Diapositiva 1 - Società Italiana di Fisiopatologia Chirurgica

SEMINARI DI FISIOPATOLOGIA
CLINICA E TERAPIA CHIRURGICA
26-27 Novembre
Bari
Emorragie gastrointestinali e
coagulopatie
Renato Marino
Centro Emofilia e Trombosi
U.O. Medicina Trasfusionale
Coagulopatie
• Sono una serie di condizioni morbose
caratterizzate dal deficit quantitativo o
qualitativo di uno o più fattori plasmatici
della coagulazione o di altre componenti del
sistema emostatico, aventi come elemento
clinico fondamentale la presenza di
EMORRAGIE
Coagulopatie
Emorragia
 Tipo di manifestazione emorragica
 Sede, frequenza, durata e gravità
 Spontanea o post-traumatica
 Precoce o tardiva
 Età di comparsa dei primi sintomi
 Patologie associate
 Recente assunzione di farmaci
 Presenza di emorragie in altri membri familiari
Coagulopatie
• Congenite
• Acquisite
Coagulopatie congenite
• Emofilia A e B
• Malattia di von Willebrand
• Deficit fattore VII
• Deficit fattore II
• Deficit fattore X
• Deficit fattore XI
• Deficit fattore XIII
• Ipo-disfibrinogenemia
Emofilia A e B
L’Emofilia A e B sono malattie ereditarie caratterizzate
da una ridotta funzione o dall’assenza del fattore VIII
(FVIII) o IX (FIX) della coagulazione, rispettivamente
•
Trasmissione recessiva legata al sesso
•
Il gene del FVIII e del FIX sono localizzati
entrambi sul braccio lungo del cromosoma X
•
I maschi portatori del gene difettivo sul loro unico
cromosoma X risultano affetti, con una gravità
dipendente dall’attività funzionale residua
•
Incidenza Emofilia A
•
Incidenza Emofilia B 1:30000
1:5000
Emofilia A e B
Classificazione clinica
Livelli plasmatici di
FVIII e FIX (%)
Emofilia
GRAVE
Emofilia
MODERATA
Emofilia
LIEVE
< 1
1 - 5
> 5
Emofilia A e B
Principali manifestazioni cliniche
Emartri
Ematomi muscolari
Ematuria
Emorragie gastrointestinali
Emorragie rinofaringee
Emorragia cerebrale
Emofilia A e B
Diagnosi
• Storia familiare e personale positiva per diatesi
emorragica
• Laboratorio: APTT allungato
PT, Fibrinogeno, piastrine normali
Tempo di emorragia in vivo e tempo di
chiusura normali
Dosaggio fattori: deficit del FVIII o
del FIX
Emofilia A e B
• Terapia sostitutiva con il fattore carente
Concentrati plasmaderivati
ad intermedia purezza
ad elevata purezza
Concentrati ricombinanti
• Terapia a domanda
• Profilassi primaria
Emofilia e terapia sostitutiva
Episodio emorragico
Livelli di FVIII
necessari (%)
Livelli di FIX
necessari (%)
Emartro o ematoma di lieve o
media gravità,emorragia dal cavo
orale
20-40
20-40
Emartro o ematoma grave
30-60
40-60
60-100
60-80
30-60
40-60
80-100
60-80
Emorragie pericolose per la vita
come emorragia cerebrale, gravi
emorragie addominali,emorragie
gastrointestinali
Chirurgia minore
Chirurgia maggiore
Emofilia e terapia sostitutiva
Episodio emorragico
FVIII
(U/Kg)
FIX
(U/Kg)
Emartro o ematoma di lieve o media
gravità
15-30
20-40
30-50
40-60
50-100
50-100
Emartro o ematoma grave
Sanguinamento esterno con anemizzazione,
Emorragie gastrointestinali
Trauma accidentale di media gravità
Trauma cranico
Emorragia cerebrale
Copertura emostatica pre-chirurgica
Emofilia A e B
Nei pazienti emofilici, dopo l’esposizione ai concentrati di fattore
carente, possono svilupparsi anticorpi che neutralizzano l’attività
del Fattore somministrato (INIBITORI)
La comparsa di inibitori rappresenta ad oggi, nell’epoca postinfezioni virali, la più grave e la più costosa complicanza
dell’emofilia
Trattamento degli episodi emorragici con farmaci “bypassanti”
Complesso protrombinico attivato
Fattore VII attivato ricombinante
Emorragia gastrointestinale ed emofilia
• Le emorragie gastrointestinali (EGI) rappresentano la
quarta causa di emorragia spontanea nei pazienti
emofilici
• Incidenza riportata: dal 17.5 al 25%
• Causa di mortalità nel 4 % della popolazione emofilica
(Aronson
et al, Am Hematol
1988)
Emorragia gastrointestinale ed emofilia
•
•
•
•
•
•
•
•
•
243 pazienti con emofilia valutati in 10 anni (1973-1982)
25 pazienti (10.3%) presentarono 41 episodi di EGI
Episodi di EGI per paziente: da 1 a 4
