acido urico fattore di rischio cardio-vascolare


Sauri e Uccelli
eliminano con gli
escrementi l’acido
urico proveniente sia
dal ricambio purinico
che, in gran parte,
dalla sintesi e
trasformazione epatica
dell’urea
Nella maggior parte dei
mammiferi,pesci,anfibi
l’enzima uricasi
degrada l’acido urico,
meno solubile, in
allantoina, sostanza
altamente idrosolubile,
con conseguente bassa
concentrazione degli
urati (circa 2 mg/dL.
nei mammiferi)
20 MILIONI DI ANNI FA…
Gli ominidi e i grandi primati (Chimpanzé,
Gorilla, Orangutan e Gibbone) perdono
gradualmente il gene dell’enzima uratoossidasi (uricasi) e quindi vanno
acquisendo valori più elevati di acido urico
plasmatico.

DONNE
• Uricemia normale
3- 6 mg/100ml

UOMINI
• Uricemia normale
4,5-7 mg/100ml
LO SVANTAGGIO VANTAGGIOSO:
l’ ipotesi della mutazione “favorevole”

La scomparsa dell’uricasi sarebbe stata una mutazione
favorevole per ominidi e primati che andavano assumendo la
posizione eretta e che avevano una alimentazione
prevalentemente vegetariana, povera di sale.

L ’aumento dell’ uricemia avrebbe consentito il
mantenimento di una pressione arteriosa adeguata attraverso
la stimolazione del sistema renina-angiotensina) e inducendo
sodio-sensibilità.
Watanabe S et all., Hypertension 2002:40,335
IL VANTAGGIO “SVANTAGGIOSO”:
uricemia e ipertensione arteriosa


Uno studio clinico su 30 adolescenti con ipertensione
essenziale e con uricemia pari o superiore a 6 mg/dl.
l’Allopurinolo determina riduzione significativa della P.A.
fino a normalizzazione nel 70% dei casi e riduzione
dell’attività reninica plasmatica.
Secondo gli autori, l’ipertensione essenziale sarebbe
all’esordio urato-sensibile e sodio-insensibile, diventando
sodio-sensibile e urato-insensibile col progredire delle
alterazioni vascolari.
Feig DI et all. JAMA.2008;300(8):924-32
IL VANTAGGIO “SVANTAGGIOSO”:
uricemia e rischio cardio-vascolare

Nonostante gli studi susseguitisi negli ultimi decenni è
rimasto a lungo controverso il rapporto di causalità tra acido
urico e rischio cardio-vascolare: se il Framingham Hearth
Study (1999) concludeva per la sua assenza, studi più recenti
come il LIFE (2004) e il Rotterdam (2006) lo ritengono
plausibile.

Tuttavia in studi traversali è stata riscontrata una forte
associazione tra IMT (Intima Media Thickness) carotidea e
livelli di acido urico.
Montalcini et all Inetrn Emerg Med.2007;2(1):19-23
Tavil Y et all.Atherosclerosis.2008; 197(1):159-63
ACIDO URICO ED ENDOTELIO :
attrazione fatale

E’ stato ipotizzato che l’aumento dell’acido urico plasmatico provochi
alterazione endoteliale attraverso la produzione di anioni superossido, il
decremento della NO-sintetasi della macula densa, l’aumento della renina
iuxtaglomerulare. La somministrazione di un ACE-inibitore (Enalapril) e
di uno stimolante della sintesi di NO (L-arginina) previene l’insorgenza di
ipertensione e danno renale in ratti resi iperuricemici con la
somministrazione di un inibitore dell’uricasi.
Khosla U et all, Kidney International 2006;67:1739-1742

Già negli anni ’ 80 in uno studio su soggetti iperuricemici erano stati
osservati depositi di cristalli di urato nelle pareti dei vasi con conseguente
attivazione dei granulociti neutrofili e danneggiamento dell’endotelio.
Boogaerts MA ,et all Thromb Haemostas 1983;50:576-580
ACIDO URICO CONVITATO DI PIETRA
NELLA SINDROME METABOLICA?
La sindrome metabolica si associa ad
aumento dell’uricemia
 L’iperinsulinemia è in grado di ridurre
l’escrezione renale di acido urico ma…
…se fosse l’iperuricemia a precedere (e
causare)l’insorgenza della sindrome
metabolica?

