Gli ormoni tiroidei - Università degli Studi di Roma Tor Vergata

Tesine: gruppi di 4 persone
Libri:
Titolo: Endocrinologia ed attività motorie
Autori: Andrea Lenzi, Gaetano Lombardi, Enio Martino,
Francesco Trimarchi
Titolo: Malattie del Sistema Endocrino e del
Metabolismo
Autori: Faglia
LA TIROIDE
Funzione Tiroidea e
Patologia
Dott.ssa Donatella Pastore
Che cosa è la tiroide?
Anatomia della Ghiandola Tiroidea
E’ un organo impari ha la forma di una farfalla ed è situata nella parte
anterolaterale della trachea, nella regione anteriore del collo alla base della
gola. Situata anteriormente rispetto alla laringe e alla trachea, la tiroide consta di
due lobi, uno destro ed uno sinistro, tra loro congiunti da una porzione trasversale
detta istmo
Presenta due lobi laterali connessi dall'istmo e un lobo piramidale
Posteriormente a ognuno dei due lobi tiroidei aderiscono due paratiroidi.
Al di sotto della ghiandola decorrono bilateralmente, tra la tiroide e la
trachea, i nervi laringei ricorrenti
In un adulto sano ciascun lobo misura circa cinque
centimetri, mentre la tiroide raggiunge, nel suo insieme, un
peso di circa venti grammi. Peso e dimensioni possono
tuttavia variare, anche considerevolmente, in base all'età
(calano con l'invecchiamento), al sesso (sono superiori negli
uomini) e alle modificazioni ormonali (pubertà, gravidanza,
allattamento, fase del ciclo mestruale, menopausa).
La tiroide produce e secerne tre
ormoni
• Due ormoni principali
Tiroxina (T4 ) e triiodotironina (T3)
• Richiesti per l’omeostasi di tutte le cellule
• Influenza il differenziamento, la crescita ed il
metabolismo cellulare
• Sono considerati gli ormoni metabolici principali
poiché influenzano virtualmente tutti i tessuti
Calcitonina che regola l’omeostasi del calciofosforo
La tiroide controlla l’attività di ogni
organo, di ogni tessuto, di ogni cellula
Sono regolati dalla tiroide:
• Metabolismo
• Frequenza cardiaca
• Livello del colesterolo
• Peso corporeo
• Consumo energetico
• Forza muscolare
• Regolarità del ciclo femminile
• Trofismo della cute e dei capelli
• Processi cognitivi e la memoria
Follicoli: L’unità funzionale della
ghiandola Tiroidea
Nei follicoli si trovano gli
elementi funzionali della
tiroide:
• Tireoglobulina(Tg)
• Tirosina
• Iodio
• Tiroxina (T4)
• Triiodotironina (T3)
I follicoli sono strutture strettamente adese l’una all’altra
circondati da un’abbondante rete di terminazioni nervose
adrenergiche.
Il bordo periferico del follicolo ò costituito da un sottile strato di
cellule epiteliali, cellule follicolari, che delimitano il lume (follicolare)
in cui è depositata la tireoglobulina.
Sotto stimolo del TSH (tireotropina) le cellule si ingrandiscono e da
piatte diventano cuboidali. Le cellule follicolari captano lo iodio dal
sangue, sintetizzano la tireoglobulina (proteina specifica della
tiroide), la iodano formando gli ormoni tiroidei e la depositano nel
lume follicolare.
Le cellule follicolari riassorbono quindi la tireoglobulina dal lume,
previa stimolazione da parte del TSH. La Tg riassorbita viene
incorporata in vescicole endocitotiche.
Le cellule follicolari idrolizzanola Tg liberando così gli ormoni
tiroidei.
La funzione tiroidea è regolata dal sistema
nervoso centrale tramite l’ipotalamo e l’ipofisi
L’ipofisi attraverso la secrezione dell’ormone tireotropo
(tireotropina o TSH), stimola l’attività della tiroide con la
produzione degli ormoni tiroidei.
Esiste poi un meccanismo di controregolazione della tiroide, per
effetto del quale la T3 e la T4 possono controllare sia
l’ipotalamo sia l’ipofisi. In tale modo il livello degli ormoni
tiroidei si mantiene entro livelli costanti, che si definiscono
fisiologici, e che si adeguano alle differenti condizioni
dell’organismo.
Lo iodio, un elemento essenziale per il funzionamento della
tiroide, partecipa in maniera determinante al controllo della
produzione e alla liberazione, nel circolo ematico, degli
ormoni tiroidei, per cui è molto importante assicurarne un
sufficiente apporto esterno.
La tiroide influenza l'attività di buona parte dell'organismo
attraverso gli ormoni che produce e secerne nel circolo
sanguigno. La tiroide è quindi una ghiandola endocrina;
ghiandola perché sintetizza e libera ormoni, endocrina perché
riversa il suo secreto nei liquidi interni all'organismo, nello
specifico nel sangue.
Riccamente
vascolarizzata,
produce
due
ormoni
importantissimi, la triiodotironina (T3) e la tiroxina (T4)
che qualcuno ha bonariamente paragonato a dei "divoratori di
grassi".
Gli ormoni tiroidei (T4 - tiroxina - e T3 - triiodotironina -)
vengono secreti dalla tiroide in risposta all'ormone ipofisario
TSH, la cui produzione è regolata dall'ormone ipotalamico TRH.
TRH: ormone di rilascio del TSH, peptide ipotalamico . Stimola la
secrezione ipofisaria di TSH
TSH:
ormone tireotropo, glicoproteina prodotta dalle cellule
tireotrope dell'ipofisi, composta da una subinità α di 92 aa e da una β
di 192 aa. Ha secrezione pulsatile con periodi di 2 ore, che aumenta
nel periodo antecedente il sonno. Controlla la produzione di ormoni
tiroidei da parte delle cellule follicolari tiroidee. Tramite feed-back
negativo riduce la secrezione di TRH.
La secrezione di TSH è inibita da: ormoni tiroidei, agonisti
dopaminergici, analoghi della somatostatina, glucocorticoidi.
Sintesi degli ormoni tiroidei
Per sintetizzare gli ormoni tiroidei occorrono:
1. la TIROSINA, messa a disposizione dalla tireoglobulina (Tg)
2. lo IODIO, concentrato nel tireocita (cellula della tiroide) grazie ad
un meccanismo di trasporto specifico di membrana, il NIS
3. un enzima catalizza l'organificazione dello iodio nella
Tireoglobulina; questo enzima viene chiamato tireoperossidasi o
TPO
Il TSH stimola la sintesi di ormoni tiroidei anche promuovendo la
sintesi di tireoglobulina (Tg) da parte dei tireociti.
La Tg è una proteina omodimerica di 660 kD ad alto contenuto di
residui tirosinici, prodotta nell'apparato di Golgi e riversata sul
versante apicale del tireocita.
Il TSH stimola l'espressione del NIS (sodium/iodide symporter):
pompa che trasporta lo IODIO all'interno del tireocita contro
gradiente. Sfrutta il gradiente del sodio, che viene espulso dalla
pompa Na/K ATPasi.
Lo IODIO viene quindi ORGANIFICATO nei residui tirosinici della
Tg grazie alla perossidazione ad opera dell'enzima tireoperossidasi
(TPO) sulla membrana apicale del tireocita. Questo processo è TSHdipendente.
TPO catalizza la formazione di T4 da due molecole di DIT (dioidiotirosina) e la formazione di T3
da una molecola di DIT ed una di MIT (monoiodiotirosina).
Nel processo di sintesi degli ormoni tiroidei si possono formare anche molecole diverse da T3 e
T4, che vengono però metabolizzate all'interno del tireocita, recuperando lo IODIO ed il residuo
tirosinico.
Gli ormoni tiroidei in circolo sono rappresentati soprattutto dal T4.
Il T3 circolante deriva per l'80% dalla desiodazione di T4 in periferia.
T4 e T3 circolano legati a proteine plasmatiche:
TBG = thyroxine-binding globulin, ogni molecola lega una molecola di T4 o T3. Lega il 70%
della T4 circolante e l'80% della T3 circolante.
TTR = transthyretin, trasporta anche il retinolo. Lega l' 11% della T4 circolante e il 9% della T3
circolante.
Albumina= Lega il 20% della T4 circolante e l' 11% della T3 circolante.
La forma attiva a livello cellulare è rappresentata dal T3, che deriva per metabolizzazione del T4,
cui viene tolto un atomo di iodio sull'anello esterno da parte delle DESIODASI. Gran parte del
T3 si forma all'interno delle cellule bersaglio.