16 pazienti (64%): solo un episodio
Nessuna correlazione tra numero di EGI e sede di
sanguinamento
Nessuna correlazione con l’età e con la presenza di inibitore
anti-FVIII
Rischio maggiore nei pazienti con emofilia grave vs emofilia
moderata
Rischio maggiore nei pazienti con storia di emorragia
retroperitoneale
Rischio annuale medio di EGI nella popolazione emofilica: 1.4%
(Mittal et al, Gastroenterology 1985)
Emorragia gastrointestinale ed emofilia
Diagnosi
N° di diagnosi
%
N° di
episodi
%
Ulcera peptica
6
22
12
28.5
Sede non dimostrata
6
22
12
28.5
Gastrite
4
14
5
11.9
Nessun esame diagnostico
3
11
4
9.5
Ematoma intestinale
2
7
2
4.8
Esofagite da reflusso
1
3.5
1
2.4
Varici
1
3.5
1
2.4
Mallory Weiss
1
3.5
1
2.4
Diverticolosi
1
3.5
1
2.4
Proctite
1
3.5
1
2.4
Emorroidi
1
3.5
1
2.4
Ragadi anali
1
3.5
1
2.4
28
100
41
100
Totale
(Mittal et al,Gastroenterolgy 1985)
Emorragie tratto gastrointestinale superiore ed emofilia
n (%)
Sesso
• Maschi
• Femmine
Coagulopatia
• Emofilia A
• Emofilia B
• Malattia di von Willebrand
Epatopatia scompensata
Coinfezione HIV
Precedenti emorragie GI
41 (38)
1 (2)
31 (74)
5 (12)
6 (14)
6 (14)
17 (40)
15 (36)
Eyster et al, Haemophilia 2007
Emorragie gastrointestinali superiori ed emofilia
PRESENTAZIONE
n
(%)
Ematemesi
16
38
1
2
23
55
2
55
11
34
Gastrite
4
13
Varici
4
13
Mallory-weiss
8
25
Esofagite
1
3
Angiodisplasie
1
Non identificata
3
9
10
24
Ematochezia
Melena
Sangue occulto nelle feci
SEDI
Ulcera
Piastrinopenia
Eyster et al, Haemophilia 2007
Emorragie tratto gastrointestinale superiore ed emofilia
Incidenza di EGI superiori in pazienti emofilici:
Incidenza popolazione sana che assume FANS:
1.3% paz/ anno
1-2% paz/ anno
Incidenza popolazione sana che non assume FANS:
0.1-0.4% paz/ anno
Eyster et al, Haemophilia 2007
Emorragie gastrointestinali superiori ed emofilia
Fattori associati con maggior rischio di EGI
•
•
•
•
Età avanzata (> 46 anni)
Scompenso epatico
Uso di FANS vs. inibitori CoX-2
Positività per H. pylori
Eyster et al, Haemophilia 2007
Inibitori della ciclo-ossigenasi 2 (COX-2)
•
COX-2 hanno proprietà
•
Vantaggi rispetto ai F.A.N.S. tradizionali:
Non bloccano la funzionalità delle piastrine
Ridotta gastrolesività
•
Nei pazienti emofilici è stata dimostrata l’efficacia e la
sicurezza degli inibitori COX-2 (etoricoxib e celecoxib) nel
trattamento della sinovite cronica e del dolore articolare
antiinfiammatoria
analgesica
antiangiogenica
Coagulopatie e positività per Helicobacter pylori
• Prevalenza dell’ infezione da H. pylori simile nei pazienti
coagulopatici e nella popolazione sana (34.3% vs 33%)
• Prevalenza dei disturbi dispeptici simile (28.6% vs 26%)
• Prevalenza di emorragie gastrointestinali (EGI) maggiore nei
pazienti con coagulopatie e positività per HP
Sani (n=100)
HP+
33 (33%)
HP 67 (67%)
Totale
EGI
No EGI
-
33 (33%)
Pazienti (n=70)
EGI
No EGI
10 (71.4%)
14 (25%)
-
67 (67%)
4 (28.6%)
42 (75%)
0
100 (100%)
14 (20%)
56 (80%)
HP +
24 (34.3%)
HP 46 (65.7%)
(Braden et al, Helicobacter 1998)
Coagulopatie e positività per Helicobacter pylori
• In uno studio retrospettivo di 5 anni condotto su pazienti con
coagulopatie congenite, l’incidenza delle EGI in 35 pazienti con
positività per HP, prima della terapia eradicante, era pari a
6.0 per 100 pz/anno
• Durante il successivo follow-up, dopo trattamento, l’incidenza
delle EGI si ridusse a 1.7 per 100 pz/anno
• La negatività del test per HP si confermò in tutti i pazienti fino
ad un anno dal termine del trattamento
Raccomandazioni
• eseguire screening per infezione HP nei pazienti con
coagulopatie congenite
• terapia eradicante in presenza di positività
Strategia finalizzata a
• Riduzione della morbidità
• Risparmio sulla spesa sanitaria
(Schulman et al, Thromb Haemost, 2003)
Emofilia e positività per Helicobacter pylori
• In uno studio recente condotto su 7 bambini con emofilia e
storia di EGI, la positivià per l’HP è stata riscontata in 4
pazienti (66%)
• Terapia eradicante condotta con successo
• Nessuna recidiva di EGI o di infezione da HP nel successivo