ACIDO URICO SOTTO ACCUSA


L’acido urico indurrebbe alterazioni infiammatorie e
ossidative nell’adipocita, processo chiave per lo
sviluppo della sindrome metabolica .
L’enzima xantina ossidasi è espresso nelle cellule
adipose ed ha un ruolo critico nella regolazione
dell’adipogenesi, come dimostrato in topi privati di
tale enzima che presentano massa adipocitaria
dimezzata rispetto ai controlli
Cheung KJ et all Cell Metab 2007;5:115-128
QUESITO
E’ possibile ipotizzare che una
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IL BENEFICIO DEL DUBBIO



Non c’è accordo sul ruolo causale dell’acido-urico nella
ipertensione arteriosa: l’iperuricemia sarebbe dovuta
all’aumento del riassorbimento prossimale di sodio e acido
urico come risposta alla diminuzione del flusso plasmatico
renale dovuto all’aumento delle resistenze vascolari oppure
come effetto di un incremento di stress ossidativo.
Studi recenti ipotizzano che l’uricemia costituisca un
predittore indipendente per lo sviluppo di diabete. Tuttavia
non è chiaro se l’iperuricemia sia conseguenza della
insulinoresistenza o sia un fattore indipendente da inserire
come parametro descrittivo della sindrome metabolica
Sono da definire meglio le molteplici e apparentemente
contraddittorie funzioni biologiche dell’acido urico
(immunostimolazione, effetto positivo nelle malattie
neurodegenerative,attività antiossidante )
CAUSALITA’EPIDEMIOLOGICA:
CRITERI di HILL …

Forza di associazione (strength of association)
Associazioni forti vengono considerate evidenze più cogenti di causalità,
ma associazioni deboli non la escludono

Gradiente biologico (biologic gradient)
A un aumento dell’intensità dell’esposizione al fattore causale proposto
dovrebbe corrispondere un incremento dell’effetto

Riproducibilità (consistency
L’associazione viene riscontrata in studi diversi, effettuati su popolazioni
diverse e in circostanze diverse

Rapporto temporale (temporality)
La causa deve precedere l’effetto
…

Plausibilità biologica (biologic plausibility/coherence)
L’associazione proposta presenta un meccanismo fisiopatologico
credibile e non è in conflitto con le conoscenze esistenti

Evidenze sperimentali (experimental evidence) L’effetto può
essere ridotto/modificato eliminando o alterando il fattore causale
proposto
Meccanismi alternativi per l’effetto causale
proposto sono stati valutati ed esclusi mediante studi appropriati

Esclusione (analogy )

Specificità (specificity)
È il principio più controverso; un fattore
che produce un singolo effetto fornisce maggiore supporto a un’ipotesi di
causalità, rispetto a uno che porta a effetti multiformi
Hill AB Proc R Soc Med. 1965;58:295-300
ACIDO URICO COME FATTORE CAUSALE DI EVENTI
CARDIOVASCOLARI E RENALI SECONDO I CRITERI DI
HILL

Forza di associazione (strength of association) Un’associazione
positiva fra UA ed eventi cardiovascolari si riscontra nella gran parte degli
studi,anche se la forza di tale associazione è modesta, non giungendo, di
solito, a raddoppiare il rischio di base. L’intensità dell’associazione è più
forte, invece, per quanto riguarda gli end-points renali

Gradiente biologico (biologic gradient) Molti studi epidemiologici
hanno ormai stabilito una relazione “dose-dipendente” fra livelli di
uricemia nella popolazione ed eventi cardiovascolari e renali

Riproducibilità (consistency) Ampi studi epidemiologici eseguiti in
Asia, in Europa e negli USA hanno condotto a conclusioni
sostanzialmente sovrapponibili, anche se con qualche eccezione

Rapporto temporale (temporality) Numerose evidenze da studi
prospettici hanno stabilito una relazione temporale fra uricemia e
ipertensione, ictus, mortalità cardiovascolare e CKD
…

Plausibilità biologica (biologic plausibility/coherence) Gli
studi sperimentali nell’animale e in laboratorio hanno posto delle basi
ragionevoli a supporto di un effetto tossico dell’acido urico; resta, in parte,
da conciliare l’apparente paradosso delle sue capacità antiossidanti con la
sua tossicità

Evidenze sperimentali (experimental evidence) I dati di
intervento nell’animale sono convincenti; nell’uomo, sono stati pubblicati
alcuni studi di intervento con risultati favorevoli, ma si pone la necessità
di ulteriori evidenze

Esclusione (analogy) Spiegazioni alternative sono state
progressivamente escluse, generalmente ricorrendo all’uso di modelli
multivariati, anche se, forse, sono necessarie evidenze ancora più forti

Specificità (specificity) Questo criterio, fra l’altro quello ritenuto più
discutibile, risulta di difficile applicazione al rapporto fra uricemia e
danno cardiorenale, dato che quest’ultimo presenta una genesi comunque
multifattoriale
Bellomo G et all G Ital Nefrol 2011;28(2): 157-165