SLIT - APEL

SLIT
Cosa dicono
i singoli studi primari
Stefano Miceli Sopo
In fondo anche la mia è una revisione,
un documento di sintesi
•
E ha dei seri limiti. Ho preso infatti in considerazione esclusivamente
studi
–
–
–
–
–
•
Riguardanti l’ efficacia su sintomi e consumo di farmaci
Esclusivamente pediatrici o con dati pediatrici estrapolabili
Con disegno randomizzato
E in doppio cieco
Con esclusione dall’ analisi finale dei dati di meno del 20% dei
pazienti randomizzati
A me sta bene aver posto questi pesanti limiti
– Garantiscono una buona affidabilità e trasferibilità dei risultati degli studi
selezionati
•
Naturalmente se vi non vi fossero studi con queste caratteristiche si
dovrebbe guardare ad altro
– Ma fortunatamente non è il caso della SLIT
•
Comunque …
No metanalisi
•
Pooling of the data seems inappropriate
•
All meta-analyses showed a substantial statistical heterogeneity among
trials
•
If statistical heterogeneity is present and can be explained, metaanalysis should not be considered
•
The heterogeneity among SLIT trials can be explained by the clinical
diversity (variability in participants, intervention and outcomes) and
methodological differences (variability in trial design and quality) presented
in the trials
Esther Roder et al
Immunotherapy in children and adolescents
with allergic rhinoconjunctivitis: a systematic review
Pediatr Allergy Immunol 2008; 19: 197–207
Surrogheremo la metanalisi con Hans Jorgen
Malling, Allergy 2006: 61 (Suppl. 81): 24–28
•
Clinical efficacy was estimated according to statistical significance and
graded as
– unequivocal efficacy (statistically significant difference from placebo in both
symptom and medication scores or the combined score)
– possible efficacy (significant improvement in either symptom or medication
scores)
– and no efficacy (no statistical difference between active treatment and the
placebo group)
•
The magnitude of efficacy additional to placebo treatment must be >20%
in order to justify the treatment
Interpreting Effect Size Results
• Cohen’s “Rules-of-Thumb”
– standardized mean difference effect size
• small = 0.20 – 0.49
• medium = 0.50 - 079
• large > 0.80
Gentilmente rubata all’ amico Salvatore Tripodi
Finalmente i numeri !!!
•
Prima quelli riguardo a:
SLIT PER ACARI VS PLACEBO
Primo autore
Anno
Azienda
N°. bambini
(range età)
Punteggio
sintomi
asmatici
Punteggio
sintomi
rinitici
Punteggio
consumo
farmaci
Altro
Tari
1990
Neo Abellò
66
(5-12 anni)
< punteggio
/settimana da 10
a 6 = 40%
< da 14 a 8 =
43%
< 20% nel 40%
in più di b. del
gruppo attivo
Nessun
miglioramento
dei sintomi
congiuntivali
Hirsch
1997
Allergopharma
30
(6-15 anni)
< pari a 0.29/die
= 80%
No diff intergrup
Nessuna
differenza
Nessuna
differenza
Nessuna
differenza nel
VAS
Pajno
2000
Alk Abellò
24
(8-15 anni)
< punteggio
/mensile da 14 a
6 = 57%
Non determinato
Da 260 a 83
(<68%) nell’
attivo vs <30%
nel placebo
Esacerbazioni
asmatiche/mese:
da 1.73 a 0.68
(<61%)
Bahceciler
2001
Stallergenes
15
(7-18 anni)
< punteggio/die
da 0.64 a 0.30 =
53%
No diff intergrup
Nessuna
differenza
< per beta2
Trend x ster nas
No significative
diff per CSI
3 esacerbazioni
asmatiche nell’
attivo vs 30 nel
placebo (pox ?)
