sag da deficit di 21-oh

GENITALI AMBIGUI
SINDROME ADRENOGENITALE
Manuela Caruso
Dipartimento di Pediatria, Università di Catania
GENITALI AMBIGUI
•Si definiscono ambigui i genitali esterni
con caratteristiche tali che non
permettono una sicura attribuzione di
sesso
GENITALI AMBIGUI
• Ipertrofia clitoridea - grandi labbra nella norma
- parziale fusione grandi labbra
- seno urogenitale
• Formazione similpeniena - scroto disabitato
• Ipospadia
• Micropene
• Micropene e scroto disabitato
• Agenesia del pene
• Criptorchidismo
CAUSE DI GENITALI AMBIGUI
• Virilizzazione di una femmina XX
• Incompleta mascolinizzazione di un maschio XY
• Anomalie gonadiche e/o cromosomiche
• Difetti embriogenetici non attribuibili ad anomalie
gonadiche o ormonali
DIFETTI EMBRIOGENETICI NON ATTRIBUIBILI
AD ANOMALIE GONADICHE O ORMONALI
•
•
•
•
Epispadia
Trasposizione penoscrotale
Pene bifido con estrofia vescicale
Agenesia peniena associata ad ano imperforato
APPROCCIO DIAGNOSTICO
• Anamnesi
Patologia materna/assunzione farmaci
Familiarità per genitali ambigui
Familiarità per bassa statura
Familiarità per irsutismo
• Prelievo per: Cariotipo
Elettroliti
Attività reninica
Testosterone
DHT
Ritmo del cortisolo
17-OH-progesterone
DHEAS
17βestradiolo
LH – FSH
• Controllo pressione arteriosa
alla nascita
dopo il 5°giorno di vita
FEMMINA
46, XX
Cortisolo
DHEAS
T
Renina
Nα K
17 - OHP
Renina
Nα K
17- OHP
Nella norma
Causa materna
Si
CAH
21 - OH
CAH
11 - β - OH
No
Ermafroditismo
Biopsia gonadi
INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO
MASCHIO
46, XY
Cortisolo
DHEAS
T
DHT
T
Renina
Cortisolo
Nα K
T
Renina
T
LH
Biopsia
gonadica
Nα K
PA
CAH
17 - OH
Nella norma
Deficit 5α
Reduttasi
CAH
3 - β - OL
Ermafrodismo o
disgesia gonadica
Ipoplasia cellule
di Leydig
SINDROME ADRENOGENITALE (SAG)
IPERPLASIA SURRENALE CONGENITA
• La SAG è dovuta a deficit enzimatici che determinano una ridotta
efficienza nella sintesi del cortisolo
• L’aumentata stimolazione del surrene ad opera dell’ACTH, al fine di
aumentare i livelli di cortisolemia, determina un’iperplasia della
ghiandola e un eccesso dei metaboliti a monte del blocco enzimatico
• L’attività biologica dei precursori e dei loro metaboliti prodotti in
eccesso e il deficit degli ormoni a valle del blocco enzimatico,
determineranno il quadro clinico della SAG
Deidroepiandrosterone
3β-HSD
3β-HSD
3β-HSD
Androstenedione
11β-OH
18-OH deidrogenasi
11β-OH
DIFETTI ENZIMATICI
RESPONSABILI DI SAG
•
•
•
•
Deficit di 21 - idrossilasi
→
Deficit di 11β - idrossilasi
Deficit di 17α - idrossilasi
Deficit di 3β - ol deidrogenasi
90-95%
• Prevalenza SAG : 1:10.000 – 1:20.000
Manifestazioni cliniche nei vari tipi di iperplasia surrenalica congenita
*
Genitali femminili normali nella forma ad esordio tardivo e nella forma criptica
** Clitoridomegalia
FORME CLINICHE DELLA SAG DA
DEFICIT DI 21-OH
• SAG classica virilizzante semplice
• SAG classica con perdita di Sali
25%
75%
• SAG non classica (SAGNC)
a insorgenza tardiva (SAGIT)
“late onset”
Deidroepiandrosterone
3β-HSD
3β-HSD
3β-HSD
Androstenedione
11β-OH
18-OH deidrogenasi
11β-OH
SAG DA DEFICIT DI 21-OH
Forma Virilizzante Semplice ♀
• Nella femmina l’esposizione intrauterina ad elevati livelli di
androgeni provoca la virilizzazione dei genitali esterni
• La neonata si presenta con un grado di virilizzazione variabile
dall’ipertrofia clitoridea ad un quadro di pseudoermafroditismo
femminile (Stadi di Prader 1→5) e con genitali interni del tutto
normali
• La SAG da deficit di 21-OH è la causa più frequente di
ambiguità genitale
• La paziente non trattata presenterà un progressivo
aggravamento della virilizzazione e difficoltà (shock) ad
affrontare le condizioni di stress
STADI DI INTERSESSUALITÀ SECONDO PRADER
- Stadio I: ipertrofia clitoridea
- Stadio II: gradi variabili di fusione delle grandi labbra
- Stadio III: orifizio vaginale in comune con l’uretra (seno urogenitale)
- Stadi IV e V: uretra fallica con meato esterno penoscrotale
o all’estremità del pene e fusione completa delle grandi labbra
AMBIGUITÀ DEI GENITALI
SAG DA DEFICIT DI 21-OH
Forma Virilizzante Semplice ♂
• Il neonato maschio presenta genitali esterni normali, può