follow-up di 12 mesi
• Il test di screening per HP consigliato in tutti i pazienti
pediatrici con emofilia residenti in aree endemiche per l’HP, al
fine di prevenire le EGI indotte da HP
(Choe et al, Haemophilia 2009)
Prevenzione delle emorragie GI in pazienti emofilici
• Uso di celecoxib 100-200 mg b.i.d. o 200 mg q.d per os
oppure oppioidi
• Evitare FANS
• Uso concomitante di inibitori di pompa in corso di assunzione di
corticosteroidi
• Screening per infezione da H. Pylori in pazienti con disturbi
dispeptici o con epatopatia scompensata
• Valutazione ed eventuale trattamento di varici esofagee ad
alto rischio
• Uso di inibitori di pompa e beta-bloccanti in pazienti con
ipertensione portale
Management delle emorragie GI in pazienti emofilici
• Terapia sostitutiva con concentrato del fattore carente,
raggiungendo livelli del 100% per i primi 5 giorni e livelli > 50%
per ulteriori 5 –7 giorni
• Terapia antifibrinolitica
• Inibitori di pompa protonica
• Supporto emotrasfusionale
• Endoscopia per identificare e trattare la sede di sanguinamento
• Monitoraggio parametri emocoagulativi e conta piastrine
Ematoma intramurale ed emofilia
• Causa non frequente ma potenzialmente a rischio di vita
• Insorgenza spontanea
• Descritti 30 casi con localizzazione principale nell’intestino
tenue, ma anche a livello di esofago,stomaco e, più
raramente, nel colon
• Complicazioni: ostruzione intestinale acuta, rottura nel lume
intestinale o nel peritoneo
• Più raramente: invaginazione digiuno-digiunale o colo-colica
• Importanza di diagnosi tempestiva per trattamento
conservativo non chirurgico (terapia sostitutiva ad alto
dosaggio)
Emofilia acquisita
• Rara e grave sindrome emorragica a patogenesi autoimmune
dovuta alla presenza di autoanticorpi diretti contro il FVIII
(più raramente FIX) della coagulazione
• Incidenza: 1-4 casi/ 1.000.000 persone/anno
• Più frequente nei soggetti anziani e in giovani donne nel postpartum
• Nel 50% dei casi si associa ad altre patologie (malattie
autoimmuni, neoplasie solide ed ematologiche, malattie
dermatologiche, infezioni), a farmaci o al post-partum
• Si caratterizza per l’insorgenza improvvisa e inattesa di
sanguinamento in soggetti senza precedenti emorragici
personali e familiari, o per un sanguinamento eccessivo e
protratto dopo intervento chirurgico
Emofilia acquisita
• Quadro clinico: ematomi sottocutanei
ematomi muscolari
emorragie gastrointestinali
emorragie urogenitali
emorragie retroperitoneali
• Emorragie severe e a rischio di vita: 80% dei pazienti
• Tasso di mortalità fino al 20%,soprattutto nella prima
settimana dallo sviluppo dell’inibitore
• Le emorragie gastrointestinali rappresentano una delle cause
principali di mortalità
• Terapia episodi emorragici:agenti by-passanti
• Terapia eradicante: farmaci immunosoppressori
Malattia di von Willebrand
 La malattia di von Willebrand (vWD) è una malattia emorragica
legata ad un deficit quantitativo o qualitativo del fattore von
Willebrand (vWF)
 Rappresenta il più frequente disordine emorragico ereditario
con una prevalenza dello 0,1 - 1 % della popolazione generale
 Comunque solo 200 casi per milione di abitanti (1 su 5.000)
presentano una sintomatologia emorragica significativa
 Trasmissione ereditaria autosomica dominante o, più raramente,
recessiva
Malattia di von Willebrand

Il vWF è una glicoproteina che circola nel plasma sotto forma
di multimeri di diverso P.M. (da 500 a 20.000 KD)

Interviene nell’emostasi primaria determinando l’adesione
piastrinica alla matrice sotto-endoteliale e contribuendo alla
successiva aggregazione delle piastrine

Il vWF interviene anche nel processo coagulativo, in quanto
funge da proteina carrier del FVIII, stabilizzandolo in circolo
e proteggendolo da una precoce proteolisi
Classificazione della malattia di von Willebrand
• Tipo 1
• Deficit quantitativo parziale di vWF
• Tipo 2
• Difetto qualitativo di vWF
• Tipo 3
• Deficit quantitativo completo di vWF
• Tipo 2 A
• Assenza dei multimeri ad alto P.M.
