Linee guida AIOM 2009 - Mediterranean School Of Oncology

SUPPORTIVE AND PALLIATIVE CARE IN THE ELDERLY
Rome, October 19, 2012
HAEMATOLOGICAL TOXICITY
Madaio Raffaele Angelo
Mediterranean School of Oncology
Chi è l’anziano?
Riserva funzionale
Ogni volta in cui sia
necessario un maggior
numero di cellule
emopoietiche mature, il
mid. rosso “si espande”
occupando il mid. giallo; ciò
può avvenire sino ad un
massimo di 5-8 volte la
produzione normale
Neutrofili
I rapporti tra adipociti ed
elementi della mielopoiesi
variano con l’età: i primi
tendono progressivamente ad
aumentare, i secondi a
diminuire (10% ogni decennio)
Linfociti
Il midollo osseo è costituto da:
Monociti
-midollo ROSSO  parenchima “nobile” dove
avviene la emopoiesi (granulopoiesi, eritropoiesi e
piastrinopoiesi ed in parte la linfopoiesi)
- midollo GIALLO  tessuto adiposo
Eosinofili
Basofili
L’emopoiesi: è un complicato sistema dove
interagiscono
- Cellule emopoietiche
- Microambiente midollare
 fibrobasti, macrofagi, cellule endoteliali, cellule avventiziali,
fibre nervose, cellule mesenchimali
 matrice extracellulare, collagene, glicoproteine di adesione,
proteoglicani
- Citochine
 fattori di crescita, interleuchine
Microambiente midollare
Moore KA Science, 2006
Molecole di regolazione delle
due nicchie
•
Non ha funzione soltanto di supporto permissivo, ma anche
di regolazione.
•
E’ l’interazione tra le cellule emopoietiche, tra cellule
emopoietiche e matrice midollare, tra cellule emopoietiche e
citochine che permette un corretto svolgimento dell’emopoiesi
•
C’è una distribuzione spaziale non-random delle cellule
staminali e della loro progenie nei rapporti con la struttura
vascolare
•
“Nicchie emopoietiche”: due entità anatomo-funzionali
responsabili del mantenimento e proliferazione delle cellule
staminali emopoietiche :
1.
la nicchia endosteale ( osteoblasti, osteoclasti e cellule
mesenchimali) ed è localizzata a livello dell’ endosteo:
assicura la quiescenza cinetica e l’ auto mantenimento delle
cellule staminali
2.
la “nicchia vascolare”, ( cellule sinusoidali endoteliali e
periciti): regola i meccanismi di maturazione e
mobilizzazione in circolo delle cellule staminali
emopoietiche
Le cellule staminali hanno la capacità di migrare da una
nicchia a l’ altra
Citochine:
- Possono avere una funzione di stimolazione che di inibizione dell’emopoiesi
- Sono classificate a seconda del livello differenziativo e del potenziale
proliferativo delle loro cellule bersaglio in:
• fattori specifici per una linea maturativa  stimolano cellule già
commissionate
• fattori linea- non specifici  agiscono su progenitori emopoietici
• fattori che inducono in ciclo cellulare progenitori più primitivi
- Le diverse fasi dell’emopoiesi sono indotte dalla contemporanea presenza di
diverse citochine
….e nell’uomo
con l’aumentare dell’età?
Beerman I. Currant Opinion in Immunology, 2010
Geiger H. Trends in immunology, 2009
Rothstein g , J Am Geriatr Soc, 2003
Controverso:
1) se il numero delle cellule staminali
aumenta o diminuisce
2) se l’attività delle cellule staminali
diminuisce
3) il trapianto di midollo osseo umano nel
topo mostra cloni con funzionalità molto
eterogenea, non si sa se questo rispecchi
ciò che accade nel midollo umano!!!
Diversi autori concordano nel dire che:
a) DIMINUISCE la produzione della linea
LINFOIDE,
b) AUMENTA la produzione della linea
MIELOIDE (aumento anche delle possibili
alterazioni genetiche ed epigenetiche e quindi
dell’incidenza di sindromi mielodisplastiche)
c) …..e soprattutto diminuisce la capacità di
rispondere agli stress ematopoietici che
sono in grado di mettere in luce i difetti
dell’emopoiesi associati all’età. Ciò è
dimostrato dal fatto della incremento
della prevalenza dell’anemia nell’anziano
nonché delle sindromi mielodisplastiche
CHEMIOTERAPICI
AZIONE
FASE
TOSSICITA’
EMATOLOGICA
AGENTI ALCHILANTI
(ciclofosfamide, fotemustina,
dacarbazina, busulfano, tio-tepa,)
Citotossici
Aspecifici (Fase G1, S)
Sì
ANALOGHI DEL PLATINO
(cispaltino, carboplatino, oxaliplatino)
Citotossici
Aspecifici (soprattutto
Fase G1)
Sì
ANTIMETABOLITI
(5-fluoruracile, capecitabina,
gemcitabina, methotrexate,
fludarabina,)
Citotossici
Specifici (Fase S)
Sì
AGENTI ANTIMICROTUBULI
(vincristina, vinblastina, vinorelbina,
paclitaxel, docetaxel)
Citotossici
Specifici (Fase M, S, G1,
G0 e anti-angiogenesi)
Sì
ANTIBIOTICI ANTITUMORALI
(doxorubicina,epirubicina,mitoxantrone
, bleomicina, mitomicina C)
Citotossici
Aspecifici (soprattutto
Fase S precoce; azioni
multiple sul DNA; blocco
produzione RNA)
Sì
INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI I
(irinotecan, topotecan)
Citotossici
Specifici (Fase S, G2)
Si
INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI II
(etoposide)
Citotossici
Specifici (Fase S, G2)
Sì
Tossicità ematologica (G3-4) di alcuni
schemi di chemioterapia
Anemia
Neutropenia
Trombocitopenia
FEC 100
1%
25%
n.d.
