Lezione 1-a

Corso di Laurea Scienze Infermieristiche
Principi di Oncologia
Prof.ssa Silvia Mezi
PERCHÉ UN CORSO DI ONCOLOGIA?
Perché nel vostro percorso professionale
avrete molte volte contatti con malati oncologici
I tumori sono costituiti da una popolazione di cellule
dell’organismo che derivano dalla progenie di una sola
cellula -ORIGINE MONOCLONALE- che ha subito una
serie di modificazioni genetiche a cui si dà il nome di
TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA
• Le cellule tumorali presentano una caratteristica generale
comune: ACQUISIZIONE DELLA CAPACITA’ ALLA
PROLIFERAZIONE AUTONOMA
• PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA: illimitata legata alla
perdita di dipendenza cellulare dei meccanismi che
controllano la moltiplicazione a cui sono sottoposte tutte le
cellule dell’organismo
Oncologia: concetti generali
: accrescimento di
cellule che mantengono l’aspetto
(morfologia) delle cellule normali.
Caratteristicamente si sviluppano
in modo espansivo (capsulata)
con conseguente compressione
delle strutture anatomiche vicine
(sintomi) ma senza infiltrare.
Es. Adenomi
: accrescimento di
cellule che non mantengono le
caratteristiche della cellula
normale (atipiche, polimorfiche,
indifferenziate)
 ACCRESCIMENTO FISIOLOGICO:
 ipertofie
 Iperplasie
 CARATTERIZZATO da:
 Distrettualità
 Reversibilità (quando cessa lo stimolo)
ACCRESCIMENTO NEOPLASTICO
 Irreversibile
 Indefinito teoricamente nel tempo e nello spazio
 INFILTRANTE
 Vitro immortalizzazione
 Vivo coinvolgimento sistemico
PRINCIPI DI CINETICA CELLULARE
Su cellule di leucemia murina L1210 Skipper :
 Le cellule neoplastiche mostrano una crescita di tipo esponenziale
con tempo di raddoppiamento costante
es. 10 h affinchè 102 cell diventino 2x102 o 107 diventino 2x107
MODELLO DI CRESCITA ESPONENZIALE
Istotipi neoplastici differenti hanno un’elevata variabilità di tempi di raddoppiamento (ad
esempio 5h anziché 10h) e, di conseguenza, di chemiosensibilità.
 I farmaci uccidono una frazione costante,
non un numero costante, di cellule
(LOG CELL KILL o principio di distruzione cellulare frazionata)
PRINCIPI DI CINETICA CELLULARE
MODELLO DI CRESCITA CELLULARE GOMPERTZIANA
La cinetica di Skipper (esponenziale) vale in situazioni particolari
La maggior parte dei tumori segue una cinetica di crescita meglio identificabile con quella di Gompertz
Velocità di crescita bassa in tumori
molto grandi
La frazione di accrescimento tumorale non è costante (inizialmente esponenziale e poi più lenta anche se di
dimensioni più grandi)
Oncologia: concetti generali
Le caratteristiche dei tumori maligni sono:
1.invasività: infiltrazione da parte delle cellule tumorali dei
tessuti circostanti
2.metastatizzazione: passaggio delle cellule tumorali nel circolo
ematico a causa dell’invasione dei vasi sanguigni con
conseguente localizzazione delle cellule tumorali in siti lontani
(sito secondario o metastatico o metastasi) da quello di origine
(sito o tumore primario).
Le cellule tumorali aggregate quando rimangono
sospese nel sangue o nella linfa danno origine al fenomeno
noto come embolia neoplastica (ad es. polmonare, o dei grossi
e piccoli vasi, della vena cava, degli arti inferiori..o del
linfedema per ostruzione del flusso linfatico)
Il termine cancro dal latino “cancer” = granchio, fa riferimento al fatto che le cellule
neoplastiche nel corso della loro moltiplicazione avvinghiano e infiltrano le aree
circostanti, così come il crostaceo nei confronti della preda
 la crescita dei tumori benigni e di tipo:
 A) infiltrativo
 B) espansivo
 C) degenerativo
 C) nessuna delle precenti
CLASSIFICAZIONE
Istogenetico:
 Tessuto d’origine
 Comportamento biologico
Tumori del tessuto epiteliale:
Epitelio di rivestimento: epidermide-mucose
Epitelio ghiandolare
Figura 19.3 - Disegno schematico illustrante alcune caratteristiche che contraddistinguono l'aspetto
microscopico di alcuni tumori epiteliali e l'aspettoPolipo:
macroscopico
di quelli
maligni.di clava che origina
tumore
a forma
–o ciondola- da una superficie attaccato ad
uno stelo.