• Tipo 2 B
• Aumentata affinità alla GpIb
• Tipo 2 M
• Presenza dei multimeri ad alto P.M.
• Tipo 2 N
• Diminuita affinità per il fattore VIII
modif. da Sadler 1994
Tipo e frequenza (%) degli episodi emorragici nei pazienti con vWD
Pazienti Registro Nazionale Willebrand
(n=1234)
Sintomi emorragici
Tipo 1
Tipo 2
Tipo 3
Epistassi
63
65
67
Gengivorragia
33
39
56
Emorragie cutanee
38
46
56
Menorragia
34
36
33
Ematomi
14
15
33
Emorragie gastrointestinali
6
10
20
Emartri
3
4
46
Ematuria
2
5
12
0.1
2
9
Emorragia cerebrale
Malattia di von Willebrand
Diagnosi
• Storia familiare e personale positiva per diatesi
emorragica
• Laboratorio: APTT allungato
PT, Fibrinogeno, piastrine normali
Tempo di emorragia in vivo e tempo di
chiusura generalmente allungati
Dosaggio fattori: deficit del FVIII e
del VWF antigenico e funzionale
Terapia malattia di von Willebrand
• Desmopressina
• Concentrato plasmaderivato di FVIII ricchi in vWF
ad intermedia purezza
ad elevata purezza
• Concentrato plasmaderivato di vWF
Terapia malattia di von Willebrand
Dosaggi raccomandati di concentrato FVIII/vWF
Emorragia
Dose
(UI/Kg)
Frequenza infusione
Target terapeutico
Chirurgia maggiore
50
Giornaliera
Livelli di FVIII> 50%
(5-10 gg)
Chirurgia minore
40
Giornaliera o a dì
alterni
Livelli di FVIII > 30%
(2-4 gg)
Estrazioni dentarie
30
Dose singola
Livelli di FVIII > 50%
almeno 12 h
Emorragie spontanee,
emorragie
gastrointestinali
25
Giornaliera
Livelli di FVIII > 30%
(3-4 gg)
Parto e puerperio
40
Giornaliera
Livelli di FVIII > 50%
(3-4 gg)
Mannucci, NEJM 2004
Malattia di von Willebrand acquisita
• La malattia di von Willebrand acquisita o sindrome acquisita di
von Willebrand (AvWS) è un raro e probabilmente
sottostimato disordine emorragico che si presenta con
le
caratteristiche cliniche e di laboratorio della vWD in pazienti
che non hanno una diatesi emorragica personale e familiare
• La
avWS
si
manifesta
in
presenza
di:
disordini
linfoproliferativi, gammapatie monoclonali, tumori solidi,
endocrinopatie, patologie autoimmuni, farmaci, cardioaptie
congenite ed acquisite,angiodisplasie
• Prevalenza: 0.04 % della popolazione generale
Malattia di von Willebrand acquisita
Meccanismi patogenetici:
• presenza di anticorpi circolanti che si complessano con il
vWF e lo eliminano rapidamente dal circolo;
• aumentata degradazione proteolitica del vWF;
• adsorbimento selettivo del vWF su cellule atipiche
• La perdita o la riduzione dei multimeri ad alto peso
molecolare
del vWF, che rappresentano la componente
emostaticamente più attiva di tale glicoproteina, è
responsabile del quadro clinico emorragico nei pazienti con
vWS.