D1 (Desiodasi di tipo 1) è espressa soprattutto nel fegato e nel rene
D2 è espressa soprattutto nel muscolo scheletrico e cardiaco, sistema
nervoso
centrale,
cute,
ipofisi,
tiroide.
D3 toglie un atomo di iodio sull'anello interno di T4 o T3,
inattivandole; è espressa soprattutto in placenta, sistema nervoso
centrale e fegato fetale.
Il T3 ha affinità per i recettori specifici per gli ormoni tiroidei 15
volte superiore rispetto a T4.
As its name indicates, the sodium-iodide symporter
simultaneously transports both Na+ and I- ions from extracellular
fluid (i.e. blood) into the thryoid epithelial cell. This process is
an example of secondard active transport. Energy is provided by
the electrochemical gradient of sodium across the cell
membrane; the low intracellular concentration of sodium is
maintained by sodium pumps.
Ormone Stimolante la Tiroide
(TSH)
• Regola la produzione, secrezione
degli ormoni tiroidei e la crescita della
tiroide
• La secrezione del TSH è regolata da
un meccanismo di feedback negativo
mediato dal T4 e dal T3 ed è stimolata
dal TRH
Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide Meccanismo
di feedback negativo
NIS
Biosintesi del T4 e del T3
Il processo comprende
• L’assorbimento di iodio (I) con la dieta
• Trasporto attivo e captazione di iodio (I-) dalla
ghiandola tiroidea
• Ossidazione dello I- in iodio molecolare e
iodazione della tireoglobulina (Tg) nei residui di
tirosina
• Accoppiamento dei residui di iodio tirosina (MIT
and DIT) per formare il T4 e il T3
• Proteolisi della Tg con rilascio di T4 e di T3 nella
circolazione
• Desiodazione delle iodotirosine all'interno della
cellula tiroidea con riutilizzazione dello iodio
I
OH
CH2CH
COOH
NH2
3 monoiodotirosina (MIT)
CH2CH
COOH
I
OH
I
I
I
OH
3-5 diiodotirosina (DIT)
NH2
CH2CH
O
I
3,5,3’-triiodotironina (T3)
I
I
OH
NH2
COOH
CH2CH
O
NH2
COOH
3,5,3’,5’-Tetraiodotironina (T4)
I
I
Iodio
• Disponibile mediante l’assunzione di alcuni cibi (frutti
di mare, pane, prodotti caseari), sale iodato, o
supplementi dietetici, come tracce di minerale
• L’assunzione giornaliera di I consigliata è di 150 µg/die
• L’apporto cronico di basse quantità di ioduro, comporta
un’alterata sintesi degli ormoni tiroidei e ridotte
concentrazioni di T4 nella tiroide, nel siero e nei
tessuti. Si ha così la stimolazione delle cellule ipofisarie
TSH-secernenti con aumento della sintesi e secrezione
del TSH.
Carenza di iodio
• La carenza di iodio interessa una fascia
importante della popolazione mondiale,
inclusa una percentuale non certo
trascurabile di italiani. Si stima infatti che a
livello globale circa due miliardi di persone
soffrano di carenze iodiche, di cui circa un
terzo in età scolare (World Health
Organization, 2007).
L'incidenza delle carenze iodiche non è uniforme, essendo
correlata non solo al livello socio economico della
popolazione, ma anche alla ricchezza del minerale nel
sottosuolo, nelle acque e negli alimenti. In Italia, ad esempio,
i deficit di iodio rappresentano ancora un problema sanitario
importante; in alcune aree del territorio italiano, infatti, lo iodio
è presente in quantità così esigue nell'ambiente e
negli alimenti che il fabbisogno minimo giornaliero non può
essere soddisfatto tramite la comune alimentazione. Per
limitare al massimo l'incidenza delle carenze di iodio e dei
relativi disturbi, è stata promulgata la legge n° 55 del 21
Marzo 2005 ("Disposizioni finalizzate alla prevenzione del
gozzo endemico e di altre patologie da carenza iodica"). Il
testo di questa norma prevede l'adozione di misure atte a
promuovere il consumo di sale arricchito con iodio su tutto il
territorio nazionale. La profilassi consale arricchito è stata
infatti considerata - a ragione - il metodo di prevenzione più
semplice ed economico delle carenze iodiche.
Trasporto attivo e captazione di Idalla tiroide
•
•
•
Lo iodio si trova nell’organismo a livello
ematico come anione ioduro (I-)
La ghiandola tiroidea trasporta lo I- ai siti
attivi cellulari di produzione ormonale
L’accumulo di I- nella tiroide è un processo
attivo che è stimolato dal TSH e richiede
energia
Il trasporto attivo di Iodio è mediato dai
canali simporter del Sodio-Ioduro (NIS)
•
Il NIS è una proteina di membrana (regione basale della
cellula tiroidea) che media il trasporto attivo di iodio dal
sangue all’interno della tiroide:
– Funziona concentrando lo I- che poi viene liberato per
entrare nella biosintesi degli ormoni tiroidei
– E’ un sistema specializzato che assicura un adeguato
accumulo dello I-, assunto con la dieta, nel follicolo
tiroideo che è disponibile per la biosintesi del T4 e del
T3
– La PENDRINA (regione apicale della cellula tiroidea)
trasporta lo iodio verso la colloide, dove avviene
l’ormonogenesi.
Ossidazione dello I- e iodazione della
tireoglobulina (Tg) nei residui tirosinici
• Lo I- deve essere ossidato per essere
in grado di legarsi con i residui tirosinici
della tg
• La iodazione dei residui tirosinici forma
residui di monoiodotirosina (MIT) e
diiodotirosina (DIT), che sono poi
accoppiati in T3 o T4
• Queste azioni sono catalizzate dalla
TPO (perossidasi tiroidea)
Il NIS è stimolato dal TSH e dagli anticorpi
antirecettore del TSH (malattia di Graves)
Tireoperossidasi (TPO)
• La TPO catalizza differenti reazioni di
ossidazione, quali: l’attivazione dello I-, la
iodazione dei residui tirosinici della
tireoglobulina e l’accoppiamento dei residui
tirosinici
• La TPO ha siti di legame per lo I- e la tirosina
• TPO adopera la H2O2 come ossidante per
attivare I- a I2 (reazione stimolata dal TSH)
Proteolisi della Tg con rilascio di
T4 e T3
• Il T4 e il T3 sono sintetizzati ed immagazzinati nella Tg
• La Proteolisi è una reazione fondamentale per il
rilascio degli ormoni
• Per liberare il T4 e il T3, la Tg è riassorbita nelle cellule
follicolari in vacuoli che si fondono con i lisosomi per
formare i fagolisosomi
• La Tg è poi idrolizzata a T4 e T3, le quali sono, poi,
secrete nella circolazione
La Sintesi degli ORMONI TIROIDEI necessita della presenza di
1) IODIO
2) TIREOGLOBULINA (Tg)
3) TIREOPEROSSIDASI (TPO)
Per la sintesi degli ormoni tiroidei occorrono:
•
la tirosina, messa a disposizione dalla tireoglobulina
lo iodio che viene trasportato contro gradiente all'interno del tireocita
grazie all'azione del NIS
un enzima catalizzatore (tireoperossidasi)
La forma attiva degli ormoni tiroidei è rappresentata dal T3, mentre il
T4 è circa 15 volte meno attivo; a livello periferico esistono alcuni
enzimi, chiamati desiodasi, in grado di togliere un atomo di iodio dalla
tiroxina (T4) trasformandola in triiodotironina (T3).