Papilloma: escrescenza su una superficie
epiteliale che presenta lunghe e sottili
digitazioni –papille
Papilloma ha superficie maggiore a parità
di volume > si replica in modo più attivo >
progressione più frequente
Carcinomi:
 Aspetto irregolare
 Margini mal definiti
 Infiltrano i tessuti
 Fenomeni emorragici e di necrosi
Carcinomi: papillari, multifocali, nodulari, ulcerato, diffuso e stenosante
Tumori dell’epitelio ghiandolare
• Benigni: adenomi mantengono la struttura delle ghiandole:
• tiroide: crescono formando dei follicoli: ADENOMA
FOLLICOLARE: ma possono assumere l’aspetto della
tiroide fetale e embrionale
• Fibradenoma della mammella: contemporaneo sviluppo
dell’epiteio connettivale e ghiandolare
Tumori dell’epitelio ghiandolare
Maligni
Carcinomi: costituiti da isole di cellule neoplastiche atipiche
nel tessuto connetivo;
Adenocarcinoma: se differenziato verso l’epitelio
ghiandolare
Tumori del tessuto connettivo
 Indicati col suffisso -OMA se benigni
 La struttura ricorda quella del tessuto d’origine sia per la
struttura della cellula che per la sostanza intercellulare
prodotta
Tumori maligni
Sarcomi blastici: discretamente differenziati
Sarcoma anaplastici: sarcoma ad alto grado di malignità
biologica e clinica
Tumori del Sistema Melanoforo
• BENIGNI: nevi
nevi nevocellulare: accumulo di melanociti
Sinciziale: accumulo di melanociti che presentano
alterazione della giunzione dermo-epidermica
Intradermico: agglomerati cellulari nel derma
 MALIGNI: MELANOMI possono insorgere su nevi e ex
novo e hanno composizione citologica varia
Neoplasie fortemente maligne a rapida diffusione metastatica
Tumori del tessuto emolinfopoietico:
• leucemie
• Linfomi
Tumori di origine placentare e
embrionale
Originano da citotipi che non sono presenti nell’individuo
adulto
Placenta: mola vescicolare
corionepitelioma
Teratomi: originano da tessuti che non sono presenti nel sito
dove origina il tumore
Ovaio: cisti dermoide: vi si possono trovare strutture
cartilaginee, ossee, capelli, elementi dentari, tessuto nervoso.
Tumori del sistema nervoso
Tumori delle cell neuroepiteliali:
 Astrocitomi
 Ependimomi
 Gliomi
 Tumori neuronali
 Tumori embrionali (medulloblastoma, glioblastoma)
 Tumori delle guaine nervose: neurinomi
Tumori delle meningi
 Meningiomi
 sarcomi meningei
 Benigni o maligni: I – II – III – IV GRADO
(es.glioma IV grado: glioblastoma)
 quale tra questi tumori ha origine dal tessuto




nervoso
A) teratomi
B) sarcomi
C) astrocitomi
D)carcinomi
Adattamenti cellulari della crescita
e del differenziamento
Un organo può andare incontro a:
a) variazioni positive o negative delle sue dimensioni:


iperplasia: aumento del numero delle cellule;
ipertrofia: aumento delle dimensioni delle cellule;
queste modificazioni riguardano solo e soltanto le cellule
parenchimali (no: stasi, edema, infiammazione)

atrofia (ipoplasia e ipotrofia): diminuzione delle dimensioni, del
numero e della funzione cellulare;
b) alterazioni del differenziamento:
 metaplasia;

anaplasia;

(displasia)
La gradazione (grading)
G
Identificazione del grado di malignità di un tumore
rilevabile all’esame istologico sulla base di atipie citologiche
delle cellule tumorali, che sono indici del grado di
differenziazione. La gradazione rappresenta un giudizio
diagnostico, e anche prognostico, di gravità che va combinato
con altri (TNM, etc)
Grado I
tumori costituiti da cellule ben differenziate
Grado II
tumori costituiti da cellule con differenziazione
di medio grado
Grado III
tumori costituiti da cellule indifferenziate
Grado IV
tumori costituiti da cellule il cui grado di
differenziazione non è definibile
La stadiazione (TNM)
Prende in considerazione l ’ entità della
diffusione del tumore in termini di
invasività nei tessuti vicini, invasione dei
linfonodi e di formazione di metastasi.
