP, RAS.
• Cateterismo cardiaco sinistro:
– Pressione e Saturazioni in Ao, Vsn
– Angiografia in Vsn se sospetto DIV
• Coronarografia (non sempre necessaria)
Test Farmacologico di Vasoreattività
Polmonare
• Ambiente calmo e comodo (UTIC box singolo)
• Posizionamento di catetere dedicato in AP via
vena giugulare interna destra sotto scopia
• Monitoraggio continuo FC, Adx, PAP, SatO2
• Emodinamica basale
• Test con NO 40 ppm
• Test con Epoprostenolo ev
– dosi incrementali ogni 10 min
– rilievi emodinamici ad ogni step
Test di Vasoreattività Polmonare
Nuova definizione di “Responder”
• Normalizzazione della PAP
– PAP media < 40 mmHg
–  della PAP m > 10 mmHg
– Portata cardiaca normale o aumentata
• Mantenimento classe funzionale I o II per
molti mesi in terapia cronica con Ca++
antagonista
Pazienti “Responder”< 10%
3th World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension, Venezia 2003
Galiè et al, JACC 2004
Terapia
• Trattamento Scompenso Cardiaco
Congestizio
– Diuretici
– risparmiatori di K
– Digitale
Terapia
• Warfarin
– migliora sopravvivenza IPP ( Fuster V et
al 1984)
– INR compreso tra 2-2,5
• Eparina a basso peso molecolare
stessa efficacia ma mancano dati clinici
Terapia- Ca++ antagonisti
• Nifedipina
– indicata solo nei Responder I-II classe WHO
• IC>2,1 l/min/m2, SatO2 venoso misto >63%,
Padx media < 10 mmHg
– massimo dosaggio tollerato (60-120 mg/die)
– Ipotensione sistemica
• tachicardia riflessa
• Ipertono simpatico
• ischemia Vdx
Prostaglandine
• Vasodilatatori endogeni
• inibiscono aggregazione piastrinica
• agiscono sul rimodellamento vascolare
polmonare
– proprietà antiproliferative e citoprotettive
–  VEGF
•  danno endoteliale
•  ipercoagulabilità
Terapia- Prostaglandine
•
•
•
•
Epoprostenolo (e.v.)
Iloprost (e.v. , inalazione)
Teprostinil (sotto cute)
Beraprost (per os)
Epoprostenolo (prostaciclina)
Terapia cronica:
•  portata cardiaca e  RAP
•  capacità funzionale e qualità della vita
•  sopravvivenza nelle IPP III e IV classe
• Miglioramento emodinamico e sopravvivenza
nei Pz NON-Responder e in classe
funzionale avanzata
• Buoni risultati anche nelle forme di IP
associata
Epoprostenolo (prostaciclina)
• Catetere permanenete Hickman tunnellizzato
s.c.
• Pompa infusione dedicata
• Preparazione farmaco ogni 24 ore
• Reservoir in confezione con ghiaccio secco
• Accurata manutenzione della via centrale di
infusione e della pompa
– 2.53 eventi/anno malfunzionamento pompa
– Infezione via infusione 0.1-0.4% anno
Epoprostenolo (prostaciclina)
• Dose farmaco aumentata progressivamente sino a
massimo effetto terapeutico
• Effetti collaterali
–
–
–
–
–
Dolore mandibolare
diarrea, dolori addominali
cefalea
flushing
artralgie, dolori muscolari
• Alta portata ad alte dosi
• Effetto rebound se sospensione (emivita 2-3 min)
Epoprostenolo ev - emodinamica
Cardiac index
Right atrial pressure
Mean pulmonary pressure
Pulmonary vascular resistance
McLaughlin V et al Circulation 2002
Iloprost ev
• Emivita 20-30 minuti
• Effetti emodinamici acuti e a breve termine =
epoprostenolo
• Dati limitati su efficacia a lungo termine
• dose ev inferiore a epoprostenolo
• non ancora approvata da FDA per utilizzo
nell’ IP
Iloprost nebulizzato
• Iloprost nebulizzato potente vasodilatatore
polmonare
• Efficacia dimostrata in acuto e breve termine
• Da dimostrare a lungo termine
• Svantaggio: breve durata di azione (6-12
inalazioni/giorno)
• in via di approvazione EMEA (Agenzia
Europea)
Bosentan
Antagonista recettori endoteline (ETA a ETB)
• BREATHE-1
– placebo vs Bosentan
– 62.5 mg b.i.d. per 4 settimane
– 125 mg b.i.d. o 250 mg b.i.d. per 12 settimane
•
•
•
•
 6MWT, Classe funzionale WHO
 indici ecocardiografici
Efficace nella IP associata a sclerodermia
 transaminasi epatiche
BREATHE- 6MWT
Ossido Nitrico (NO)
•
•
•
•
Potente vasodilatatore polmonare
NON ha effetti sistemici
disponibile solo per inalazione
richiede un sistema di somministrazione
sofisticato
• ampiamente utilizzato nella terapia dell’IP
persistente neonatale e nelle crisi ipertensive
polmonari post CCH
• Utilizzato nel Test acuto di vasoreattività
polmonare
Sildenafil
• Inibitore Fosfodiesterasi 5/6
•  concentrazione intracellulare
– cGMP (media azione vasodilatatrice NO)
– cAMP (media azione vasodilatatrice
prostaciclina)
•  e prolunga azione Iloprost
• in corso trial multicentrico
Galiè N . Eur Respir J 2002
Settostomia Atriale
• Palliativo-Indicazione in classe funzionale IV
(PAPs sovrasistemica con  pressioni in atrio
destro) e terapia medica inefficace
• Creazione di comunicazione interatriale
mediante perforazione del setto interatriale con
ago trans-settale e dilatazione con palloncini di
diametro crescenti
• Lo shunt dxsn determina desaturazione lievemoderata (75-85%)
•  PAdx media e PVdx telediastolica
• aumenta la portata cardiaca sistemica
Chirurgia
• Trombo-Endoarterectomia Polmonare
• Trapianto di Polmone
–
–
–
–
–
Classe funzionale IV
Limitata donazione di organi
lunga lista di attesa
morbilità
mortalità