TAC
4%
66%
2%
PEB
n.d.
59% (G4)
14%
CMF classico
n.d.
78%
4%
GemOx (pancreas)
6%
20%
14%
FOLFOX-4 (adiuvante)
1%
41%
2%
FOLFOXIRI
3%
50%
2%
EOX
9%
28%
5%
DCF
18%
82%
8%
M-VAC
18%
82%
21%
Carboplatino e paclitaxel
6%
37%
13%
Cisplatino e vinorelbina (ad.)
14%
85%
3%
Topotecan
42%
89%
58%
Incidenza degli eventi neutropenici per
ciclo: schema CMF
In totale il 29% dei 422 pazienti è andato incontro ad un evento
neutropenico; il 23% ha subito un ritardo della somministrazione,
l’8% una riduzione della dose, il 5% una ospedalizzazione
Pazienti (%)
18
16
Evento neutropenico
14
Ospedalizzazione
12
10
Ritardo
Riduzione di dose
8
6
4
2
0
Ciclo 1
(n = 257)
Ciclo 2
(n = 252)
Ciclo 3
(n = 249)
Ciclo 4
(n = 245)
Ciclo 5
(n = 235)
Ciclo 6
(n = 227)
Leonard RCF, et al on behalf of the UK Breast Cancer Neutropenia Audit Group.
Br J Cancer 2003,
Incidenza degli eventi neutropenici per ciclo:
schemi CT contenenti antracicline
Pazienti (%)
In totale il 28% dei pazienti è andato incontro ad un evento
neutropenico; il 21% ha subito un ritardo della somministrazione, il
5.5% una riduzione della dose, l’8.5% una ospedalizzazione
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Evento neutropenico
Ospedalizzazione
Ritardo
Riduzione di dose
Ciclo
Leonard RCF, et al on behalf of the UK Breast Cancer Neutropenia Audit Group. Br J Cancer 2003,
FARMACO
MECCANISMO D’AZIONE
NEOPLASIA
TOSSICITA’ EMATOLOGICA
(G 3-4)
A
N
P
0.9
CETUXIMAB
Ac monoclonale antiEGFR
Ca. colon retto
Ca. squamoso testa-collo
2.6
<1
ERLOTINIB
Inibitore anti- EGFR
Ca. polmone non a piccole cellule
Ca. pancreas
<1
<1
<1
TRANSTUZUMAB
Ac monoclonale antiHER2
Ca. mammella
Ca. gastrico
<1
<1
<1
IMATINIB
Inibitore BCR-ABL, c-KIT,
PDGFR
GIST
Dermatofibrosarcoma protuberans
LMC Ph+, LAL Ph+,
Sd. mielodisplastiche
3.4-0.7 4.1-3.4
0.7
4.4/51* 14/62*
7/58*
NILOTINIB
Inibitore BCR-ABL, c-KIT,
PDGFR
GIST
LMC Ph+
<1
8-23
TRABECTEDINA
Inibitore della
trascrizione (NF-Y)
Sarcomi dei tessuti molli
(Liposarcoma mixoide,
Leiomiosarcoma)
13
* PERCENTUALE Più ALTA IN FASE BLASTICA O ACCELERATA
<1
28-37
50
<1
28-37
13
FARMACO
MECCANISMO D’AZIONE
NEOPLASIA
TOSSICITA’ EMATOLOGICA
(G 3-4)
A
N
P
1
TEMSIROLIMUS
Inibitore selettivo di m-TOR
Ca. renale
Linfoma mantellare
20
3
EVEROLIMUS
Inibitore selettivo di m-TOR
Ca. renale
12
<1
BEVACIZUMAB
Inibitore di VEGF
Ca. colon rettale
Ca. mammella
Ca. polmone non a piccole
cell
Ca. renale
3
SUNITINIB
Inibitore di multiple
tirosinchinasi (c-KIT, VEGFR,
PDGFR, FLT3, CSF-1R, RET)
GIST
Ca. renale
6.2
4.6
SORAFENIB
Inibitore di multiple
tirosinchinasi (c-KIT, VEGFR,
PDGFR, FLT3, KIT, RET) e
serin/treonin chinasi (Raf1, BRaf)
Epatocarcinoma
Ca. renale
3
BORTEZOMIB
Inibisce il proteosoma
Mieloma multiplo
<1
1
4
2
10
9.4
5.7
7.7
<1
<1
<1
23-31
Neutropenia indotta da chemioterapia
(numero di neutrofili/mm3)
GRADO
GRAVITA’
SCALA NATIONAL
CANCER INSTITUTE
SCALA WHO
0
Nessuna
>2000
>1500
1
Lieve
1500-2000
1000-1500
2
Moderata
1000-1500
750-999
3
Severa
500-1000
500-749
4
Rischio per la vita
< 500
< 500
La neutropenia raramente dà una neutropenia febbrile
Il rischio per il paziente dipende dal GRADO, ma soprattutto dalla DURATA della
neutropenia febbrile
Neutropenia indotta da chemioterapia
La chemioterapia sopprime il sistema ematopoietico alterando i meccanismi di
difesa dell’ospite:
• Evento comune nei pz trattati con chemioterapia
- 20-40% dei pz con neoplasie solide
- 50-70% dei pz con neoplasie ematologiche
• La DURATA ed il GRADO della neutropenia:
 condizionano il rischio infettivo nei confronti di batteri e miceti
 possono ritardare o richiedere la riduzione dei chemioterapici
 e quindi influenzare la prognosi
• E’ la più importante tossicità dose-limitante
Linee guida ASCO 2006/ AIOM 2009
Neutropenia chemio-indotta ed episodi infettivi
Gli episodi infettivi gravi sono in rapporto alla durata e al grado di neutropenia