In particolare:
1) dimensioni del tumore primario in cm
(T =tumore) T1-T4
2) Stato dei linfonodi regionali (N =
linfonodo) N0-N3
3) Assenza o presenza di metastasi (M =
metastasi) M0/M1
Possibili destini evolutivi di una cellula
Dogma centrale della biologia molecolare:
un GENE…una PROTEINA
EVENTI GENEALI ALLA BASE DELLA
CARCINOGENESI
Roma, 12 Maggio 2011
Fumatore, circa 15 packs/year.
Nessuna comorbidità degna di nota. In anamnesi remota, solo trauma
stradale nel 2001 con frattura scomposta clavicola dx, frattura del bacino,
frattura di due somi vertebrali, trauma uretrale.
09.2008: Comparsa da circa 20 giorni di diplopia e saltuari episodi
di cefalea
29.09.2008: Ricovero c/o Reparto di Malattie Infettive di questo
Policlinico
Roma, 12 Maggio 2011
In corso di ricovero esegue:
RMN encefalo
presenza di almeno sette aree di alterata intensità di segnale (DM 15mm)
che ponevano il sospetto di una patologia parassitaria
Di conseguenza, il pz viene sottoposto a rachicentesi, con i
seguenti risultati:
SIEROLOGIA PER VIRUS NEUROTROPI:
NEGATIVA
SIEROLOGIA PER CISTICERCOSI:
NEGATIVA
ESAME CITOLOGICO:
NEGATIVO
Roma, 12 Maggio 2011
Rx TORACE:
presenza di una lesione espansiva a margini irregolari a livello
del lobo inferiore del polmone destro
06.10.2008: TC total body
• TORACE: formazione solida a margini irregolari (DM 3cm) tra le
diramazioni del bronco tra il seg antetiore e il seg laterale del lobo
inferiore di destra. Pleura parietale conivolta e retratta.
Linfoadenopatie in sede sottocarenale (DM 9mm) ed in sede
peribronchiale inferiore destra (DM 7mm).
• ADDOME: due piccole formazioni nodulari solide (DM tra 7 e 10
mm) a carico del VI seg epatico
BRONCOSCOPIA:
NEGATIVA
10.10.08: Biopsia TC-guidata:
EI: carcinoma non microcitoma, ADK
Roma, 12 Maggio 2011
MT:
- CEA 8 ng/ml
- NSE 17 ng/m
10 11.2008: RT Panencefalica
20.10.2008: I visita c/o nostro Centro. Il pz inizia CHT di I linea
13.11.2008  07.01.2009: CDDP-Gemcitabina x 3
26.01.2009: Visita di rivalutazione, PS 0; TC mostra:
• SD su encefalo
• RM/RP su polmone
Roma, 12 Maggio 2011
29.01.200919.03.2009: CDDP-Gemcitabina x 3
20.04.2009:Visita di rivalutazione, PS 0; PET-TC mostra:
• SD sul polm (area di necrosi centrale)
• N+ ilo/mediastino con subatelectasia
• Conferma metastasi epatica
VIDEAT RADIOTERAPICO:
RT NEGATA per volume T e linfoadenopatie mediastiniche;
campo di irradiazione troppo ampio con alto rischio di
tossicità; rivalutabile solo se ulteriore risposta
DECISIONE COLLEGIALE:
II linea con Erlotinib
Roma, 12 Maggio 2011
25.05 .200921.12.2009: TARCEVA
Il pz esegue 7 mesi di terapia con Tarceva.
Rivalutazioni intermedie mostrano un quadro costante di
SD
28.01.2010: Visita di rivalutazione al termine del VII
ciclo, PS 0; TC mostra:
• PD polmonare
• dubbia PD ossea (dolore arto inferiore sin)
Roma, 12 Maggio 2011
05.02.10 19.03.2010: Alimta x 3
19.04.2010: Visita di rivalutazione, PS 1; TC:
• PD linfangite polmonare
• comparsa di versamento pleurico
• PD epatica
• NL cerebrale millimetrica in sede parietale dx
In programma:
CHT di IV linea con TAXOTERE 50 mg/mq g1,15 q28
22.04.10 03.06.2010: TAXOTERE x 2
03.06.2010: Visita di rivalutazione, PS 0; TC mostra SD,
scomparsa di versamento pleurico.