Angiodisplasie intestinali
•
Le angiodisplasie intestinali sono alterazioni vascolari
caratterizzate dalla dilatazione in genere focale dei
vasi venosi sottomucosi e dei capillari mucosi
sovrastanti
•
Dimensioni piccole (non superiori a 5 mm), spesso
difficilmente rilevabili
•
Patogenesi: su base congenita o acquisita da probabili
fenomeni degenerativi
•
Incidenza di emorragie da angiodisplasie:
1.2-8.0% per il tratto gastrointestinale prossimale
2.0-6.2 % per il colon
Angiodisplasie e malattia di von Willebrand
• Le EGI da angiodisplasie intestinali rappresentano una ben
documentata complicanza della vWD sia congenita che acquisita,
riscontrata prevalentemente in soggetti anziani
Incidenza di angiodisplasie
• vWD tipo 1
• vWD tipo 2
• vWD tipo 3
• vWD acquisita
Età media
nei pazienti con vWD
nei pazienti con vWD
su 4503 pazienti affetti da vWD
0%
2%
4.5%
11.7%
tipo 1 e 2: 55 anni
acquisita: 69 anni
• Emorragie da angiodisplasia in quei tipi di vWD con deficit dei
multimeri ad alto peso molecolare del vWD
(Fressinaud et al, Thromb Haemost 93)
Angiodisplasie e malattia di von Willebrand
• I multimeri a più alto peso molecolare del vWD sono
fondamentali
nell’attivazione
delle
piastrine
e
nella
generazione di trombina per un’adeguata emostasi nelle
comunicazioni artero-venose ad alta pressione riscontrate
nelle angiodisplasie
• Nelle particolari condizioni emodinamiche locali delle
angiodisplasie si può determinare una riduzione o perdita di
tali multimeri con conseguente deficit dei meccanismi
procoagulanti ed insorgenza di emorragie occulte o manifeste
Sindrome di Heide
• Correlazione tra stenosi aortica e emorragie gastrointestinali
recidivanti di origine non conosciuta descritta da Heide nel
1958
• Sindrome di Heide: associazione di stenosi aortica calcifica,
anemia ferrocarenziale ed emorragie da angiodisplasie
gastrointestinali
• Warkentin formulò una teoria secondo cui stenosi aortica e
angiodisplasia sono due condizioni cliniche legate all’età e tra
loro non correlate
• L’elemento unificante è rappresentato dall’instaurarsi di una
sindrome acquisita di VWD
Ipotesi patogenetica sindrome di Heyde
ETA’
Angiodisplasia
gastrointestinale
Stenosi aortica
Aumentata proteolisi
dei multimeri ad alto
P.M. del vWF
Aumentata clearance
dei multimeri ad alto
P.M. del vWF
Riduzione o assenza
dei multimeri ad
alto P.M. del vWF
Emorragie gastrointestinali
Sostituzione
valvolare aortica
Normalizzazione dei
multimeri ad alto
P.M. del vWF
Arresto emorragie
Trattamento delle angiodisplasie
Approccio invasivo
• Per via endoscopica
Termocoagulazione
Elettrocoagulazione
Laser fotocoagulazione
• Infusione di vasopressina
• Embolizzazione
• Resezione intestinale
Approccio medico
•
•
•
•
•
Terapia marziale
Estro-progestinici
Octreotide
Talidomide
Concentrati di FVIII/vWF
Trattamento delle angiodisplasie
• La profilassi a lungo termine con concentrato di
FVIII ricco in von Willebrand si è dimostrata
efficace e sicura in un paziente affetto da vWD
tipo 3 con severe emorragie gastrointestinali
recidivanti da angiodisplasie multiple dello stomaco e
del colon, refrattarie ad altri trattamenti
farmacologici, è può rappresentare un approccio
terapeutico utile nei pazienti con severa diatesi
emorragica
(Coppola,
Haemophilia 2006)
Manifestazioni cliniche coagulopatie congenite rare
Emorragie
Fbg
FII
FV
FVI
I
FV+FVIII
FX
FXI
FXI
II
Epistassi
70%
60%
57%
64%
77%
72%
34%
32%
Menorragia
50%
75%
50%
60%
58%
50%
8%
35%
Ematuria
0%
7%
6%
10%
0%
25%
3%
10%
Gastrointestinali
0%
15%
6%
14%
7%
38%
0%
10%
50%
38%
26%
21%
25%
69%
29%
55%
Ematomi muscolari
0%
38%
29%
12%
7%
66%
32%
58%
SNC
5%
7%
6%
17%
4%
9%
0%
25%
Cordone ombelicale
75%
15%
3%
0%
22%
28%
0%
73%
Post-partum
40%
23%
43%
55%
0%
0%
63%
84%
Cavo orale
70%
46%
57%
66%
51%
0%
55%
48%
Emartri
Trattamento coagulopatie congenite rare
• Deficit fattore VII
concentrato plasmaderivato FVII
fattore VIIattivato ricombinante
• Deficit fattore V, fattore XI, fibrinogeno
plasma fresco congelato
• Deficit Fattore II,fattore X
complesso protrombinico