RISCHIO INFETTIVO E NEUTROPENIA
E
Altissimo
D
Dipende anche da altri
fattori
Alto
C
Medio
Score
di B
rischio
Normale
A
100
200
500
PMN
1000
2000
Fattori di rischio per neutropenia febbrile
TRATTAMENTO-CORRELATI
•Pregresso episodio di neutropenia severa con simili chemioterapie
•Tipo di chemioterapia
•Relative dose intensity (rdi) pianificata >80%
•Persistente neutropenia (<1000/mmc) o linfocitopenia
•Pregressi trattamenti chemioterapici
•Concomitante e pregressa radioterapia sul midollo osseo
•Mucositi
•Diarrea (da irinotecan, da busulfano)
PAZIENTE-CORRELATO
•Età >65 anni
•Basso Performance status (ECOG>2)
•Scarso livello nutrizionale
•Ferite aperte
•Infezioni tessutali attive
•Comorbidità (malattie cardiovascolari, BPCO, malattie epatiche, diabete,
anemia)
PATOLOGIA- CORRELATO
•Invasione midollare
•Malattia avanzata
Fever in Neutropenic Patients
Etiology in Cancer
% 35
Noninfective
origin 5%
30
Microbiologically
documented 39%
25
20
Unknown
origin 35%
Clinically
documented 21%
15
10
5
0
Bacteria
Fungi
Viruses
Picazo JJ. Int J Hematol 1998
Neutropenia Febbrile in Oncologia
“Reduction in febrile neutropenia is an important clinical
outcome that justifies the use of CSFs”
Smith JCO 2006,Linee guida ASCO
Il segno di infezione più frequente nel paziente neutropenico è la comparsa di febbre
Si definisce NEUTROPENIA FEBBRILE (NF) la concomitanza di neutropenia G4 (N<500/ml) e
la temperatura ascellare >38.5°C per una durata superiore ad un’ora
E’ ancora oggi considerata una “emergenza medica” associata ad importante morbilità
(38%), mortalità (11%), ed a costi elevati (circa $ 8.376/caso)
Linee guida ASCO 2006/ AIOM 2009
Fattori di crescita mieloidi
GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor)
G-CSF (granulocyte colony- stimulating factor):
- 3 forme:
•Filgrastim (non glicosilato): Granulokine, Neupogen
•Lenograstim (glicosilato): Granocyte, Myelostim,
Refludan
•Pegfilgrastim (filgrastim pegilato):
Neulasta, Neupopeg
FILGRASTIM,LENOGRASTIM
- 5 mcg/kg/die (o 300 mg/die)
PEGFILGRASTIM
- 6 mg (una singola somministrazione)
- som: sc
- som: sc o ev
- quando: som 24-72 ore dalla fine della
chemioterapia
- quando: som da 24 a 72 ore dalla fine della
chemioterapia fino al raggiungimento di 1000
neutrofili/ ml dopo nadir
- emivita plasmatica 33 ore
- emivita plasmatica 3-4 ore
- clearence renale ridotta, prevale la
clearence sierica che è direttamente
proporzionale al numero dei neutrofili
- clearence renale: riduzione del 50% del
dosaggio in pz in dialisi o con grave insuff. renale
- costo per fiala: circa 130 euro
-ha un mecc di autoregolazione in
proporzione alla conta dei neutrofili
- costo per fiala: circa 1480 euro
G-CSF effetti collaterali
Il G-CSF è solitamente ben tollerato e la tollerabilità delle varie formulazioni è
sovrapponibile
Effetto collaterale più frequente:
• Dolore osseo dovuto ad un aumento della massa midollare (15-39%)
Altri possibili effetti collaterali sono:
• Riacutizzazione di condizioni infiammatorie, rash cutaneo, sindrome di Sweet
• Modesta riduzione del numero di piastrine, aumento dei livelli sierici di LDH, dell’acido
urico e della fosfatasi alcalina
Il G-CSF deve essere putativamente evitato nei pz sottoposti a terapia combinata radiochemioterapia per l’elevato rischio di piastrinopenia
Linee guida AIOM 2009
G-CSF può essere utilizzato
PROFILASSI PRIMARIA
della Neutropenia
Somministrazione di G-CSF
dopo chemioterapia, ma
prima della comparsa della
neutropenia
PROFILASSI SECONDARIA
della Neutropenia
Somministrazione di G-CSF dopo
chemioterapia in un paziente che
ha già avuto un episodio di FN in
precedente ciclo chemioterapico
TERAPIA della
Neutropenia
PROFILASSI PRIMARIA CON G-CSF
Valutazione del “treatment risk”
Valutazione del
“patient risk”
-Fattori correlati al tumore (tipo del
T, infiltrazione midollare, M+..)