Conversione del T4 a T3 nei
tessuti periferici
Produzione di T4 e T3
• T4 è il principale prodotto secretorio della
ghiandola tiroidea, che è l’unica fonte di T4
• La tiroide produce circa 70-90 g of T4 al
giorno
• Il T3 è derivato da due processi
– La produzione giornaliera di T3 è di circa 15-30 g
– Circa l’ottanta per cento del T3 circolante è ottenuto
dalla deiodazione del T4 nei tessuti periferici
– Circa il 20% è formato direttamente dalla
secrezione tiroidea
T4: Come proormone del T3
• Il T4 è biologicamente meno attivo nei
tessuti bersaglio fino alla sua conversione
in T3
– L’attivazione è ottenuta con la deiodazione
dello iodio 5' dell’anello esterno del T4
• Il T3 poi diviene l’ormone biologicamente
attivo responsabile per gli effetti maggiori
dell’ormone tiroideo a livello tissutale
Siti di conversione del T4
• Il fegato è il tessuto dove avviene la
maggiore conversione di T4 in T3
• Altri siti di conversione periferica si
hanno a livello renale ed in altri tessuti
periferici
Fisiologia del T4
• Normale metabolismo del T4
– Circa il 41% viene convertito in T3
– Il 38% è convertito a reverse T3 (rT3), che è
metabolicamente inattivo
– Il 21% è metabolizzato attraverso altre vie come
la coniugazione a livello epatico e l’escrezione
nella bile
– Normali concentrazioni circolanti di T4 4.5-11
g/dL
– T3 60-180 ng/dL (~100-volte meno del T4)
– L’azione della T3 è 3-8 volte più potente di quella
della T4
rT3:
Questa iodotironina ha un'attività metabolica minima ma è
presente nel siero umano normale e, in quantità trascurabili, nella
tireoglobulina. Circa il 99% della rT3 circolante deriva dalla
deiodazione dell'anello interno della T4 nei tessuti periferici. I livelli
di rT3 aumentano in molte circostanze nelle quali i livelli sierici di
T3 si abbassano a causa della riduzione di attività della 5´D-I
dell'anello esterno (p. es., nelle malattie croniche epatiche e renali,
negli stati di malattia acuti e cronici, con le diete povere di
carboidrati). Questo aumento della rT3 si verifica soprattutto a causa
della riduzione di attività della deiodasi dell'anello esterno (5´D-I),
che riduce marcatamente la clearance della rT3. Tali stati di malattia
cronica, pertanto, determinano una riduzione della produzione
dell'ormone attivo, la T3, e un aumento dei livelli sierici della
rT3 dovuti alla riduzione della clearance della rT3.
La tiroide controlla moltissime funzioni chiave del nostro
organismo.
Anzitutto regola il metabolismo, cioè il complesso di reazioni
chimiche e fisiche che permette a tutti gli organi di avere energia
sufficiente
per
svolgere
le
proprie
funzioni.
Sovrintende al funzionamento del sistema nervoso centrale e di
quello cardiocircolatorio e nell’adolescenza garantisce lo sviluppo e
la maturazione dei testicoli e delle ovaie, dunque assicura la corretta
funzione riproduttiva per l’uomo e la regolarità del ciclo mestruale
della donna. Quando la tiroide non funziona alla perfezione, è facile
avere
cicli
mestruali
irregolari.
Per questo, mantenerla in buona salute ti assicura un benessere ad
ampio raggio, fisico e mentale.
Trasporto Ormonale
Trasportatori per gli ormoni
tiroidei circolanti
• Più del 99% del T4 circolante e del T3 è legato
alle proteine trasportatrici plasmatiche
• Thyroxine-binding globulin (TBG), lega circa il
75% del T4
– LaTranstiretina (TTR), anche chiamato thyroxinebinding prealbumin (TBPA), lega circa il 10%-15%
del T4
– L’albumina lega circa il 7%
– Il Colesterolo HDL, lega circa 3%
• Le concentrazioni dei trasportatori proteici
possono essere influenzate da cambiamenti
fisiologici, farmaci e malattie
Concetto di Ormone Libero
• Soltanto gli ormoni liberi sono metabolicamente
attivi e hanno effetti fisiologici
– L’ormone libero è una piccola percentuale del totale
ormone plasmatico (circa lo 0.03% T4; 0.3% T3)
• Concetrazioni Ormonali Totali
– Normalmente sono in proporzione alle concentrazioni
delle proteine trasportatrici
– E’ opportuno avere un livello costante e appropriato
di concentrazione degli ormoni liberi
Cambiamenti nelle Concentrazioni della TBG
Determina il Legame ed Influenza i Livelli di T3 e T4
• Aumento TBG
– I livelli serici di T4 e T3 totali aumentano
– Le concentrazioni degli ormoni liberi Free T4 (FT4),
e free T3 (FT3) sono non modificate
• Diminuzione TBG
– I livelli serici di T4 e T3 totali diminuiscono
– Le concentrazioni di FT4 e FT3 sono non modificate
Farmaci e Condizioni che aumentano le
concentrazioni di T4 e T3 aumentando la TBG
• Farmaci che aumentano
la TBG
– Contraccettivi orali ed altre
somministrazioni di
Estrogeni
– Metadone
– Clofibrato
– 5-Fluorouracile
– Eroin
– Tamossifene
• Condizioni che
aumentano la TBG
– Gravidanza
– Infezioni/croniche attive
epatite
– HIV
– Cirrosi BIliare
– Porfiria Acuta
intermittente
– Fattori Genetici
Farmaci e Condizioni che Diminuiscono i livelli di T4
e T3 Diminuendo i Livelli di TBG
• Farmaci che diminuiscono i
livelli di T4 e T3
–
–
–
–
–
Glucocorticoidi
Androgeni
L-Asparaginase
Salicilati
Medicazioni antiepilettiche,
eg, Fenitoina,
Carbamazepina
– Furosemide
• Condizioni che
diminuiscono i livelli di T4 e
T3
– Fattori Genetici
– Malattie Croniche e Acute
Azione degli ormoni tiroidei
AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI
Sono necessari per lo sviluppo del sistema nervoso centrale nel feto
e nelle fasi postnatali
Importanti effetti sui processi di differenziazione cerebrale, in
particolare su sinaptogenesi, crescita dei dendriti ed assoni,
mielinizzazione e migrazione neuronale (prime settimane di vita).
Sono necessari per lo sviluppo dello scheletro fetale
Sono indispensabili per la maturazione dei centri epifisari di
crescita
Sono indispensabili per il normale accrescimento corporeo nel
bambino, e la maturazione dei vari apparati, soprattutto quello
scheletrico.
Azione termogenetica
Effetti sul metabolismo glucidico
Lipolisi e lipogenesi
Sintesi proteiche
Effetti sul sistema nervoso centrale
Effetti sul sistema cardiovascolare
L’ormone tiroideo stimola non solo il metabolismo e la produzione
di energia, ma tutte le attivita’ cellulari,ottimizzando in particolare le
funzioni dell’apparato cardiovascolare,del sistema nervoso ed
immunitario, del fegato (processi di disintossicazione) nonche’la
sensibilita’ periferica all’insulina.
Sono tutti aspetti di un’ottimale attivita’della ghiandola tiroide:
La riduzione dei livelli di colesterolo, l’accellerazione del battito
cardiaco e della frequenza respiratoria,l’aumento della
capacita’contrattile del muscolo cardiaco,la riduzione della
pressione, l’attivazione della concentrazione e della memoria, un
buon livello di energia mattutina, la ricrescita dei capelli, la riduzione
della massa grassa, un’efficiente difesa contro le infezioni,
l’elasticita’della pelle.
Effetti degli ormoni tiroidei nell’organismo
TIROIDE
Gonadi
Scheletro
S.N.C
Intestino
Fegato
Muscolo
Cuore
Azione termogenetica
Gli ormoni tiroidei contribuiscono in modo fondamentale alla spesa energetica ed
alla produzione di calore, regolando direttamente il metabolismo basale.
Tale azione dipende da:
aumento del metabolismo ossidativo mitocondriale
aumento degli enzimi respiratori e dei mitocondri
aumento del metabolismo basale
(entità della spesa energetica di un soggetto in condizioni di riposo)
aumento dell'attività metabolica di tutti i tessuti
(aumento del consumo di O2, della produzione di calore e della velocità di
utilizzazione delle sostanze energetiche)
Normale consumo di O2 = 250 ml/min,
Ipotiroidismo» 150 ml/min.
Ipertiroidismo » 400 ml/min
Effetti sul metabolismo glucidico
Gli ormoni tiroidei:
inducono la produzione epatica di glucosio
aumentano la glicogenolisi e la gluconeogenesi; promuovono
l'utilizzazione del glucosio aumentando l'attività di enzimi coinvolti
nell'ossidazione del glucosio
Lipolisi e lipogenesi
• stimolano l'attività della lipasi ormono-sensibile → lipolisi
• stimolano la sintesi e l'ossidazione del colesterolo e la sua
conversione in acidi bilari
• lipogenesi : favorita la sintesi di acidi grassi ( ↑sintesi di enzima
malico)
effetto prevalente su lipolisi = aumenta la disponibilità di ac. grassi,
che possono essere ossidati e formare ATP, utilizzato per la
termogenesi
Sintesi proteica
Aumento delle sintesi proteiche (proteine strutturali, enzimi,
ormoni); effetto trofico sul muscolo
Stimolano l'ossificazione endocondrale, la crescita lineare e la
maturazione dei centri epifisari.
Favoriscono la maturazione e l'attività dei condrociti nella
cartilagine della lamina di accrescimento.
Gli effetti sulla crescita lineare sono in buona parte mediati dalla
loro azione sulla secrezione di GH e di IGF-1
Hanno azione sulla matrice proteica e sulla mineralizzazione
dell'osso.