Ippoliti
2003
Alk Abellò
86
(5-12 anni)
< punteggio/die
da 3.28 a 1.28 =
61%
< punteggio/die
da 0.84 a 0.39 =
54%
Non determinato
Non si accenna a
sintomi
congiuntivali
Niu
2006
Stallergenes
110
(6-12 anni)
< punteggio/die
da 0.11 a 0.04 =
67%
No diff intergrup
Non determinato
Nessuna
differenza
Il 53% nell’
attivo passò da
pers a intermitt
vs 40% nel plac
Lue
2006
Stallergenes
20
(6-12 anni)
< punteggio/die
sint notturni da
0.51 a 0.16 =
68%
Non determinato
Nessuna
differenza
Per i sintomi
asmatici diurni si
sfiora la
significatività
Con il metro di Malling e Cohen - 1
LA SLIT PER ACARO
351 bambini arruolati tra attivo e placebo
•
Per quanto riguarda l’ effetto sull’
–
–
–
–
•
asma
Due studi (Tari e Pajno)  efficacia piccola-media e non equivocabile
Uno (Ippoliti)  efficacia media e probabile
Uno (Bahceciler)  efficacia piccola e probabile
Tre (Hirsch, Niu, Lue)  efficacia scarsa e probabile o nulla
Dove è stato valutato (Pajno e Bahceciler), si è assistito ad una
importante riduzione del numero di attacchi di asma acuto nel gruppo
attivo rispetto al gruppo placebo
– Ma i risultati dello studio di Bahceciler sono un po’ difficili da accettare tutti
insieme (cose da turchi !)
Niu 2006
< punteggio/die da
0.11 a 0.04 =
67%
•
Che colpa ne
avevamo i poveri
bambini-placebo
– se non avevano
quasi niente da
migliorare ?
Il 53% nell’ attivo passò da pers a
intermitt vs 40% nel plac
•
Un uso adeguato, regolare di steroidi somministrati per via inalatoria non
avrebbe sortito lo stesso effetto (o anche meglio) sul cambiamento di
classificazione ?
– Ai cinesini i CSI erano concessi “rescue” e “if needed”
Con il metro di Malling e Cohen - 2
•
Per quanto riguarda la rinocongiuntivite da acaro, i 4 studi che
hanno valutato l’ efficacia della SLIT nella riduzione dei sintomi e del
consumo di farmaci hanno mostrato
– Un effetto medio e inequivocabile in uno studio (Tari)
– Un effetto medio e probabile in un altro (Ippoliti)
– Nessun effetto in due studi (Hirsch e Bahceciler)
SLIT per pollini vs placebo
Primo autore
Anno
Allergene
Azienda
N° bambini
(range età)
Punteggio
sintomi
asmatici
Punteggio
sintomi rinitici
Punteggio
consumo
farmaci
Altro
Vourdas
1998
Olivo
Stallergenes
66
(7-17 anni)
Punteggio/die <
almeno del 50%
attivo vs plac
(0.15 vs 0.30;
0.04 vs 0.28)
Nessuna
differenza
Nessuna
differenza
(neanche per il
VAS)
Al picco pollinico
del 2° anno <
significativa dei
sintomi
congiuntivali
La Rosa
1999
Parietaria
Stallergenes
41
(6-14 anni)
Non avevano
asma
Nessuna
differenza
significativa per
il punteggio
medio
Durante la prima
sett della 1^
stagione, diff
significativa
(0.38 vs 0.95)
L’ 87.5% dei b.
del gruppo attivo
ha mostrato rid
> 30% dei
sintomi vs
47.5% dei b plac
Caffarelli
2000
Graminacee
Lofarma
44
(4-14 anni)
Risparmio del
42% riguardo al
punteggio
settimanale
(2.7 vs 4.6)
Nessuna
differenza
Nessuna
differenza
Nessuna
differenza per i
sintomi
congiuntivali
Valovirta
2006
Alberi
Alk Abellò
98
(5-15 anni)
Riduzione pari al
48% (0.40) con
la dose più
elevata
Riduzione pari al
35% (0.74) con
la dose più
elevata
Riduzione quasi
signif (p = 0.06)
pari al 40%
(0.94) con la
dose più elevata
Riduzione dei
sint cong pari al
48% (0.46) con
la dose più
elevata
Con il metro di Malling e Cohen - 3
•
Per prima cosa, i 4 studi sulla SLIT per allergeni stagionali hanno riguardato
ognuno un allergene diverso
– quello dell’ olivo (Vourdas 1998)
– quello della parietaria (La Rosa 1999)
– quello delle graminacee (Caffarelli 2000)
– quello miscelato di 3 alberi (betulla, nocciolo, olmo; Valovirta 2006)
•
Per quanto riguarda l’
asma da pollini
– Uno studio (La Rosa) non ha arruolato bambini con asma
– Gli altri 3 studi hanno rilevato una efficacia piccola-media e probabile
Con il metro di Malling e Cohen - 4
•
Per quanto riguarda la
rinite da pollini
– Uno studio (Valovirta) ha rilevato una efficacia piccola e probabile
– Gli altri 3 studi non hanno rilevato efficacia riguardo ai punteggi medi
– Uno di questi 3 ha però rilevato una differenza nella percentuale di bambini con
piccola efficacia (La Rosa)
•
Questo risultato consente una digressione (per me utile) in merito alla
proporzione di pazienti “persi” (comunque non inclusi nell’ analisi finale dei
dati
Esclusione >20% = Cestino ?