Valutazione del tipo
di Chemioterapia
Valutazione del
“treatment intent”
Rischio di NF
>20%
10-20%
<10%
-Curativa
-Palliativa
-Fattori correlati al trattamento
(precedente CT o RT..)
-Impatto sulla OS/QdV
-Fattori correlati al paziente
Rischio complessivo
Predittività individuale di Rischio di
neutropenia febbrile
• Il rischio di neutropenia febbrile è variabile in base a numerosi parametri
• Due terzi dei casi si osservano dopo il primo ciclo di chemioterapia
• Uno studio su 3760 pazienti con varie neoplasie maligne (in gran parte
carcinomi mammari) ha dimostrato che fattori indipendenti di rischio sono:
–
–
–
–
–
–
–
–
Precedenti cicli di chemioterapia (P<0,001);
Fosfatasi alcalina elevata (P=0.002);
Bilirubina > 1 mg/dl (P=0,007);
GFR < 60 ml/min (P<0,001);
WBC < 5000/µl (P<0,001);
Intensità di dose ≥ 85% (P<0,001)
Uso concomitante di farmaci immunosoppressori (P=0,011)
Chemioterapia comprendente antracicline, composti del platino, taxani,
ciclofosfamide, ifosfamide, inibitori della topoisomerasi (I o II),
gemcitabina, vinorelbina.
• L’età di per sé non è significativa in analisi multivariata (P=0,089)
• L’impiego profilattico di G-CSF si conferma protettivo (RR 0,12; P<0,001)
Lyman GH et al Cancer 2010
Kuderer et al, JCO 2007
17 studi Randomizzati e controllati; 3.493 pz valutati
Filgastrim, Lenogastrim, Pegfilgastrim
G-CSF vs NO G-CSF
Mortalità legata alle infezioni
RR
Rischio e riduzione
Rischio Relativo
p
0.55
1,5 vs 2.8 = <45%
p: 0.018
Significatività solo per filgastrim
Mortalità precoce
0.60
3,4 vs 5,7 = <40%
p: 0.002
Significatività filgastrim e pegfilgastrim
Rischio di NF
0.54
46%
p: <0.001
Pegfilgastrim max efficacia (RR= 0.08)
Relative dose-intensity
a favore di G-CSF
p: <0.001
Dolori muscolo-scheletrici
10.4% vs 19.6%
a sfavore di G-CSF
p: <0.001
DFS e OS
Dati insufficienti
PROFILASSI PRIMARIA CON G-CSF
Linee Guida NCCN 2009/ EORTC 2006/ ASCO 2006/AIOM 2009
CATEGORIE DI RISCHIO
USO DI G-CSF
1. CT con rischio di NF attesa
≥ 20%
2. CT con rischio di NF attesa
10-20%
3. CT con rischio di NF attesa
≤ 10%
Sempre
Considerare l’uso di G-CSF
(Sì se presenza di altri fattori di rischio)
Mai
(eccetto presenza di alto rischio di gravi
complicanza a causa della NF)
2009
PROFILASSI SECONDARIA CON G-CSF
Linee guida ASCO 2006/AIOM 2009
In quali pazienti?
In pazienti che hanno presentato un episodio di NF complicata nella
precedente CT e per i quali una riduzione della dose di chemioterapia può
compromettere la sopravvivenza libera da malattia e/o la sopravvivenza
globale
Deve essere stato provato un vantaggio clinico del regime CT pianificato
(↑DFS, ↑ OS)
altrimenti
la prima opzione è la riduzione di dose o il cambio di trattamento!!!!!!!!!!!!!
G-CSF: uso terapeutico
Pts con Neutropenia afebbrile in atto
In quali pazienti?