Nell'adulto, accelerano il rimodellamento osseo con effetto
prevalente sul riassorbimento. Gli osteoblasti posseggono recettori
per T3
Effetti sul sistema nervoso centrale
Gli ormoni tiroidei regolano lo sviluppo e la differenziazione del sistema nervoso
centrale durante la vita fetale e nelle prime settimane di vita, quando assicurano
una
corretta
mielinizzazione
delle
strutture
nervose
Deficit della funzionalità tiroidea in epoca precoce comportano gravi
ripercussioni sul SNC e possono compromettere il quoziente intellettivo del
soggetto.
Effetti sul sistema cardiovascolare
aumento del numero dei recettori β 1 adrenergici
aumenta la contrattilità cardiaca
aumento frequenza cardiaca
aumenta l'eccitabilità della miocellula
aumenta il consumo tissutale di O2
aumenta il ritorno venoso al cuore
Meccanismo d’azione degli ormoni tiroidei
Gli ormoni tiroidei circolanti liberi, trasportati all’interno
della cellula migrano nel citoplasma e si legano a un recettore
nucleare specifico.
La modulazione dell’espressione genica è il principale
meccanismo di azione degli ormoni tiroidei tramite il legame
al recettore nucleare. Il recettore si lega al TRE (thyroid
hormone responsive element) sotto forma di dimero.
Gli ormoni tiroidei regolano l’espressione genica,
la crescita, lo sviluppo e l’omeostasi delle cellule
e dei tessuti inducendo e stimolando la sintesi
proteica, attraverso gli specifici recettori nucleari.
Gli effetti degli ormoni tiroidei sono evidenti per
Sviluppo fetale
Consumo di ossigeno
Produzione di calore
Aumento del numero dei recettori adrenergici nel muscolo cardiaco,
nello scheletrico, nel tessuto adiposo e nei linfociti
Controllo del centro del respiro
Motilità intestinale
Sintesi delle proteine strutturali del SNC
Aumento della gluconeogenesi
Glicogenolisi
Effetti biologici del consumo degli ormoni
tiroidei.
L’�azione da più� tempo nota è� l’�aumento del consumo
di ossigeno e la produzione di calore. Tali effetti dipendono dal
fatto che T3 e T4 attivano la respirazione cellulare ed il
metabolismo. A livello metabolico gli ormoni tiroidei stimolano
la glicogenolisi, la neoglucogenesi ed hanno azione
iperglicemizzante;
sul metabolismo dei lipidi hanno un’�azione lipolitica,
attraverso l’�attività� delle catecolamine.
Infine a basse dosi hanno azione protidoanabolica.
L'azione principale di T3 e T4 è sicuramente l'aumento del
metabolismo basale. Come conseguenza, si verifica un aumento della
produzione di calore, fenomeno noto come effetto termogenico. Gli
ormoni tiroidei aumentano il metabolismo basale nella maggior parte
dei tessuti dell'organismo ad accezione del cervello, della milza e delle
gonadi. Un meccanismo utilizzato da T3 e T4 per aumentare il
metabolismo basale è la stimolazione dell'attività della pompa sodiopotassio. Quando la pompa è attiva viene idrolizzato ATP, quindi si
libera calore. Contemporaneamente l'aumentata utilizzazione di ATP fa
aumentare la velocità di ossidazione dei substrati energetici per
produrre nuovo ATP, e in questo processo si genera altro calore. Inoltre
T3 e T4 inducono l'aumento del numero dei mitocondri e stimolano
l'attività di alcuni enzimi coinvolti nella fosforilazione ossidativa.
Gli Ormoni Tiroide hanno un Ruolo
nella Crescita e nel Differenziamento
• Gli ormoni Tiroidei Iniziano e sostengono la
Crescita
– Stimolano la formazione di proteine
– E’ essenziale nello sviluppo di un sistema nervoso
centrale
• Essenziale nella adolescenza per la crescita
– Ipotiroidismo non trattato congenito o cronico
durante l’adolescenza può risultare in incompleto
sviluppo e ritardo mentale
Ormoni Tiroidei e Sistema Nervoso
Centrale (CNS)
• Gli Ormoni Tiroidei sono essenziali per il
normale sviluppo, maturazione e
differenziamento del SNC
• Diminuzione delle concentrazioni degli
ormoni tiroidei può portare ad alterazioni
della funzione cognitiva
• Pazienti con ipotiroidismo possono
sviluppare alterazioni della soglia
d’attenzione, rallentamenti della funzione
motoria e ridotta memoria.
– La Terapia sostitutiva tiroidea può migliorare la
funzione cognitiva quando è presente
l’ipotiroidismo
Gli ormoni tiroidei influenzano la
emodinamica cardiaca
Gli ormoni tiroidei
regolano la termogenesi
(tessuti periferici)
Rilascio di prodotti
metabolici
T3
Vasodilatazione
locale
Dimunuzione
delle resistenze
vascolari
Aumento del
volume
plasmatico
Aumento della
gittata cardiaca
Effetto cardiaco
inotropo e
cronotropo
Diminuizione
della pressione
arteriosa
diastolica
Sul cuore T4 e T3 determinano azione tachicardizzante e di
incremento di pompa;
sul tubo digerente, un aumento della motilità� ma una riduzione
dell’�assorbimento. Sul sistema scheletrico, l’�azione sarà� di
attivazione degli osteoclasti e, quindi, di riassorbimento osseo. Azioni
dirette sui mitocondri (centrali energetiche della cellula) determinano
un rialzo della produzione di ATP e del consumo di ossigeno.
Sembrerebbe, pertanto, che gli ormoni tiroidei piuttosto che un singolo
sito di azione abbiano multiple e coordinate sedi di azione.
Gli ormoni tiroidei influenzano il
sistema riproduttivo femminile
• Una normale Funzione Tiroidea è
importante per la funzione del
sistema riproduttivo
– L’ipotiroidismo può essere associato
a disordini mestruali, infertilità, rischio
di aborto e altra complicazioni durante
la gravidanza
Gli ormoni tiroidei sono critici per un
normale sviluppo e crescita corporea
• Il T3 è un importante regolatore della
maturazione ossea della cartilagine
d’accrescimento
• Il T3 regola l’espressione di fattori e molecole
che contribuiscono alla crescita lineare
direttamente nella cartilagine d’accrescimento
– Il T3 può anche partecipare nella differenziazione e
proliferazione degli osteoblasti e maturazione dei
condrociti che porta alla ossificazione ossea
Gli ormoni tiroidei regolano
l’attività mitocondriale
• IL T3 è considerato il maggior regolatore
dell’attività mitocondriale
– Un potente fattore di trascrizione T3-dependente
del genoma mitocondriale induce una precoce
stimolazione della trascrizione e aumenta
l’espressione dei fattori di trascrizione
– Il T3 stimola il consumo di ossigeno a livello
mitocondriale
Gli ormoni tiroidei stimolano l’attività
metabolica in molti tessuti
• Gli ormoni tiroidei (specialmente il T3) regolano la
percentuale del metabolismo corporeo
– Il T3 aumenta la percentuale del metabolismo basale
• Effetti termogenetici
– Il T3 aumenta il consumo di ossigeno dalla maggior
parte dei tessuti dell’organismo
– Aumenta la produzione di calore corporeo
Effetti metabolici del T3
• Stimola la lipolisi e il rilascio degli acidi grassi liberi e
del glicerolo
• Aumenta l’espressione degli enzimi della lipogenesi
• Influenza il metabolismo del Colesterolo
• Stimola il metabolismo del colesterolo verso la
produzione degli acidi biliari
• Facilità la rapida rimozione delle LDL dal plasma
• Generalmente stimola il metabolismo dei carbidrati e
la degradazione proteica
Asse Ipotalamo-Ipofisi-Tiroide
TRH-TSH-T3-T4
T3-T4
Gli ormoni tiroidei (T3 e T4) vengono
secreti dalla tiroide in risposta all'ormone
ipofisario TSH, la cui produzione è a sua
volta regolata dall'ormone ipotalamico
TRH.
Il TSH, o tireotropina, è una glicoproteina
prodotta dalle cellule tireotropre dell'ipofisi.
Ha secrezione pulsatile, con periodi di due
ore, che aumenta nel periodo antecedente al
sonno.
La secrezione di ormoni tiroidei segue un
ritmo circadiano; i livelli più alti di T3 e T4
si raggiungono durante la notte e le prime
ore del mattino, mentre i livelli più bassi si
rilevano tra le 12 e le 21.