•
Non che è un po’ esagerato ?
– Maria Fewtrell et al, Arch Dis Child June 2008 Vol 93 No 6
•
“Provide an appropriate sensitivity analysis”
Quanto pesa quel 19.5% ?
L’ Analisi dello Scenario Peggiore
•
La differenza più importante e statisticamente significativa (p = 0.036)
emersa dallo studio di La Rosa et al del 1999 riguarda la percentuale di
pazienti con una riduzione del punteggio dei sintomi di almeno il 30%
rispetto al valore basale
– Ciò fu ottenuto da 14/16 (87.5%) dei pazienti del gruppo attivo e da 8/17
(47.5%) dei pazienti del gruppo placebo
•
Ma 8 pazienti (4 del gruppo attivo e 4 del gruppo placebo, e cioè il 19.5%
dei randomizzati) sono stati esclusi da questa analisi
– Tenendone conto, come consigliano David Sackett e compagnia bella, i risultati si
modificano come segue
•
Miglioramento dei sintomi di almeno il 30% rispetto ai valori basali
– Gruppo attivo = 14/20
•
Gruppo placebo = 12/21
E la differenza, lo si può apprezzare anche ad occhio, perde la sua
significatività statistica (p = 0.596)
Pertanto
•
A seguito di questo aggiornatissimo aggiornamento
– Possiamo coraggiosamente affermare
•
Che la SLIT ha una probabile e piccola-media efficacia nei bambini con asma
lieve-moderato persistente da acari e di età superiore ai 5 anni
– Il “probabile” deriva dalla frequente inefficacia riguardo ad una augurabile riduzione
del consumo dei farmaci
•
Per le forme stagionali abbiamo singoli ed isolati studi
– uno che mostra una piccola (quasi media) efficacia, sempre probabile, della SLIT in
caso di asma e rinocongiuntivite stagionale da pollini di betulla-nocciolo-olmo
– e due che mostrano una probabile e piccola o media efficacia della SLIT nell’ asma da
graminacee e da olivo rispettivamente
•
Questo è quanto (a mio parere), ma …
Ci basta ?
•
Da Medico e Bambino, Giugno 2006
E allora ne abbiamo ancora due
•
Di studi che riguardano la SLIT, e sono entrambi interessanti
•
Il primo è costituito dallo studio pubblicato da Giovanni Battista Pajno e dai suoi
collaboratori su Clin Exp Allergy nel 2003
•
Nell’ Introduzione gli Autori sagacemente osservano
–
–
•
“All of the trials so far performed were mainly aimed at demonstrating the clinical
efficacy and the safety of SLIT. However, these conclusion merely demonstrate efficacy
compared to placebo
For immunotherapy to retain a place in the treatment of seasonal asthma as additional
therapy in asthmatic children already treated with inhaled steroids, we thought that a
double-blind, placebo-controlled study in highly sensitive patients to Parietaria pollen
was needed”
E allora (per la 2^ volta) hanno preso 38 bambini asmatici allergici alla
Parietaria, di 8-14 anni di età e con scarso controllo dei sintomi nonostante la
terapia di fondo e li hanno, in doppio cieco, così randomizzati
–
–
–
15 SLIT + fluticasone (100 mcg/die)
15 Placebo + fluticasone
8 solo “rescue drugs”
Pajno et al, 2003
• L’ unico vantaggio
“clinico” che la SLIT ha
dato rispetto al placebo è
sul VAS
The VAS
Ovvero il Visual Analogic Score
•
Durante la stagione pollinica i pazienti dovevano rispondere alla domanda:
– “Come è andata la tua asma nelle ultime due settimane ?”