plasma fresco congelato
• Deficit fattore XIII
concentrato plasmaderivato FXIII
plasma fresco congelato
Coagulopatie acquisite
• Inibitori circolanti (emofilia acquisita, malattia
di von Willebrand acquisita)
• Paraproteine
• Epatopatia
• Coagulazione intravascolare disseminata
• Deficit di vitamina K (terapia anticoagulante
orale)
Terapia anticoagulante orale (TAO) e emorragie
• La più importante complicanza della terapia anticoagulante orale
• Incidenze emorragie totali
maggiori
fatali
15 %/anno
4.9%/anno
0.9% /anno
(Landefeld, 1993)
• L’incidenza di complicanze emorragiche è più bassa qualora la
TAO sia monitorata da parte di un centro di sorveglianza
specificatamente preposto a tale attività
emorragie maggiori
emorragie cerebrali
0.3-0.5%/anno
0.2%/anno
Terapia anticoagulante
orale (TAO)
e rischio emorragico
TAO – RISCHIO
EMORRAGICO
Classificazione degli eventi emorragici
Emorragie maggiori
 Fatali (dovute all’emorragia)
Intracraniche (con conferma TAC o RMN)
Intra-oculari (con riduzione del visus)
Intra-articolari (articolazioni maggiori)
Retroperitoneali (con conferma TAC, RMN o chirurgica)
Eventi per i quali è stata necessaria una soluzione chirurgica o
qualche procedura invasiva
 Eventi che hanno provocato una riduzione dell’emoglobina di 2
g/dl o più, o per i quali è stato necessario trasfondere due o più
unità di sangue





Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico
Classificazione degli eventi emorragici
Emorragie minori (tutte quelle che non sono maggiori)
 Ematuria (macroscopica)









Ematomi sottocutanei (diametro >5 cm, o in 3 o più sedi)
Ematomi muscolari
Emorragia rettale (in assenza di causa locale)
Menorragia / metrorragia
Emorragia gastrointestinale
Emottisi
Emorragie post-avulsioni che richiedono un intervento
Epistassi che richiedono un intervento
Altre sedi
Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico
Eventi emorragici su 2745 pazienti
 Tutti
 Fatali (cerebrali, 4 f.)
 Maggiori:
• Gastroenteriche
• Oculari
• Cerebrali
• Emartri
• Emottisi
• Retroperitoneali
• Ematuria
153
5
23
7
5
4
3
2
1
1
(7.6% p./a.)
(0.25 % p./a.)
(1.1 % p./a.)
(Palareti et al. Lancet 1996)
Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico
Eventi emorragici su 2745 pazienti
 Tutti
 Minori:
• Ematuria
• Proctorragie
• Metrorragie
• Emorragie gastroenteriche
• Ematomi
• Ematomi sottocutanei estesi
• Epistassi
• Altre o siti multipli
• Con 2 episodi emorragici minori
• Con 3 episodi di emorragici minori
153
125
32
25
16
14
14
13
2
9
6
4
(7.6% p./a.)
(6.2 % p./a.)
(Palareti et al. Lancet 1996)
Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico
Altre malattie e fattori di rischio associati










Ipertensione arteriosa
Neoplasie
Diabete
Nefropatie
Storia di emorragia gastroenterica
Malattia gastroenterica
Insufficienza renale
Pneumopatie
Lupus Anticoagulant
Altre:
- Epatopatia cronica
- Insufficienza cardiaca
- Fibromatosi uterina
- Trombocitopenia
- Malattia di von Willebrand
25
20
10
7
6
5
4
4
3
2
2
2
1
1
(Palareti et al. LANCET 1996)
Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico
Principali fattori di rischio per
emorragie in corso di TAO








Intensità dell’effetto anticoagulante (INR > 4.5)
Età (>75 anni)
Farmaci concomitanti (FANS)
Patologie associate
Inizio della TAO (primi 90 giorni)
Durata della TAO
Indicazioni per la TAO (patologie arteriose vs.venose)
Assistenza e sorveglianza (compliance)
Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico
Cause di sovradosaggio








Interazioni farmacologiche
Alcoolismo
Epatopatia
Diarrea o malattie intercorrenti (febbre)
Variazioni drastiche della dieta
Errore di assunzione di dose di anticoagulante
Posologia della TAO eccessiva
Errore di laboratorio
TAO e terapia antipiastrinica
• L’associazione terapia antipiastrinica + TAO
aumenta il rischio di complicanze emorragiche
Farmaci antipiastrinici:
•
ASA
•
Clopidogrel
•
Ticlopidina
•
Dipiridamolo
TAO e Terapia antipiastrinica
Rischio di emorragie gastrointestinali
N di casi (%)
N. Di controlli
(%)
RR