+
+
La funzione tiroidea è regolata dall’asse
Ipotalamo-Ipofisi- Tiroide
Il TRH sintetizzato dall’ipotalamo stimola le cellule ipofisarie
a secernere il TSH e a sintetizzarlo.
Se I livelli di T3 o di T4 sono elevati si ha una ridotta
produzione di TRH.
Anche la sintesi del TSH è inibita da elevati livelli e
stimolata da bassi livelli di T3 o di T4
Eutiroidismo
Ipotalamo
Ipotiroidismo primario
Ipotalamo
TRH
TRH
Ipofisi
Ipofisi
TSH
Tiroide
T4 e T3
TSH
Tiroide
T4 e T3
Ipertiroidismo
Ipotalamo
TRH
Ipofisi
TSH
Tiroide
T4 e T3
RIASSUMENDO
AZIONE TERMOGENETICA:
gli ormoni tiroidei aumentano il consumo di ossigeno a riposo,
innalzando il metabolismo basale, la temperatura corporea ed il
fabbisogno calorico quotidiano.
EFFETTI SUL METABOLISMO GLUCIDICO:
favoriscono la glicogenolisi e la gluconeogenesi, aumentano inoltre
l'attività degli enzimi coinvolti nell' ossidazione del glucosio.
LIPOLISI E LIPOGENESI:
gli ormoni tiroidei stimolano sia la lipolisi (utilizzo di grasso a scopo
energetico), sia la lipogenesi (sintesi di tessuto adiposo), con effetto
prevalente sulla lipolisi
SINTESI PROTEICA: gli ormoni tiroidei aumentano la sintesi
proteica ed hanno pertanto un effetto trofico sul muscolo; tuttavia se
sintetizzati in eccesso provocano l'effetto contrario (catabolismo
muscolare)
EFFETTI SUL SISTEMA CARDIOVASCOLARE: gli ormoni
tiroidei aumentano la contrattilità miocardica (effetto ionotropo
positivo), innalzano la frequenza cardiaca (effetto cronotropo
positivo) ed aumentano il ritorno venoso al cuore; sono quindi
essenziali per la funzionalità cardiaca
ALTRI EFFETTI METABOLICI: gli ormoni tiroidei aumentano
la motilità intestinale,
favoriscono l'assorbimento della
cianocoballamina (vit. B12) e del ferro; aumentano la sintesi di
eritropoietina il flusso renale e la filtrazione glomerulare; stimolano la
produzione endogena di altri ormoni (GH); hanno ruolo permissivo
sulle funzioni riproduttive e regolano il trofismo di cute ed annessi.
ORMONI TIROIDEI ED ESERCIZIO FISICO
La funzionalità tiroidea non è molto influenzata dall'attività fisica,
ma risente moltissimo dello stato nutrizionale. In particolare
durante il digiuno cala la sensibilità dei tessuti nei confronti degli
ormoni tiroidei, una sorta di meccanismo di difesa per abbassare il
metabolismo ed evitare lo spreco di energie preziose per la
sopravvivenza stessa dell'organismo.
Dopo prolungate sedute di allenamento è stato notato un marcato
aumento di T3 e T4.
Tale processo sembra sia dovuto al fatto che durante l’attività
fisica vengono consumati in maniera consistente gli ormoni
tiroidei e quindi per effetto dell’azione fisiologica di feedback si
stimola l’ipofisi a produrre elevate quantità di TSH con
conseguente aumento dei livelli plasmatici degli ormoni tiroidei
Disordini Tiroidei
MALATTIE TIROIDEE
Vengono classificate in base alla funzione
tiroidea (iper, ipo, eutiroidismo), sulla presenza
del gozzo e delle sue caratteristiche, diffuso o
nodulare e tossico e non tossico.
Gozzo tiroideo
Il termine gozzo, o struma, indica l'aumento di volume e peso
della tiroide.
Per gozzo non tossico si intende un aumento di dimensioni della
tiroide non riferibile a processi flogistici o neoplastici e non
accompagnato a ipertiroidismo o ipotiroidismo.
Gozzo non tossico: endemico, sporadico , familiare
GOZZO ENDEMICO: quando colpisce > 5% della popolazione residente
in una determinata area geografica e riconosce nella Carenza Iodica il
fattore eziopatogenetico principale.
Alcuni alimenti - non a caso detti "gozzigeni” - possono predisporre
al disturbo se inseriti in un'alimentazione già carente di iodio; tra
questi si annoverano verze, cavoli, rape ed il latte di mucche
alimentate con questi vegetali.
Il gozzo endemico è un gozzo non tossico, dapprima diffuso e poi,
per carenza iodica protratta nel tempo, multinodulare; può
trasformassi in gozzo tossico iperfunzionante se trattato con alte dosi
di ioduri.
GOZZO SPORADICO: Il gozzo è dovuto a cause endogene, ad
esempio alla presenza di un tumore o di altre patologie, o
all'assunzione di farmaci antitiroidei. All'interno di una
determinata popolazione, si tratta di casi isolati, da qui la
denominazione "sporadico" che distingue questo tipo di
gozzo da quello endemico, definito tale solo quando presente
in oltre il 5% della popolazione generale o in più di due
bambini in età scolare su cento.
GOZZO CONGENITO (familiare) : Il gozzo è causato da difetti
genetici dell'ormonogenesi tiroidea (alterazioni enzimatiche
ecc.).
NOTA BENE: la semplice presenza del GOZZO non è
sufficiente per stabilire quale patologia affligga il paziente;
l'aumento di volume della tiroide è infatti un sintomo comune
sia a casi di iper, normo che ipotiroidismo.
Ipotiroidismo
• L’ipotiroidismo è un disordine causato da
molteplici fattori in cui la tiroide non secerne una
quantità adeguata di ormoni tiroidei
– Il più comune disordine tiroideo
– Usualmente causato da un’insufficienza primaria tiroidea
– Può essere anche causato da una riduzione della stimolazione
della ghiandola tiroidea mediata dal TSH
Ipertiroidismo
• L’ipertiroidismo si riferisce ad un aumento
della sintesi e secrezione degli ormoni
tiroidei da parte della ghiandola tiroidea
che causa un aumento del metabolismo
nei tessuti periferici
Tipici livelli degli ormoni tiroidei
nei disordini
TSH
Ipotiroidismo
Ipertiroidismo
alto
basso
T4
basso
alto
T3
basso
alto
Prevalenza delle malattie tiroidee
Le donne soffrono di disturbi tiroidei da 5 a 8 volte più
degli uomini.
Approssimativamente una donna su otto sviluppa un disturbo
tiroideo nel corso della vita.
Dall’età di 60 anni il 17% di donne soffre di ipotiroidismo.
Le donne, dal 5 all’8%, sviluppano un disturbo tiroideo dopo
una gravidanza.
I dati ISTAT 2000 sulla percezione dello stato di salute nella
popolazione indicano che:
gli uomini presentano disturbi della tiroide nell’8,4 per mille
e le donne nel 45,9 per mille;
i disturbi tiroidei crescono progressivamente nelle varie fasce
di età fino a raggiungere la massima diffusione nella fascia di età
55-64, specie per l’ipotiroidismo, per poi decrescere.
Quali sono i principali
fattori di rischio?
La familiarità per patologia tiroidea, il sesso femminile e
le gravidanze, la carenza di iodio e le radiazioni
assorbite nella regione del collo possono essere
considerati i principali fattori di rischio per le patologie
tiroidee.
Prevalenza delle malattie
tiroidee associate all’età
• L’incidenza delle malattie tiroidee aumenta con l’età
Aumento del TSH, %
(età in anni)
18
25
35
45
55
65
75
Maschi
3
4.5
3.5
5
6
10.5
16
Femmine
4
5
6.5
9
13.5
15
21
Canaris GJ, et al. Arch Intern Med. 2000;160:523-534.
Prevalenza della malattia tiroidea dal
genere
• Studi condotti in varie comunità nei passati 30 anni
hanno consistentemente concluso che la malattia
tiroidea ha una maggiore prevalenza nelle donne
rispetto agli uomini
– The Whickham survey, condotto nel 1970s e condotto fino al
1995, ha mostrato che la prevalenza di non diagnosticata
tireotossicosi era di 4.7 per 1000 donne e da 1.6 a 2.3 per
1000 uomini
– I date dello studio di Framingham hanno mostrato che
l’incidenza di insufficienza tiroidea nelle donne era di 5.9% e
negli uomini del 2.3%
– Lo studio di Colorado concludeva che il numero di soggetti con
aumentati livelli di TSH è maggiore tra le donne che tra gli
uomini
Ipotiroidismo: Tipi
• Ipotiroidismo primario
– Insufficienza tiroidea
• Ipotiroidismo centrale o secondario
– Insufficiente secrezione di TSH, generalmente causato da
lesioni sellari come tumori ipofisari o craniofaringioma
– Raramente congenito
• Ipotiroidismo centrale o terziario
– Da insufficiente stimolazione del TSH—ie, lesioni del
peduncolo ipofisario o dell’ipotalamo
– E’ meno comune dell’ipotiroidismo secondario
Bravernan LE, Utiger RE, eds. Werner & Ingbar's The Thyroid.