Tempo di recupero dei neutrofili da 4 a 2 giorni ma non beneficio clinico ed
economico in termini di:
- numero e giorni di ospedalizzazione
- numero di infezioni
- impiego di antibiotici
Hartmann LC; NEJM 1997 , 336; 1776-80
J. de Naurois Annals of Oncology, 2010,
Linee guida NCCN,2009
Il MASCC score è un indice prognostico:
 MORTALITA’ < 3% se MASCC >21
 MORTALITA’ > 36% se MASCC < 15
Concerning : lo MASCC non
considera importante la durata della
neutropenia durante un episodio
febbrile, nell’influenzare il decorso
clinico di un paziente
PAZIENTE CON NEUTROPENIA FEBBRILE
Calcolare MASCC scoring index
A BASSO rischio di complicazioni
Terapia antibiotica empirica per os
( chinolonici se non usato in profilassi)
Ad ALTO rischio di complicazioni
 Terapia antibiotica empirica ad
ampio spettro e.v.
- Considerare la rimozione del CVC qualora presente
- Condizioni cliniche paziente e comorbidità
- Possibili sedi di infezione (polmoni, vie urinaria, sepsi..)
Se febbre persiste dopo 48 ore e il paziente è emodicamente stabile  continuare
trattamento in atto;
Se febbre persiste dopo 48 ore e il paziente è peggiorato cambiare antibiotico;
Se febbre persiste > 4-6 giorni  iniziare terapia antifungina
J. de Naurois Annals of Oncology,2010
Linee guida NCCN 2009
USO TERAPEUTICO DEL G-CSF
Linee Guida ASCO 2006/AIOM 2009
1. Nutropenia afebbrile
-
La somministrazione di CSF nei pazienti neutropenici apiretici NON è raccomandata
perché non vi è evidenza di alcun beneficio clinico
2. Neutropenia febbrile
- L’uso di fattori di crescita associato alle terapia antibiotica NON è raccomandato di
routine nei pazienti con neutropenia febbrile
-
L’uso di CSF può essere considerato in pazienti con fattori di rischio correlati ad un
maggior tasso di mortalità in caso di neutropenia febbrile:
1) Neutropenia attesa prolungata (>10 gg) e con neutrofili < 100/mm3
2) Malattia neoplastica non controllata
3) Età > 65 anni
4) Sindrome settica
5) Polmonite
6) Necessità di ospedalizzazione
2010:
Patient assessment algorithm to decide primary prophylactic G-CSF usage.
STEP 1
Assess frequency of FN associated with planned chemotherapy regimen
FN risk 10-20%
FN risk ≥20%
FN risk <10%
Step 2
Assess factors that increase the frequency/risk of FN
High risk
Age >65 years
Increased risk (level I
and II\ evidence)
Advanced disease History of prior FN
No antibiotic prophylaxis, no G-CSF use
Other factors:
(level III and IV
evidence)
Poor performance and/or nutritional status
Female gender
Haemoglobin <12g/dL
Liver, renal or cardiovascular disease
STEP 3
Define the patient's overall FN risk for planned chemotherapy regimen
Overall FN risk ≥ 20%
Prophylactic G-CFS recommended
Overall FN risk < 20%
G-CSF prophylaxis not indicated
REASSESS AT
EACH CYCLE
2010
addition
Classificazione dell’anemia (Hb g/dL)
Grado
0
1
2
3
4
WHO
 11
< 11-9.5
< 9.5-8.0
< 8.0-6.5
< 6.5
EORTC
 12
< 12-10
< 10-8.0
< 8.0-6.5
< 6.5
U 14-18
D 12-16
< LN-10
< 10-8.0
< 8.0-6.5
< 6.5
NCI
Lieve
10
12
Moderata
8
10
Grave
Groopman J, Itri L. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1616–1634.
8
L’emopoiesi in un soggetto giovane è
uguale
a quella in un soggetto anziano?
Con l’età ci sono modifiche significative nelle condizioni cliniche dovute a
cambiamenti del sistema emopoietico:
la capacità adattativa del sistema emopoietico
la capacità rigenerativa del midollo osseo
l’eritropoiesi
la progenie linfocitaria
l’incidenza di anemia
l’incidenza di patologie autoimmuni
l’incidenza di malattie ematologiche della linea mieloide
Beerman I. Current Opinion in Immunology, 2010
Geiger H. Trends in immunology, 2009
Anemia neoplastica: eziologia
Va sempre tenuto conto del quadro completo
MALATTIA
EMORRAGIE
INVASIONE
MIDOLLARE
< PRODUZIONE
GR
TRATTAMENTO
CARENZE
NUTRIZIONALI
> DISTRUZIONE
GR
da Pecorelli S., Tumori, 2001;87(5):A1-A13, modif.
MIELOTOSSICITA'
Anemia neoplastica: incidenza per sede
80
70
60
Dal 30 al5070%
40
30
20
10
0
Bernardo G. et al., Rec.Progr.Med. 2001;92:580-588, modif.
(193 centri,
1763 paz.)
Anemia ed efficacia terapeutica
• La ridotta ossigenazione del tumore legata all’ anemia:
• riduce l’ efficacia della terapia radiante e della
chemioterapia.