essere riscontrata una macrogenitosomia
• L’aumentata esposizione agli androgeni si manifesterà
successivamente (3-5 anni) con il quadro clinico della
pseudopubertà precoce
• La SAG da deficit di 21-OH è la causa più frequente di
pseudopubertà precoce
• Inoltre, il paziente sarà a rischio di shock in condizioni di
stress (ipocortisolemia)
PSEUDOPUBERTÁ PRECOCE ♂
• Accelerazione della crescita
• Accelerazione della maturazione ossea
• Peluria pubica
• Ingrossamento del pene
• Aumento della pigmentazione e della rugosità della borsa
scrotale
• Testicoli di dimensioni prepuberali
• Acne
• Ipertrofia muscolare
• Modificazione del timbro della voce
SAG DA DEFICIT DI 21-OH
Forma Virilizzante Semplice ♂
Pseudopubertà precoce
SAG DA DEFICIT DI 21-OH
Forma con perdita di sali
• E’ un’emergenza neonatale con elevato rischio per la vita
• Il quadro clinico è dovuto ad un grave squilibrio idroelettrolitico
• E’ dovuta a carenza di attività mineralcorticoide
Deidroepiandrosterone
3β-HSD
3β-HSD
3β-HSD
Androstenedione
11β-OH
18-OH deidrogenasi
11β-OH
SAG DA DEFICIT DI 21-OH
Forma con perdita di sali
Il quadro clinico si manifesta tra la 2° e la 3° settimana
di vita ed è caratterizzato da:
• Scarso appetito
• Arresto dell’accrescimento/calo ponderale
• Vomito
• Segni di disidratazione
• Letargia
SAG DA DEFICIT DI 21-OH
Forma con perdita di sali
In pochi giorni il quadro clinico evolverà con
comparsa di:
• Disturbi del ritmo
• Dispnea
• Cianosi
• Acidosi
• Ipotensione
• Collasso → Decesso
SAG DA DEFICIT DI 21-OH
Forma con perdita di sali
ATTENZIONE!!
• Nella femmina la virilizzazione più o meno marcata avrà
già permesso di formulare la diagnosi o almeno il
sospetto diagnostico
• Nel maschio essendo normali i genitali, la perdita di Sali
rappresenta la prima manifestazione della malattia
RISCHIO!!
• La diagnosi differenziale include: sepsi, stenosi del
piloro, gastroenterite, ipoplasia congenita del surrene,
pseudoipoaldosteronismo, cardiopatie congenite
SAG DA DEFICIT DI 21-OH
SOSPETTO DIAGNOSTICO
• Genitali ambigui
• Macrogenitosomia
• Sintomi e segni di perdita di sali
ESAMI DIAGNOSTICI
• 17-OH progesterone (↑), testosterone (↑)
• Na (↓), K (↑), PRA (↑)
CONFERMA DIAGNOSI
• Studio molecolare gene CYP21
• Mutazioni responsabili circa 50
TERAPIA DELLA SAG DA DEFICIT
DI 21-OH
TERAPIA DI ATTACCO (PERDITA DI SALI)
• Idrocortisone e.v in infusione 50-100 mg/m2/die
• Desossicortone i.m. 1 mg/kg/die
• Terapia infusionale (glucosata,salina)
TERAPIA DI MANTENIMENTO
• Idrocortisone p.o. 10-15 mg/m2 in 3 somministrazioni o
• Cortisone acetato p.o. 20-25 mg/m2
• Fludrocortisone p.o. 0.05-0.2 mg/die in 1 somministrazione
• Nei primi 2 anni di vita supplementare con 2 gr di NaCl/die
TERAPIA DELLA SAG DA DEFICIT
DI 21-OH
TERAPIA IN CASO DI STRESS
• In caso di stress, febbre, interventi chirurgici, infezioni,
affezioni gastrointestinali acute la dose di cortisone va
raddoppiata o triplicata
• In caso di vomito ripetuto la terapia va somministrata per
via i.m.
TERAPIA NELL’ADOLESCENTE
• In caso di difficoltà a sopprimere l’asse con la terapia
classica o di cattiva compliance si può usare il
desametazone a 0.25 mg/m2 /die in singola
somministrazione
SAG NON CLASSICA
INSORGENZA TARDIVA / LATE ONSET
• Quadri di iperandrogenismo ad insorgenza postnatale
• Sintomatologia estremamente variabile che può comparire ad
ogni età
• E’ dovuta a mutazioni lievi con parziale riduzione
dell’attività enzimatica
SAG NON CLASSICA
INSORGENZA TARDIVA / LATE ONSET
• Pubarca prematuro
• Accelerazione velocità di crescita e maturazione ossea
• Clitoridomegalia
• Acne
• Irsutismo
• Oligomenorrea
• Alopecia
• PCOS
• Infertilità
Spettro delle manifestazioni cliniche delle SAG da deficit di 21-OH
DISEASE FREQUENCY:
AUTOSOMAL RECESSIVE GENETIC DISORDES
0.2
0.1
X
X
X
0.01
X
Ashkenazi
Jews
X
Sum of
Ethnic
X
Sickle cell
0.001
Yugoslavs
groups
Anemia
(Blacks)
X Tay-Sachs
X
X
Hispanics
Italians
Yupik
(Ashkenazi Jews)
Eskimos
X
Cystic
0.0001
X
Fibrosis
X
Phenylketonuria
Mixed
Non-Jewish
Caucasians
(Italians)
Caucasian
NONCLASSICAL 21-HYDROXYLASE
0.00001
DEFICIENCY
CLASSICAL
21-HYDROXYLASE
DEFICIENCY
Speiser PW et al Am J Hum Genet 1985