8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.
Persani L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:3631-3635.
Ipotiroidismo primario:
Cause sottostanti
• Ipotiroidismo congenito
– Agenesia della tiroide
– Difetto della biosintesi degli ormoni tiroidei dovuto ad un difetto
enzimatico
• Distruzione del tessuto tiroideo come risultato di
– Tiroidite cronica autoimmunitaria di Hashimoto
– Radiazioni (usualmente trattamento con radioiodio per
tireotossicosi)
– Tiroidectomia
– Malattie infiltrative della tiroide (eg, Emocromatosi)
• Farmaci con azione antitiroidea (eg, lithium, iodine, iodinecontaining drugs, radiographic contrast agents, interferon
alpha)
• Causa più comune tiroidite cronica di Hashimoto
Caratteristiche cliniche
dell’ipotiroidismo
Stanchezza
Perdita della
memoria/Rallentamento del
pensiero
Malumore/irritabilità
Depressione
Inabilità a concentrarsi
Capelli fini/perdita di
capelli
Perdita di peli
Occhi gonfi
Aumento della tiroide (Gozzo)
Raucedine/Abbassamento
della voce
Persistente secchezza o mal di
gola
Difficoltà a deglutire
Rallentamento della frequenza
cardiaca
Pelle secca e rugosa
Irregolarità mestruale
Aumento di peso
Intolleranza al freddo
Infertilità
Aumento del colesterolo
costipazione
Storia familiare di malattie
tiroide e diabete
Debolezza muscolare/crampi
Insufficienza tiroidea subclinica
Definizione di insufficienza
tiroidea lieve
• Aumento delle concentrazioni di
TSH
(>4.0 U/mL)
• Normali livelli di T4 e T3 totali e
liberi
• Pochi o no segni di ipotiroidismo
McDermott MT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4585-4590.
Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed.
Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000;1001.
L’ipotiroidismo subclinico
è una condizione rappresentata da un difetto
lieve-moderato della funzione tiroidea
caratterizzata da normali livelli sierici di ormoni
tiroidei con un aumento della concentrazione
del TSH.
Il valore medio di TSH di individui eutiroidei è stato
stimato tra 1.0 e 1.5 µU/ml; il limite inferiore si
colloca intorno a 0.4 µU/ml mentre quello superiore
intorno a 2.5 µU/ml.
E’ stato osservato che i pazienti con un valore di TSH
normale-elevato (2.5-4.5 µU/ml) sono maggiormente a
rischio, soprattutto in caso di concomitante positività
anticorpale, di sviluppare un ipotiroidismo in futuro. In
questi pazienti si osserva, inoltre, un aumentato rischio
cardiovascolare associato a valori di colesterolemia
totale ed LDL più elevati rispetto a soggetti con TSH <
2 µU/ml.
Cause di Modesta Insufficienza
Tiroidea
• Fattori esogeni:
– Terapia non adeguata con levotiroxina
– I farmaci, come il litio, le citochine, o agenti
contenenti iodio (eg, amiodarone che provoca
una inibizione della conversione periferica da
T4 a T3)
– Farmaci antitiroidei
– Terpia con I131 o Tiroidectomia subtotale
• Fattori endogeni
– Tiroidite subacuta o silente
– Tiroidite di Hashimoto
Biondi B, et al. Ann Intern Med. 2002;137:904-914.
Prevalenza ed Incidenza di
Insufficienza Tiroidea Moderata
• Prevalenza
– Fra il 4% e il 10% della popolazione negli studi di
sorveglianza con una coorte numerosa
– Aumenta con l’invecchiamento
– E’ più comune nelle donne rispetto agli uomini
• Incidenza
– Fra il 2.1% e il 3.8% per anno sono pazienti con
autoanticorpi tiroidei positivi
– Lo 0.3% per anno sono pazienti con
autoanticorpi negativi
McDermott MT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4585-4590.
Caraccio N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1533-1538.
Biondi B, et al. Ann Intern Med. 2002;137:904-914.
Popolazione a Rischio di
Modesta insufficienza Tiroidea
• Donne
• Pregresso riscontro clinico di Malattia di Graves o
disfunzione associata a tiroidite postpartum
• Anziani
• Soggetti con altre malattie autoimmunitarie
• Storia Familiare
– Malattia Tiroidea
– Anemia Perniciosa
– Diabete Mellito Tipo 1
Caraccio N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1533-1538.
Carmel R, et al. Arch Intern Med. 1982;142:1465-1469.
Perros P, et al. Diabetes Med. 1995;12:622-627.
Una modesta insufficienza tiroidea
influenza la funzionalità cardiaca
• La funzionalità cardiaca è modificata in pazienti con
una modesta insufficienza cardiaca
• Queste disfunzioni possono includere
– Modeste anormalità nell’intervallo sistolico e nella
contrattilità miocardica
– Disfunzione diastolica a riposo o dopo esercizio
– Riduzione del volume d’eiezione cardiaco dopo esercizio,
indice cardiaco, e velocità massima di flusso cardiaco
• Il significato clinico di queste modificazioni non è chiaro
McDermott MT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4585-4590.
Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and
Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams &
Wilkins; 2000:1004.
Una modesta Insufficienza Tiroidea può
Aumentare il rischio cardiaco
• Una modesta insufficienza tiroidea è stata
valutata come un fattore di rischio per
patologia cardiovascolare associato con
– Aumento dei livelli serici di Colesterolo Totale e
LDL (LDL-C)
– Riduzione delle concentrazioni del Colesterolo
HDL (HDL-C)
– Aumentata incidenza di aterosclerosi aortica
– Aumentata incidenza di infarto miocardico
Sintomatologia cardiovascolare dei disordini
tiroidei
I disordini tiroidei possono avere importanti ripercussioni a
livello cardiovascolare, determinando problemi di
ipertensione e ipercolesterolemia.
Sintomi cardiaci più comuni legati all’ipotiroidismo
•Bradicardia (quando il cuore batte più lentamente). Gli ormoni tiroidei
contribuiscono a regolare la frequenza del battito: quando questi ormoni
non sono prodotti in quantità sufficiente, il numero di battiti può essere
inferiore, anche di 10-20 battiti rispetto a un ritmo normale.
Mancanza di fiato durante l’esercizio fisico. Quando questi sintomi si
riscontrano in pazienti con una malattia cardiaca, ci può essere il sospetto
di un indebolimento del muscolo scheletrico o di un peggioramento di
un’insufficienza cardiaca.
Ipertensione diastolica (la minima). Ciò è dovuto al fatto che anche se
l’ipotiroidismo rallenta il metabolismo di una persona, può però causare
un indurimento delle arterie che si traduce in un aumento dei valori di
pressione arteriosa diastolica al di sopra di quelli normali.
Peggioramento di coronaropatia: nei pazienti con angina (dolore
toracico di origine cardiaca), l’ipotiroidismo può fare aumentare i livelli
di colesterolo LDL e di proteina c-reattiva: entrambi questi elementi sono
considerati fattori di rischio per la malattia coronarica.
Sintomi di ipertiroidismo
Tachicardia (battito cardiaco accelerato). I pazienti ipertiroidei, in
seguito a esercizio fisico anche di entità lieve, possono mostrare battito
accelerato, sia durante l’esercizio stesso, sia a riposo.
Angina: il dolore toracico si può presentare come conseguenza
dell’ipertiroidismo o può aggravarsi nel caso che il disturbo sia già
presente in seguito a un problema di malattia cardiaca. I soggetti con
coronaropatia sono maggiormente esposti al rischio che i fenomeni
anginosi si intensifichino, così come sono maggiormente esposti al
rischio di andare incontro a un attacco cardiaco.
Mancanza di fiato. Come nell’ipotiroidismo, anche
nell’ipertiroidismo la difficoltà di respiro può essere il sintomo di
debolezza muscolare o del peggioramento di un’insufficienza cardiaca.
Ipertensione sistolica, dovuta al fatto che le contrazioni cardiache più
intense determinano un aumento della pressione sistolica, mentre
l’indebolimento dei vasi contribuisce a ridurre la pressione diastolica.