– L’ipossia del tessuto neoplastico può influenzare negativamente
l’attività proliferativa del tumore e la percentuale di cellule in
ciclo, e di conseguenza ridurre l’efficacia di alcuni farmaci
citotossici
– L’ipossia diminuisce l’efficacia della radioterapia in quanto previene la
stabilizzazione dei radicali liberi (che causano danno al DNA), con
conseguente riduzione dell’apoptosi delle cellule tumorali
• L’ ipossia tumorale può esaltare la neo-angiogenesi, che
accresce la capacità invasiva e diffusiva della neoplasia
• L’ ipossia aumenta l’ instabilità genetica delle cellule
tumorali e favorisce la selezione di cloni biologicamente più
aggressivi.
Anemia post-C: schemi con >20% G3-4
NSCLC
SCLC
CA MAMMARIO
CA OVAIO
PE
CE
HD-PTX
HD-PTX
CDDP+GEM
CBDCA+VP
CBDCA+PTX
CDDP+TAX
VIP
IFO
CBDCA+TAX
Groopman J. Et al., JNCI 1999,91.1616-34, modif.
PC
Le opzioni terapeutiche
Trasfusione
EPO
Pro
Esperienza ampia
Risposta rapida
Buona tolleranza
Norm. emivita GR
Analogia HuEPO
Contro
Rischio infettivo
Effetto breve
Costi
Costi
Euro 500/UI
Euro 270/sett.
da Pecorelli S., Tumori, 2001;87(5):A1-A13, modif.
Trattamento dei pazienti anemici
Survey europea su oltre 15.000 pazienti oncologici
Mediamente il 67% dei pazienti oncologici sviluppa anemia
Hb media ad inizio trattamento : 9.9
g/dL
Hb media ad inizio
trattamento : 8.6 g/dL
Hb media ad inizio trattamento: 11.1 g/dL
Ludwig, Eur J Cancer 2004
Considerazioni sulle trasfusioni RBC
• Rischi
–
–
–
–
–
Infezioni
Sovraccarico di volume e di ferro
Reazioni acute e ritardate
Alloimmunizzazione
Immunosoppressione
• Fluttuazione livelli di Hb
• Limitata disponibilità delle riserve di sangue
• Necessarie per l’ emergenza (anemia acuta)
1. Lawrence. Clin Lab Sci 2004;17:178–186
2. Balducci, Cancer 2006;106:2087–2094
3. Gardin & Fenaux Rev Clin Exp Hematol 2004;8:E3
4. NCCN Guidelines for MDS. Source: www.nccn.org
ESA (erythopoiesis stimulating agents)
Molecole
 Epoetina alfa:
- 10.000 UI 3 volte/sett. o 40.000 UI
1 volta/sett s.c.
-Emivita: 20 h
 Epoetina beta:
-10.000 UI 3 volte/sett. o 30.000 UI
1 volta/sett s.c.
-Emivita: 28 h
 Darbepoetina alfa:
- 150 μg/sett. o 200 μg/ogni 2 sett.
o 500 μg/ogni 3 sett s.c.
-Emivita: 49-72 h
Obbiettivi
 AUMENTO DELL’Hb  2 g/dL
NEL CORSO DEL
TRATTAMENTO
 RIDUZIONE DEL 50% DELLE
TRASFUSIONI DI RBC
 NORMALIZZAZIONE
DELL’EMOGLOBINA
 MIGLIORAMENTO DELLA QoL
Gordon MS. Oncologist 2002; 7 (4): 331-41
Change in Mean Hb Levels
*
275 pts con breast cancer o ematologici sottoposti a CHT priva di platino
Hb level (g/dL) mean ± 2 SEM
Littlewood (2001); Littlewood (2000)
15
14
p<0.001 for epoetin alfa vs placebo (full study population);
statistics not done on subpopulations
Epoetin alfa
Full study
cohort*
Hematologic
subgroup
13
12
11
Placebo
Full study
cohort*
Hematologic
subgroup
10
9
8
Week
0 2
4 6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Epoetin alfa in anemic patients with hematologic
malignancies resulted in:
–
–
–
Decreased transfusion requirements
Increased Hb levels
Improved QOL, as measured by FACT-An and CLAS
Efficacy results for hematologic malignancy subgroup
Similar to statistically significant (p<0.01) findings for
the overall study population
EPO ottiene un aumento duraturo di Hb rispetto a trasfusion
14
Epo
Hb (g/dl)
12
Trasfusione
10
8
6
trasfusione
4
0
30
60
90
120
150
Giorni di trattamento
180
210
Österborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S47–9
Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9
ESA: Scopo del trattamento
1. Prevenire, Ridurre o Eliminare le trasfusioni
Studio di fase III, Randomizzato in doppio cieco, su 344 pz in chemioterapia e trattati
con Eritropoietina α 40.000 UI/sett
Pz trasfusi:
40% G. Placebo
25% G. EPO
p < 0,005
Unità Trasfuse:
256 G. Placebo
127 G. EPO
p < 0,0001
Witzig, 2005
ESA: Scopo del trattamento
2. Risposta Emoglobinica
Incremento di > = di 1 g/dL dopo 4 settimane di trattamento
con epoetina alfa o dopo 6 settimane con darbepoetina
Incremento dei valori di HB a
partire dalla 4° sett. fino al
termine dello studio (16 sett) in
paz trattati con EPO
p < 0,001
Witzig, 2005
ESA: Scopo del trattamento
3. Miglioramento della qualità di vita
Studio su 4382 pazienti oncologici anemici per valutare la relazione esistente fra
variazioni di HB e di QoL, misurata tramite Linear Analog Scale Assessment (LASA)
Plateau
Correlazione diretta fra
Hb e punteggio LASA
P < 0,01
Crowford, 2002
Dati confermati dalla metanalisi di Jones nel 2004 su 23 studi randomizzati
e dalla Cochrane Review di Milton nel 2008
Mantenere il target vicino a 12 g/dl
riduce il rischio trasfusionale
Valori Hb e rischio trasfusionale (n=2185)
10-12 g/dl,
9,20%
>12 g/dL,
0,70%
Transfusioni in
ESA CIA studies*
(n=2286)
*Retrospective chart review of
ESA studies
8-10 g/dl
54,30%
<8 g/dL,
35.90%
Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) Meeting May 10, 2007.