Warfarin
281 (7.0)
1130 (2.8)
1.94
Clopidogrel
160 (4.0)
532 (1.3)
1.67
ASA
1122 (27.9)
7350 (18.3)
1.39
FANS
678 (16.8)
3707 (9.2)
1.78
Inibitori COX-2
129 (3.2)
630 (1.2)
1.64
Warfarin+ASA
48 (1.2)
82 (0.2)
6.48
Warfarin + FANS
30 (0.7)
53 (0.1)
4.79
Warfarin + inibitori COX-2
6 (0.2)
9 (0.0)
2.60
Clopidogrel + ASA
73 (1.8)
133 (0.3)
3.90
Delaney, CMAJ 2007
TAO e Terapia antipiastrinica
Emorragie maggiori
(n=1848) %
(n=5818) %
RR
Warfarin + Clopidogrel
11 (0.6)
11 (0.2)
2.9
Warfarin + Dipiridamolo
34 (1.8)
85 (1.5)
1.5
Warfarin +ASA
165 (8.9)
381 (6.5)
1.6
Emorragie gastrointestinali
(n=537) %
(n=1684) %
6 (1.1)
4 (0.2)
3.6
12 (2.2)
24 (1.4)
2.2
Warfarin +ASA
56 (10.4)
105 (6.2)
2.1
Altre emorragie
(n=1311)
(n=4134)
5 (0.4)
7 (0.2)
2.4
22 (1.7)
61 (1.5)
1.3
109 (8.3)
276 (6.7)
1.4
Warfarin + Clopidogrel
Warfarin + Dipiridamolo
Warfarin + Clopidogrel
Warfarin + Dipiridamolo
Warfarin +ASA
Schalekamp, Thromb Haemost 2008
TAO e Terapia antipiastrinica
• L’uso di farmaci antipiastrinici aumenta il rischio di
ospedalizzazione per emorragie maggiori tra i pazienti che
assumono contestualmente i dicumarolici
• L’associazione del clopidogrel
ai dicumarolici aumenta il
rischio di emorragie maggiori e soprattutto emorragie del
tratto gastrointestinale superiore
• L’ assunzione combinata di clopidogrel e dicumarolici non è
probabilmente più sicura rispetto all’associazione dicumarolici
+ ASA
Schalekamp, Thromb Haemost 2008
Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico
• I pazienti in TAO hanno un rischio quasi triplicato
di ospedalizzazione per emorragie del tratto
gastrointestinale superiore
• Tale rischio aumenta con l’uso concomitante di altri
farmaci (ASA, FANS, corticosteroidi)
(Johensen, Thromb Haemost 2001)
Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico
• Diagnosi di sede viene più facilmente formulata in caso di
emorragia del tratto gastrointestinale superiore (81%) vs.
emorragie del tratto gastrointestinale inferiore (52%)
• Anche dopo un’attento iter diagnostico nel 47% di tutti gli
episodi emorragici: nessun focolaio emorragico identificato
• L’assenza di una diagnosi di sede non sempre costituisce un
fattore prognostico negativo (assenza di riscontro di
lesioni precancerose o cancerose nel follow-up di 40 mesi)
• Mortalità associata con EGI: < 2%
(Wilcox et al, Am J Med 1988)
Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico
• Incidenza di emorragie a rischio di vita in corso
di TAO : rara
Studio condotto su 1999 pazienti in TAO:
• 32 pazienti con emorragia a rischio di vita
(0.83 eventi/100 paz/anno
• Nel 66% dei casi :Emorragia gastrointestinale
• Nel 44% dei casi: storia pregressa di EGI o di
ulcera peptica
Gestione emorragie gastrointestinali in corso
di TAO
Opzioni terapeutiche
Vitamina K1
Plasma Fresco Congelato
Complesso protrombinico
Gestione emorragie gastrointestinali in corso
di TAO
Emorragia minore
Senza sovradosaggio del PT-INR
Ricercare possibili cause locali
Eventuale riduzione della dose della TAO o
sospensione temporanea
Con sovradosaggio del PT-INR
Vit. K1 2 gtt. per os
Controllo dopo 24 h
Gestione emorragie gastrointestinali in corso
di TAO
Vitamina K1
Inconvenienti
 Lenta normalizzazione del valore di INR (anche dopo 24 ore)
 Possibile induzione di resistenza alla TAO, in caso di dosi
elevate, per un periodo variabili
 Rischio di reazioni anafilattoidi in seguito alla
somministrazione endovenosa
Gestione emorragie gastrointestinali in corso
di TAO
Plasma fresco congelato
• Rappresenta la forma più fisiologica di sostituzione di
deficit emocoagulativi acquisiti
• Ampio profilo di sicurezza rispetto al rischio di
trasmissione di infezioni
Inconvenienti
 Variabile contenuto di fattori della coagulazione vitamina Kdipendenti
 Necessità di infondere volumi rilevanti
 Perdita di tempo per il relativo lungo periodo tra scongelamento
del plasma ed infusione
 Tempo necessario all’infusione
Gestione emorragie gastrointestinali in corso
di TAO
Concentrato Complesso Protrombinico
Miglioramento immediato dei