Alterazioni del metabolismo lipidico
Aumento del colesterolo totale
Aumento delle LDL
Aumento dei trigliceridi
L’ipotiroidismo è una condizione pro-aterogena
Fattore di rischio cardiovascolare
Terapia farmacologica- Attività motoria
Relazione tra gli ormoni tiroidei
ed il recettore delle LDL
• Le Low-Density Lipoprotein (LDL) legano
specificamente e trasportano meno del 1% del T4
totale circolante
– LDL facilita la captazione del T4 nelle cellule mediante
la formazione di complessi T4-LDL che sono
riconosciuti dal recettore delle LDL
– I recettori delle LDL sono down-regulated
dall’eccesso di colesterolo e sopra regolati
dall’insufficienza di colesterolo
• L’ipotiroidismo è usualmente accompagnato da
un aumento del colesterolo totale e LDL causato
da un’aumentata sintesi di colesterolo
Colorado Study
Cholesterol End Points
Il trattamento dell’ipotiroidismo lieve può aiutare nel trattamento
dell’iperlipidemia e prevenire un’associata morbilità cardiovascolare.
Quando i valori di TSH sono elevati aumentano i livelli di colesterolo.
Mean Total
Cholesterol (mg/dL)
Mean Cholesterol by TSH
280
270
260
250
240
230
220
210
200
270
Abnormal TSH
267
Euthyroid
238
216
223
226
239
229
209
<0.3 0.3-5.1 >5.1- >10-15 >15-20 >20-40 >40-60 >60-80 >80
10
TSH (IU/mL)
Canaris GJ, et al. Arch Intern Med.2000;160:526-534.
Quattro stadi nello sviluppo
dell’ipotiroidismo
Stadio
FT4
TSH
Consenso
per il trattamento
Precoce
Normale
Normale
Nessuno
Secondo
Normale
Alti-
Controverso
(5-10 IU/mL)
Terzo
Normale
(>10 IU/mL)
con
Quarto
Alti
Basso
Alti
(>10 IU/mL)
Trattare
LT4*
Uniforme:
Trattare con LT4
* Trattare il paziente
Chu J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4591-4599.
La percentuale di progressione di un
ipotiroidismo subclinico verso un ipotiroidismo
franco
• L’insufficienza tiroidea è un disordine comune che
frequentemente evolve verso un ipotiroidismo franco
• La progressione è stata documentata in circa 3% -18% di
pazienti affetti per anno
– La progressione può richiedere anni o essere rapida
– La percentuale di ipotiroidismo aumenta con
concentrazione aumentate di TSH ed in presenza di
autoanticorpi
– La percentuale può aumentare in pazienti che sono
stati precedentemente trattati con radioiodio o
chirurgicamente
Sintomi cardiovascolari e
muscolari che condizionano
l’attività fisica (ipotiroidismo)
Quali
• Astenia
• Affanno
• Riduzione della
forza muscolare
• Crampi
• Mialgie (dolori muscolari)
• Parestesie alle mani
Perchè
Riduzione della gittata cardiaca
Bradicardia
Bassa pressione
Riduzione del consumo di O2
Miopatia
Sindrome del tunnel carpale
Considerando le gravi sequele, soprattutto neurologiche,
dell’ipotiroidismo congenito non trattato, esistono
programmi di screening neonatali, consistenti nel
dosaggio dei livelli di TSH e di FT4 ematici di tutti i
neonati, entro i primi cinque giorni di vita.
La terapia dell’ipotiroidismo è medica e ha
come obiettivo il ripristino dello stato di
eutiroidismo, che si ottiene mediante la
somministrazione di ormone tiroideo,
indipendentemente dalla causa (primitivo,
ipofisario o ipotalamico). Essa si basa,
quasi esclusivamente, sulla
somministrazione della L-tiroxina (L-T4).
Nei casi di ipotiroidismo centrale, ipotalamico o ipofisario, in cui i livelli di TSH
sono normali o bassi, va sempre tenuta presente la possibilità di altri deficit
ormonali concomitanti, in quanto l’introduzione della terapia sostitutiva con LT4 in pazienti con insufficienza surrenale secondaria può precipitare una crisi
surrenalica acuta.
Farmaci a disposizione
L-tiroxina (Eutirox 25, 50, 75, 100, 125, 150; Tirosint 50, 100;
Tiracrin 100): ha un ‘emivita di 7 giorni, la levotiroxina sodica
è l’isomero naturale della T4, sufficiente per correggere la
deficienza ormonale, perché viene convertita perifericamente in
T3 e pertanto rappresenta il farmaco di prima scelta per la
correzione dell’ipotiroidismo. Somministrazione in dose unica
al mattino a digiuno.
Triiodotironina (T3) ha breve emivita. Si lega poco alle
proteine sieriche. Ha un’azione rapida, utile in urgenza, ma
richiede cautela. L’utilizzo della T3 è praticamente limitato ai
pazienti operati per carcinoma tiroideo nella fase di
sospensione della l-tiroxina. Somministrazione tre o quattro
dosi giornaliere data la sua breve emivita.
L’efficace correzione dell’ipotiroidismo con
trattamento sostitutivo con L-T4 consente lo
svolgimento di qualunque attività fisica,
anche agonistica.
Disordini caratterizzati da
ipertiroidismo
Segni e Sintomi
dell’ipertiroidismo
Nervosismo/Tremori
Disturbi mentali irritabilità
Raucedine/
abbassamento del tono della
voce
Persistente secchezza o mal di gola
Difficoltà a deglutire
Difficoltà nel dormire
Occhi sporgenti (esoftalmo)/Sguardo
Fisso/alterazione della visione
Tiroide aumentata di volume (gozzo)
Palpitazioni/tachicardia
Ridotta fertilità
Perdita di peso
Irregolarità Mestrauli/
Dismenorrea
Aumento della motilità intestinale
Caldo, mani umide
Aborto spontaneo nel primo trimestre
Vomito eccessivo in gravidanza
Intolleranza al caldo
Aumento della sudorazione
Paralisi improvvisa
Storia familiare di malattia tiroidea e diabete
Ne sono affetti l'1% delle donne e lo
0,1% degli uomini.
Diagnosi di ipertiroidismo
La formulazione della diagnosi di ipertiroidismo non presenta
generalmente particolari difficoltà. In prima battuta ci si avvale
dell'esame obiettivo; il medico dovrà esaminare il collo del soggetto per
valutare un eventuale ingrossamento volumetrico della ghiandola
tiroidea e dovrà procedere con una verifica della presenza o meno di
disturbi a livello oculare.
Si procederà quindi con le analisi ematiche per verificare i livelli di
TSH (l'ormone tireostimolante), di tiroxina (F4) e di triiodotironina
(FT3).
Il dosaggio del TSH è spesso indicativo perché, tranne che nei casi di
tumore ipofisario TSH secernente o di resistenza ipofisaria agli ormoni
tiroidei, esso è sempre soppresso nei pazienti affetti da ipertiroidismo.
Ipertiroidismo cause
• I segni ed i sintomi possono essere causati da
qualsiasi malattia che aumenta gli ormoni
tiroidei in circolo
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Gozzo Tossico diffuso (Malattia di Graves)
Gozzo uninodulare e multinodulare tossico
Tiroidite subacuta dolorosa
Tiroidite silente
Adenoma tossico
Iodio o farmaci e agenti di contrasto radiologici
contenenti iodio
– Assunzione di ormoni tiroidei
Malattia di Graves
(Gozzo tossico diffuso)
• La causa più comune di ipertiroidismo
– E’ responsabile fra il 60% e il 90% dei casi
– L’incidenza della patologia è stimata tra lo 0.02%
e il 0.4% della popolazione
– Colpisce maggiormente le femmine che i maschi,
specialmente nell’età fertile
• La malattia di Graves è un disordine del
sistema autoimmunitario probabilmente
correlato con un difetto dell’immunotolleranza
• Ipertiroidismo dovuto a autoanticorpi diretti
contro il recettore del TSH (TRAb).
Il morbo di Basedow è caratterizzato dalla presenza
di gozzo diffuso e iperfunzione tiroidea, tachicardia,
che possono associarsi a oftalmopatia e mixedema
pretibiale (dermopatia infiltrativache insorge circa nel 5%
dei pazienti con malattia di Graves e si accompagna in
genere all’esoftalmo. Interessa la superficie infero-laterale
degli arti inferiori ed è caratterizzata da un aspetto della cute
“a buccia d’arancia”.
Eziopatogenesi
Predisposizione familiare (alta suscettibilità genetica)
Apporto di Iodio
Gozzo nodulare tossico (morbo di Plummer)
Costituisce la forma di ipertiroidismo prevalente
nelle aree iodocarenti e comprende il gozzo
multinodulare tossico e l’adenoma tossico.