Source: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/slides/2007-4301s2-03-Amgen
Crawford.ppt#272,5,Slide 5
SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents)
Dal 2001 è partito un filone di studi volti ad analizzare il possibile beneficio di
ESA in termini di sopravvivenza
Hb > = 12 g/dL
Pz neoplastici non in trattamento chemioterapico
8 studi clinici controllati rilevavano un peggioramento della
sopravvivenza per pazienti trattati con eritropoietina
In vitro:
• EPOR espressi anche su cellule neoplastiche come ca, mammario, gastrointestinale,
ginecologici e del tratto testa-collo (+snc + sistema immune)
• Acs et al. 25% di aumento del tasso di proliferazione di cellule di ca. mammario dopo
somministrazione di EPO
• Dati non confermati su modelli animali.
SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents)
Raccomandazioni riportate in scheda tecnica - 2007
• Iniziare il trattamento per valori di HB < = 10 g/dL
• Sottoporre il paziente sintomatico alla valutazione del medico
• Non oltrepassare valori di HB di 12g/dL
• Evitare livelli di HB continuativi oltre i 12 g/dL
• Assicurarsi che venga utilizzata la dose di eritropoietina più bassa
possibile per garantire un adeguato controllo dell’anemia e dei suoi
sintomi
• Controllare i valori di HB per evitare valori sopra il target
Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G et al. Recombinant human erythropoietin and overall survival in
cancer patients: results of a comprehensive meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005
SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents)
Nel 2003 lo studio retrospettivo di Wun ha dimostrato che l’utilizzo di ESA
in pazienti oncologici anemici aumentava il rischio di TEV di 15 volte
Metanalisi – Bohlius, 2006
RR 1,67
Metanalisi – Bennet, 2008 (38 studi clinici)
RR 1,57
MECCANISMO PATOGENETICO:
Gawaz at al. ha dimostrato che le piastrine di pz trattati con EPO esprimono
maggiori quantità di glicoproteina IIb-IIIa sulla membrana ed abbiano
maggiore aggregabilità in vitro
SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents)
Dati pubblicati da Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) ha messo
in correlazione il livello di HB riportato negli studi analizzati con il RR di eventi
tromboembolici:
HB<12
12 = <HB<13
13 = <HB<14
14 = <HB<15
RR n.n
RR 0,70
RR 1,71
RR 1,92
ANEMIA DOVUTA A CHEMIOTERAPIA
Linee guida AIOM 2009/ESMO 2010/ASCO 2010
1. L’utilizzo dell’EPO è consigliato per pz con anemia (Hb < 10
g/dl) indotta da chemioterapia
2. Da valutare in base condizioni cliniche se iniziare trattamento
in pz con Hb < 11 g/dl
3. Modifiche di dosaggio se dopo 6-8 settimane di trattamento
non c’è un aumento di almeno 1 g/dl di Hb
4. Prima di iniziare tp e se non c’è risposta al trattamento
valutare l’assetto marziale, semmai associare tp marziale
5. Non è indicata se il pz con neoplasia non sta facendo
chemioterapia
6. Non è indicata se il pz sta facendo chemioterapico ad intento
curativo
7. Riduce la necessità di trasfusioni
8. Aumenta il rischio di eventi tromboembolici
9. Possibile lieve aumento di mortalità complessiva
CONFRONTO FRA LINEE GUIDA
• ASCO/ASH
• Riduzione dose ESA quando Hb aumenti di un 1g/dL in 2 settimane o quando superi gli
11 g/dL
• Non si raccomanda l’impiego di ESA in pz con anemia non indotta da chemioterapici
• Valutazione dell’assetto marziale (TIBC, TSAT, ferritina)
• In pazienti in trattamento chemioterapico con Hb<12 g/dL la decisione di utilizzare
immediatamente ESA oppure aspettare che i livelli di Hb scendano intorno a 10 g/dL va
presa in base alle circostanze cliniche.