•
Potevano scegliere un punteggio da 1 (= molto bene, grazie) a 10 (= molto
male, grazie)
– “Grazie” era comunque obbligatorio
Quasi molto
bene, grazie
Quasi quasi
molto bene,
grazie
Francesco Macrì
Area Pediatrica - Giugno 2006
•
“Tornando al lavoro di Giovanni Pajno et al, poiché l’obiettivo
terapeutico ritengo consista oltre che nel miglioramento dei sintomi
soggettivi anche in quello dei sintomi oggettivi, sarebbe stato
confortante trovare variazioni significative anche negli altri parametri
considerati
•
Al di là di queste considerazioni tecniche si può però discutere sul
fatto che il paziente possa scegliere (e il medico avallare tale scelta)
di adottare una terapia dimostratasi efficace anche se soltanto sui
sintomi soggettivi”
Giovanni B. Pajno
Area Pediatrica - Giugno 2006
•
E’ vero, solo il VAS ha raggiunto una differenza statisticamente
significativa; tuttavia tutti gli altri parametri studiati (sintomi polmonari,
sintomi nasali, consumo dei farmaci) mostrano un trend positivo, anche se
non statisticamente significativo a favore del gruppo SLIT + Fluticasone
– Quindi è possibile affermare che il trend nel confronto tra i due gruppi è positivo
per tutti i parametri studiati e per uno di essi il risultato dello studio è
statisticamente significativo
– e che la duplice terapia aggiunge benessere ai bambini allergici
•
Lo scopo del lavoro era quello di dimostrare che L’Immunoterapia
allergene specifica (ITS), e in questo caso specifico la SLIT, e la terapia
inalatoria steroidea non sono due terapie alternative bensì
complementari
– questo grazie ai risultati dello studio può essere affermato con ragionevole
certezza
Carissimo Stefano
• Tra poco su Pediatric Allergy Immunology uscirà un lavoro dal
seguente titolo
– "Assessment of sublingual immunotherapy efficacy in children with
house mite- induced allergic asthma optimally controlled by
pharmacologic treatment and mite avoidance measures"
– Il lavoro è firmato da Pierre Scheinmann ed ha come coautore Claude
Andrè del Dipartimento Medico della Stallergenes
• Le conclusioni sono molto semplici
– "This study indicated that, when mild-moderate asthmatic children
are optimally controlled by pharmacological treatment and HDM
avoidance, SLIT DOES NOT PROVIDE ADDITIONAL BENEFIT,
despite a significant reduction in allergic response to HDM"
Tanti saluti per tutti
Giovanni B. Pajno
Assessment of sublingual immunotherapy efficacy in children
with house mite- induced allergic asthma optimally controlled by
pharmacologic treatment and mite avoidance measures
Pham Thi et al, PAI 2007
•
This study was conducted to assess the efficacy of house dust mite
(HDM) SLIT in addition to allergen avoidance and standard
pharmacologic treatment
– A double-blind, placebo-controlled trial was performed in 111 children (aged 5–
15 yr) with HDM-induced mild-to-moderate asthma
•
After a 4-week baseline phase, patients were randomly assigned to
receive SLIT with tablets of HDM extract (n° 55) or placebo (n° 56) for
18 months
– Al termine, rimarranno nello studio l’ 85.3% dei randomizzati, accettabile
•
Pharmacologic treatment was adjusted every 3 months following
a step-down approach
Assessment of sublingual immunotherapy efficacy in children
with house mite- induced allergic asthma optimally controlled by
pharmacologic treatment and mite avoidance measures
Pham Thi et al, PAI 2007
•
After 18 months of treatment, diurnal and nocturnal asthma
symptoms scores did not show significant differences between
SLIT and placebo groups
•
Inhaled corticosteroids and inhaled b2-agonists use was reduced in
both groups without significant differences between groups
– There were no significant differences in lung function (forced expiratory
volume in 1 s and peak flow rate variations) between groups.