• Gozzo nodulare tossico: Aumentata produzione
ormonale (noduli) in aree dotate di autonomia
funzionale
• Adenoma tossico: neoplasia benigna (nodulo
isolato iperfunzionante ben circoscritto da una
capsula).
• gozzo multinodulare tossico: uno o più noduli
iperfunzionanti
Eziopatogenesi: mutazioni attivanti del gene del
recettore del TSH.
Tiroidite cronica autoimmune
(Tiroidite di Hashimoto)
• Si ha quando è presente un difetto severo nella
sintesi degli ormoni tiroidei
– E’ una malattia autoimmune infiammatoria cronica
caratterizzata dall distruzione della ghiandola tiroidea per
mezzo di autoanticorpi contro la tireoglobulina, la
tireoperossidasi ed altri componenti del tessuto tiroideo
– I pazienti si presentano con ipotiroidismo, gozzo e altri segni
• Soggetti affetti da malattia tiroidea autoimmunitaria
possono avere altre malattie autoimmunitarie
• Più comunemente si associa con il diabete di tipo 1
autoimmunitario
Malattia Nodulare Tiroidea
• I noduli tiroidei sono comuni nella
popolazione generale
• I noduli tiroidei palpabili sono presenti nel 5%
della popolazione, soprattutto donne
• La maggior parte dei noduli tiroidei sono
benigni
– Meno del 10% sono maligni
– Soltanto 8% 10% dei pazienti con patologia
nodulare tiroidea sviluppano patologia tumorale
tiroidea
Gozzo Multinodulare (MNG)
• MNG è un aumento del volume della ghiandola
contenente numerosi noduli
– L’incidenza di patologia tiroidea multinodulare
aumenta con l’età
– Nella MNG i noduli hanno dimensioni differenti
– La maggior parte delle MNG sono asintomatiche
• MNG può essere tossico o non tossico
– La MNG tossica occorre quando sviluppano molteplici
siti nodulari di autonomia funzionale iperfunzionanti;
come risultato può insorgere un fenomeno di
tireotossicosi
– La MNG tossica è più comune nell’anziano
Carcinoma Tiroideo
• Incidenza
– I tumori tiroidei sono relativamente poco frequenti se
confrontati con la patologia benigna tiroidea
– I tumori tiroidei sono responsabili soltanto del 0.74% della
patologia negli uomini e del 2.3 % nelle donne
– L’incidenza annuale di patologia è aumentata di quasi il 50%
dal 1973
Carcinoma Tiroideo (percentuale di casi)
– Papillare (80%)
– Follicolare (circa il 10%)
– Midollare (fra il 5%-10%) (trasmissione genetica)
– Carcinoma anaplastico (1%-2%)
– Linfoma tiroideo anaplastico (raro)
– Metastasi di altri tumori primari (rari)
Terapia dell'ipertiroidismo
Le opzioni terapeutiche in caso di ipertiroidismo sono tre:
•terapia farmacologica
•terapia radiometabolica con iodio radioattivo
•tiroidectomia
Terapia farmacologica:
Farmaci tireostatici (metimazolo, carbimazolo ecc.) e i betabloccanti.
I farmaci tireostatici hanno la funzione di inibire la produzione di
ormoni tiroidei.
I beta-bloccanti si sono dimostrati efficaci nel controllo di tutte
quelle manifestazione periferiche dell'ipertiroidismo quali le
aritmie, i tremori, la sudorazione ecc. fino a quando non si
manifestano gli effetti del trattamento con i farmaci tireostatici.
Terapia radiometabolica con iodio radioattivo:
Lo scopo di questa tipologia di trattamento è quello di procurare
una "lesione irreversibile" alla ghiandola tiroidea iperattiva. Lo
iodio viene somministrato per via orale (pillola o, più raramente,
liquido). Lo iodio utilizzato per scopo terapeutico è l'isotopo 131
http://www.dica33online.it/art1.htm
Tiroidectomia: Il termine tiroidectomia indica l'intervento di
chirurgia attraverso il quale si effettua l'asportazione della ghiandola
tiroidea in modo completo (tiroidectomia totale) oppure in modo
incompleto (tiroidectomia subtotale). L'intervento trova indicazione
in quei casi in cui vi siano grossi gozzi che provocano ostruzione a
livello delle vie respiratorie o dell'esofago con conseguenti difficoltà
respiratorie o nella deglutizione oppure in quei soggetti in cui non è
possibile, per svariati motivi, intervenire con la somministrazione
dei farmaci antitiroidei.
Gli alimenti NO
Gli ipertiroidei nella fase acuta devono astenersi da alcuni cibi: Pesce
e senape, soprattutto perché contengono iodio o aiutano la tiroide ad
assorbirlo. Vietato il sale iodato. Più in generale, è meglio non
aggiungere sale, neanche comune, ai cibi, per non favorire
l’ipertensione, che spesso si accompagna all’ipertiroidismo.
Associazione tra Gozzo, Noduli
Tiroidei e Carcinoma
• Fattori di rischio associati a carcinoma nella
patologia nodulare tiroidea:
– Noduli tiroidei solitari in pazienti con età > di 60
– Terapia radiante del collo o della faccia durante
l’infanzia o l’adolescenza
– Sintomatologia di dolore o pressione (specialmente
cambiamenti nella voce)
– I noduli solitari hanno una tendenza all’ aumento del
rischio di patologia carcinomatosa se confrontati con
i noduli presenti in associazione al gozzo
multinodulare
ORMONI TIROIDEI ED ESERCIZIO FISICO
La funzionalità tiroidea non è molto influenzata dall'attività fisica,
ma risente moltissimo dello stato nutrizionale. In particolare
durante il digiuno cala la sensibilità dei tessuti nei confronti degli
ormoni tiroidei, una sorta di meccanismo di difesa per abbassare il
metabolismo ed evitare lo spreco di energie preziose per la
sopravvivenza stessa dell'organismo.
Dopo un'intensa ma breve attività fisica non si sono osservate
modificazioni elevate dei livelli plasmatici degli ormoni tiroidei.
Solamente dopo prolungate sedute di allenamento è stato notato un
marcato aumento di T3 e T4.
Uno studio condotto in Norvegia da Herald E. Refsum ha mostrato
elevati livelli plasmatici di T3, T4, TSH e della proteina che lega gli
ormoni tiroidei TBG, in atleti che praticavano sci di fondo subito dopo
una prestazione, notando che i livelli plasmatici ritornavano entro i
limiti iniziali solo dopo vari giorni di recupero. Tale processo sembra
sia dovuto al fatto che durante l'attività fisica vengono consumati in
maniera consistente gli ormoni tiroidei e quindi per effetto dell'azione
fisiologica del feed-back si stimola l'ipofisi a produrre elevate quantità
di TSH con conseguente aumento dei livelli plasmatici degli ormoni
tiroidei.
Una delle funzioni principali degli ormoni tiroidei è quella di regolare
il metabolismo basale e la temperatura corporea; più è alto il livello di
questi ormoni e più calorie vengono bruciate.
L'utilizzo degli ormoni tiroidei nello sport ha proprio lo scopo di
incrementare il metabolismo corporeo, riducendo di conseguenza le
riserve adipose in eccesso. Anche molti medicinali dimagranti sono a
base di precursori degli ormoni tiroidei.
Ovviamente un simile approccio non è privo di effetti collaterali:
introducendo gli ormoni tiroidei o i loro precursori dall'esterno si
inibisce lo stimolo per la produzione endogena; quando cesserà
l'assunzione del farmaco si avranno così problemi anche piuttosto seri,
come ipotiroidismo, disfunzioni tiroidee o ipotiroidismo cronico (in
caso di somministrazione prolungata).
Durante il ciclo di assunzione sono invece comuni effetti indesiderati
come tachicardia, forte sudorazione, dimagrimento eccessivo,
nervosismo, diarrea, demineralizzazione ossea e problemi cardiaci.
Il medico, se sospetta una condizione di ipertiroidismo esaminerà, fra l’altro, il
collo del paziente per apprezzare un’eventuale aumento di volume della tiroide e
verificherà la presenza o meno di disturbi oculari.
Mediante un’analisi del sangue verranno inoltre determinate le concentrazioni di TSH
(Thyroid Stimulating Hormone, ormone tireostimolante) e delle frazioni libere di
tiroxina (fT4) e di triiodotironina (fT3). Si cercano inoltre gli anticorpi antitiroide la cui
presenza è segno di una malattia autoimmune in atto.
Per la formulazione di una diagnosi corretta può essere infine necessario eseguire uno o
più esami di diagnostica per immagini, quali l'ecografia e la scintigrafia tiroidea.