parametri della coagulazione
Inconvenienti

Rischio di tromboembolismo e CID

Non contiene il fattore VII
Gestione emorragie gastrointestinali in corso
di TAO
Emorragia maggiore
Sospensione della terapia anticoagulante orale
Controllo del PT-INR
Infusione di vitamina K1, al dosaggio di 10 ml in 100 ml
di soluzione fisiologica in almeno 30 minuti
Infusione di concentrato del complesso protrombinico
(CCP) con i seguenti dosaggi:
• 20 UI/Kg di peso corporeo se INR < 2.0
• 30 UI/Kg di peso corporeo se INR 2.0-3.0
• 50 UI/kg di peso corporeo se INR > 4.0
Dose complessiva da infondere in 15-20 minuti
Gestione emorragie gastrointestinali in corso
di TAO
Emorragia maggiore
In alternativa, e solo se il CCP non è disponibile,
infusione di plasma fresco congelato (PFC) al dosaggio di
15 ml/Kg
Ricontrollare
PT-INR
normalizzazione
per
documentare
Profilassi con eparina a basso peso molecolare
la
sua
Coagulazione intravascolare disseminata
(DIC)
Sindrome tromboemorragica sistemica associata a
disordini clinici ben definiti
Condizioni cliniche associate a DIC
Infezioni
Sepsi da batteri Gram - e Gram +, Virus,
Miceti, Protozoi, Rickettsie
Gravi necrosi
tessutali
Politraumi, lesioni da schiacciamento, ustioni,
interventi chirurgici, pancreatite acuta,
epatite acuta fulminante
Complicanze
Ostetriche
Embolia da liquido amniotico, abruptio
placentae, aborto settico, tossiemia gravidica
Neoplasie
Adenocarcinomi metastatizzati, Sindromi
mieloproliferative
Sostanze
tossiche
Veleni di serpenti, farmaci, anfetamine
Emolisi
Gravi reazioni trasfusionali, emolisi autoimmuni
Vasculopatie
Sindrome di Kasabach-Merritt, gravi aneurismi
aortici
Meccanismo patogenetico della DIC
Noxa patogena
Attivazione sistemica
della coagulazione
Deposizione di fibrina
generalizzata
Trombosi
microvascolare
Danno di organo
Consumo di piastrine e
fattori coagulazione
Piastrinopenia e deficit
fattori coagulazione
Emorragie
DIC
Manifestazioni emorragiche:
•
•
•
•
•
•
Porpora,ecchimosi, sanguinamenti da venopunture
Ematomi muscolari
Ematuria
Emorragie gastrointestinali
Emorragia cerebrale
Sanguinamenti dopo procedure invasive
Trattamento DIC
• Trattamento della patologia di base
• Le trasfusioni di plasma fresco congelato e di
piastrine non dovrebbero essere eseguite
esclusivamente sulla base dei parametri di
laboratorio, e dovrebbero essere riservate ai
pazienti che presentano emorragie o sono a
rischio di emorragie
Levi et al, BJH 2009
Trattamento DIC
• Nei pazienti con DIC ed emorragia in atto o ad
alto rischio emorragico, la trasfusione di
concentrati piastrinici va considerata in
presenza di valori di piastrine < 50.000/uL
• Nei pazienti con DIC che presentano un
allungamento
del
PT
e
APTT,
la
somministrazione di plasma fresco congelato
(15-20 ml/Kg) è indicata in presenza di
emorragie in atto o in preparazione a
procedure invasive
Levi et al, BJH 2009
Trattamento DIC
• Quando la trasfusione di plasma fresco congelato
non è possibile per il pericolo di sovraccarico
cardiocircolatorio, si deve considerare l’utilizzo di
concentrati
di
fattori,
come
il
complesso
protrombinico,che
comunque
corregge
solo
parzialmente il difetto,perché contiene solo alcuni
fattori
• In presenza di severa ipofibrinogenemia (< 1 g/L)
che persiste nonostante l’infusione di plasma, si può
considerare
l’infusione
di
crioprecipitati
o
concentrati di fibrinogeno
Levi et al, BJH 2009
Trattamento DIC
• In pazienti con DIC e manifestazioni trombotiche,
deve essere considerata la somministrazione di
eparina, preferendo l’eparina non frazionata in
infusione endovenosa continua
• In assenza di emorragia in atto o piastrinopenia è
da considerare la profilassi antitrombotica con
eparina a basso peso molecolare
Levi et al, BJH 2009
Trattamento DIC
• In generale i pazienti con DIC non
dovrebbero essere trattati con agenti
antifibrinolitici, tranne in quelle patologie
caratterizzate
da
una
condizione
di
iperfibrinolisi (leucemia acuta promielocitica,
carcinoma prostatico metastatizzato) con
severa emorragia
Levi et al, BJH 2009
Grazie dell’ attenzione