13.07.10  09.09.2010: TAXOTERE x 2
Roma, 12 Maggio 2011
27.09.2010:Visita di rivalutazione, PS 0. TC mostra:
• SD polmonare
• SD epatica
• dubbia PD encefalica
In programma
1. Nuova RM enc: in caso di conferma NL  videat RT
2. Continua TAXOTERE
30.09.1019.10.2010: TAXOTERE
18.10.2010: RMN encefalo mostra PD con comparsa di
alcune nuove lesioni secondarie a localizzazione sovra e
sottotentoriale con dimensioni variabili da 5 a 10 mm.
VIDEAT RADIOTERAPICO:
RT STEREOTASSICA NEGATA per precedente trattamento WB
Roma, 12 Maggio 2011
E ora cosa fare dopo il fallimento della IV
linea terapeutica
Luigi ha 33 anni, è asintomatico e desidera continuare terapia.
Roma, 12 Maggio 2011
Storia
Clinica
Storia
Clinica
Storia
Clinica
Roma, 12 Maggio 2011
NSCLC
adenocarcinoma histology
Concurrent screening
KRAS mutation
testing
EGFR mutation
testing
ALK
fusion gene
IHC / FISH / RT-PCR
KRAS+ (15‒30%)
Insensitive to
EGFR TKIs
EGFR+ (10%)
Sensitive to
EGFR TKIs
Other
mutations?
HER-2, BRAF,
MEK1, AKT1,
PI3k/mTOR, etc.
ALK+ (3–5%)
Sensitive to ALK
inhibitors
Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42325
Shaw AT, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4247‒53
Roma, 12 Maggio 2011
Or
Inversion
Translocation
ALK fusion protein
ALK
Partner gene
Cell
survival
Tumor cell
proliferation
1. Inamura K et al. J Thorac Oncol. 2008;3:13-17
2. Soda M et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:19893-19897
Figure based on: Chiarle R et al. Nat Rev Cancer. 2008;8(1):11-23
Mossé YP et al. Clin Cancer Res. 2009;15(18):5609-5614; and Data on file. Pfizer Inc.
o La funzione fisiologica della ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE
(ALK) rimane tuttora sconosciuta. Esistono evidenze che dimostrano
come il segnale mediato da ALK giochi un ruolo nello sviluppo e/o
progressione dei tumori solidi1
o Il gene di fusione EML4-ALK risulta espresso nel 2-7% dei pz con
NSCLC
o E’ più frequente negli uomini. Rispetto ai pz WT o con mutazioni a
carico di EGFR, i pz sono solitamente più giovani
o La presenza del gene di fusione tende ad escludere la presenza di
mutazioni a carico di EGFR e KRAS. Pz con questa mutazione tendono
a manifestare resistenza ai TKIs
Pulford K et al. J Cell Physiol. 2004;199:33058
Shaw AT, et al. J Clin Oncol 2009;27:4247–53
Horn L, et al. J Clin Oncol 2009;27:4232–35
Roma, 12 Maggio 2011
o Originariamente individuato in pz con anamnesi
positiva per fumo
o Il gene di fusione EML4-ALK è maggiormente
frequente nei never o light smoker (≤ 10 packs/yrs)
Shaw et al. J Clin Oncol 2009;27:4247–53
Roma, 12 Maggio 2011
 Proposti quattro metodi di identificazione:
 Fluorescent in-situ hybridization (FISH)
 Immunohistochemistry (IHC)
 Reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR)
 DNA sequencing
FISH
IHC
RT-PCR
DNA
Sequencing
Hirsch F et al. Clin Cancer Res. 2010;16:4909–4911
Kwak et al. New Engl J Med. 2010;363:1693−03
Roma, 12 Maggio 2011
Horn L, et al. J Clin Oncol 2009;27:4232–35
Roma, 12 Maggio 2011
17.12.2010 : Ha iniziato terapia con Crizotinib 250
mg/bid
07.03.2011: TC di rivalutazione mostra:
• RC encefalica
• RP polmonare
• RP epatica
Roma, 12 Maggio 2011