•
Rhinitis symptom score decreased in both groups, with no difference
between the two groups
•
The severity dimension of QoL was significantly improved in the
SLIT group (age 6–12 yr)
Il p di Nan
Improvvisamente, dopo pochi mesi …
•
Ozdemir et al. Efficacy of long-term
sublingual immunotherapy as an
adjunct to pharmacotherapy in
house dust mite-allergic children with
asthma. Pediatr Allergy Immunol 2007:
18: 508–515
–
Children in the SLIT + pharmacotherapy
group demonstrated significantly lower
mean daily dose and annual duration of
inhaled corticosteroid (ICS) usage when
compared with controls
–
Furthermore, 52.4% of subjects in the
SLIT + pharmacotherapy group were
able to discontinue ICS treatment for at
least 6 months, which was only 9.1% for
the pharmacotherapy group
Il p di Nan
Pham-Thi N, Scheinmann P,
Fadel R, Combebias A,
Andre C. Assessment of
sublingual immunotherapy
efficacy in children with
house mite- induced allergic
asthma optimally controlled
by pharmacologic treatment
and mite avoidance
measures. Pediatr Allergy
Immunol 2007;18:47-57
Tra Nan e Cevdet … - 1
•
… ci sono solamente 450 pagine
•
Entrambi gli articoli:
– sono stati pubblicati nel 2007 su PAI, rivista diretta dal celebre John Warner
– hanno riguardato bambini asmatici tra i 5 e i 15 anni o giù di lì
– con sensibilizzazione nei confronti degli acari
– a cui è stata somministrata SLIT (sempre della Stallergenes) o meno, in
aggiunta ad un trattamento farmacologico standardizzato
– e alla prevenzione ambientale nei confronti dell’ acaro
Tra Nan e Cevdet … - 2
•
Discretamente confrontabili, non vi pare ?
– Eppure i risultati di uno vanno in un senso e quelli dell’ altro proprio dalla parte
opposta, com’ è ?
•
“Ma naturalmente – potrebbe saltar su qualcuno saggio – la durata del primo è stata
solo di 18 mesi, quella dell’ altro di 36, vuoi mettere ? E poi uno ha fatto sciogliere
tavolette, l’ altro ha adoperato gocce”. Tuttavia, bisogna dire che:
– i risultati positivi nello studio di Cevdet si videro già dal 1° anno
– la dose cumulativa di allergene maggiore somministrata è stata di gran lunga
superiore nello studio di Nan
•
Forse che le tavolette (Nan) sono più scarse delle gocce (Cevdet) ?
•
“C’ entra il Conflitto d’ Interesse” – viene a questo punto mormorato
– Ma di CI non si trova traccia nello studio di Cevdet, quello con i risultati positivi,
mentre tra gli autori dell’ altro, anzi proprio l’ autore a cui si deve inviare la
corrispondenza è Claudio Andrè, della Direzione Medica della Stallergenes
– Quindi, paradossalmente, è nello studio con risultati negativi che vi è traccia di
possibile CI
Domanda retorica
•
“E’ possibile allora che una spiegazione della profonda discordanza dei
risultati stia nel fatto che:
– lo studio di Nan è randomizzato, quello di Cevdet non pare proprio
– lo studio di Nan è in doppio cieco, quello di Cevdet in aperto
– lo studio di Nan ha una perdita al follow up contenuta, quella di Cevdet
supera di gran lunga la soglia del 20% ?”
•
Però anche lo studio di Cevdet è stato pubblicato, “dopo” quello di
Nan, nello stesso anno, sulla stessa rivista, dallo stesso Editore, a sole
450 pagine di distanza, senza particolari commenti
– Forse vale la pena acquistare una maggiore consapevolezza
– Gli studi clinici non possono essere messi tutti sullo stesso piano
La ricetta del celebre “Zamir Cocktail” - 1
•
Guardate un po’ chi determina maggiormente il risultato a favore della SLIT
Marogna
2004, in
aperto e su
adulti
Rodriguez
Santos 2004,
in aperto
La ricetta del celebre “Zamir Cocktail” - 2
•
E per un altro importante esito
Sambugaro
2003, in
aperto
Marogna
2004, in
aperto e su
adulti
Vi consiglio di leggere il
supplemento 81 di Allergy 2006
H.-J. Malling
Allergy 2006: 61 (Suppl. 81): 24–28
•
Clinical efficacy was estimated according to statistical significance and
graded as
– unequivocal efficacy which was observed in 28% of studies
– possible efficacy seen in 33%
– and no efficacy, as found in 38% of studies
•
Generally, studies were
–
–
–
–
•
limited by the number of patients
showed a high frequency of withdrawals
a short duration of treatment
and insufficient data on randomization
This review concludes that future SLIT studies should be planned in
accordance with international recommendations in order to be
conclusive
Non è finita qui
•
Non ho trovato studi pediatrici con le richieste caratteristiche di validità e
robustezza metodologica
– Circa la prevenzione di nuove sensibilizzazioni
– Circa la prevenzione dell’ evoluzione dei sintomi in senso peggiorativo
– Circa un confronto con la ITS per via iniettiva
•
Un confronto pacato e ragionevole sulle evidenze meno valide e meno
robuste, sulla possibilità di un loro impiego
– Lo ritengo naturalmente molto utile
– Ma richiede tempo, molto tempo
– E tanta disponibilità d’ animo
•
Per chi volesse discutere di quanto da me detto finora (e mi auguro che
siano in tanti)
– Prego vivamente di ricordare quali fossero i limiti di questa presentazione
– Esposti in apertura
Solo per il futuro
e non solo per la SLIT
•
Quanto fa l’ ITS ?