• NCCN
• Inizio del trattamento con ESA anche con valori di Hb < 11 g/dL
• Terapia marziale endovenosa in concomitanza a trattamento con ESA
• AIOM
• ESA nel paziente sintomatico con Hb fra 10 -11 g/dL
• ESA nell’anemia asintomatica in presenza di fattori di rischio clinici
• ESA non è indicato nei pazienti che ricevono trattamenti ad intento guaritivo
TERAPIA MARZIALE
ESA
Stimolo eritropoietico
Aumento del ferro necessario al midollo
Manifestazione o aggravamento di Carenza Funzionale di Ferro
Ferro Corporeo
Laboratorio
Terapia
Carenza Assoluta
TSAT< 10% + Ferritina Bassa
Ferro e.v
Carenza Funzionale
TSAT 10-20% + Ferritina nrl o 
ESA + Ferro e.v
Normale
TSAT >20% + Ferritina nrl o 
ESA + Ferro e.v
Sovraccarico
TSAT >45% + Ferritina>1000 μg/L
ESA
Piastrinopenia indotta da chemioterapia
(numero di piastrine/mm3)
GRADO
GRAVITA’
Piastrine/mm3
0
Nessuna
> 150.000
1
Lieve
75.000-150.000
2
Moderata
50.000-75.000
3
Grave
25.000-50.000
4
Rischio per la vita
< 25.000
La piastrinopenia si può manifestare clinicamente con petecchie, porpora, ecchimosi,
epistassi, gengivorragie, ma anche ematemesi, melena, ematuria, meno-metrorragie.
Sd. emorragiche la cui gravità generalmente, è proporzionale alla riduzione del numero di
piastrine.
L’aferesi piastrinica è l’unico presidio terapeutico che abbiamo per la piastrinopenia
indotta da chemioterapia
Schiffer C A. JCO 2001
Linee guida AIOM 2009
Correlazione tra n° piastrine e
sindrome emorragica
Lacey JV and Penner JA
gravità
Sem Thromb Hemost 1977
Slichter S. Transfus Med Rev, 2004
Schiffer C A. JCO 2001/ linee guida ASCO 2001
Quando trasfondere le PLT?
La comunità scientifica si è orientata storicamente sul valore soglia di 10.000 plt/mm3.
Dall’esame di questi 5 studi il valore soglia di 10.000/mm3 raggiunge un livello di evidenza 4B)
RISCHIO EMORRAGICO
FATTORI CONDIZIONANTI
•Età del paziente
• Tipo di patologia responsabile della piastrinopenia
• Entità della piastrinopenia
• Durata della piastrinopenia
• Presenza di locus minoris resistentiae (es tumore)
• Febbre
• Associazione di coagulopatia
• Uso di farmaci che interferiscono con la funzione piastrinica
•
Trasfusione piastrinica
PLT< 10.000/mm3  trasfusione profilattica di piastrine
 In pz neoplastici sottoposti a chemioterapia, c’ è un beneficio clinico nella
profilassi con trasfusione di piastrine quando PLT< 10.000/mm3
 La trasfusione profilattica deve essere considerata per valori < 20.000/mm3, in
presenza di fattori che possono predisporre al sanguinamento (es. biologia del
tumore, aree necrotiche nella massa tumorale, uso di FANS…)
La sopravvivenza delle plt trasfuse è di circa 5 gg purchè non
siano presenti fattori che provocano un rapido consumo di plt
(febbre, infezioni, CID…)
Effetti collaterali:
febbre, reazioni allergiche, trasmissione di infezioni batteriche
e virali, alloimmunizzazione, insufficienza polmonare acuta,
sovraccarico circolatorio
il futuro? Mimetici della TPO
ROMIPLOSTIM
 Nplate
In Italia trova attualmente indicazione per:
ELTROMBOPAG
Non ancora in commercio
1) pz con porpora trombocitopenica immunitaria
idiopatica (PTI) splenectomizzati che sono
refrattari ad altri trattamenti;
2) come seconda linea in pz con PTI non
splenectomizzati per controindicazioni
all’intervinto chirugico;
Som per os, 1 volta/die
 som s.c., 1volta/sett
Primi studi sull’uomo fatti in pz con
piastrinopienia da epatopatia cronica e
pz con PTI
 mecc.d’az: è una proteina che stimola la
produzione di piastrine legando i recettori per la
trombopoietina e attivando la via trascrizionale
promuove la produzione delle piastrine
 Effetto collaterale più frequente: cefalea,
vertigini, epistassi
Mecc d’az: agonista del recettore per
la trombopoietina non proteico stimola
la megacariocitopoiesi
 Effetti collaterali: cefalea, fibrosi
midollare, cataratta, complicanze
tromboemboliche
Kuter DJ. Lancet 2008,
Cheng G. Lancet 2010
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
Madaio Raffaele Angelo