– La sua efficacia nel controllo dei sintomi e del consumo dei farmaci di
sollievo è stata documentata, nei confronti del placebo, da numerosi studi
– Per la SCIT e per la SLIT
– Per l’ adulto e per il bambino (un po’ meno)
– Per un po’ di allergeni
•
Fa quanto il cortisone ?
– Per questa domanda, per me rilevante
– Abbiamo risposte indirette
– Per esempio guardando agli studi di Erkka Valovirta e Gabriele Di Lorenzo
Erkka 2006 e Gabriele 2004
•
Se guardiamo ai sintomi nasali
–
–
•
Chè i bambini sono stati arruolati essenzialmente per la loro rinite
Troviamo una riduzione massima del punteggio dei sintomi pari a 0.74 e cioè il 34.9%
Ci dice Gabriele (Di Lorenzo et al, Clin Exp Allergy 2004) che, nei bambini con rinite
da parietaria, se il placebo fa 4.7 il fluticasone fa 3, un risparmio del 36.2%
–
Ma non è un confronto diretto con la SLIT, questo manca ancora per la rinite e anche per l’
asma, ed è invocato in alti loci
LG BTS-SIGN Maggio 2008
E anche le LG GINA 2006
• There are no studies that compare specific
immunotherapy with pharmacologic therapy for
asthma
Abramson et al, 2003 – A
Allergen immunotherapy for asthma
Abramson et al, 2003 – b
Allergen immunotherapy for asthma
•
In verità, in verità Michele uno lo trovò
– “The only trial to directly compare allergen immunotherapy with inhaled
steroids (Shaikh 1997) found that symptom scores and FEV1 rose more
rapidly in the group randomised to budesonide
– However as no standard deviations were reported, it was not possible to
calculate standardised mean differences. In any case, there were no other
trials with which these results could be meaningfully combined”
Shaikh, Clin Exp Allergy 1997
•
Lo studio ha
randomizzato in aperto
51 giovani adulti con
asma da acari a SCIT o
Budesonide per 12 mesi
•
I pazienti furono poi
seguiti per un altro anno
e tutti terminarono il
follow up
•
E non direi che i risultati
siano poco interessanti
– anzi
La SLIT è alternativa o complementare
alla terapia farmacologica ?
Miceli Sopo, Prospettive in Pediatria, 2007
•
…. almeno sulla base delle evidenze disponibili al momento, la SLIT tanto
complementare ai CSI non è, a meno che non ci si voglia accontentare di
piccoli miglioramenti soggettivi
– Ma non potrebbe essere alternativa ai CSI ? Magari unendo le forze con qualcun
altro ?
•
…. Sia la SLIT che il montelukast hanno avuto la meglio sul placebo in
numerosi confronti, in maniera più o meno rilevante. Il montelukast ha dalla
sua alcuni recenti testa a testa con i CSI, ne è uscito quasi sempre sconfitto
ma onorevolmente. E se i due si alleassero e ci provassero insieme nel duello
con i CSI ?
– Magari qualcuno ci ha già pensato e tra poco leggeremo di uno studio SLIT più
montelukast vs CSI, a me non pare una cattiva idea, attendo di recensirlo
– Questo per l’ asma. Un discorso analogo lo si può fare anche per la
rinocongiuntivite, paro paro, qui si può persino variare il compagno alleandosi ad
esempio, che so, con un anti-istaminico
IL PROMEMORIA
•
Lo so che non ve lo perdereste per nulla al
mondo
•
Ma per non sapere né leggere né scrivere …
•
Potete ritirare un leggero pieghevole presso
la segreteria congressuale