POLICITEMIA VERA

Policitemia vera
Dr.ssa Elena Elli
Ematologia San Gerardo Monza
14/4/2016
Introduzione
• Malattia neoplastica derivante dall’espansione clonale
della cellula staminale trasformata, caratterizzata soprattutto
da un incremento della massa eritrocitaria (eritrocitosi
primitiva) e quindi da una espansione prevalente della serie
eritroide, ma con interessamento trifilare
• Descritta per la prima volta nel 1892 da Vaquez, nel 1903
Osler ne delinea le principali caratteristiche cliniche e di
laboratorio
• L’espansione prevalente della serie eritroide è
indipendente dal fattore di crescita fisiologico (Eritropoietina,
EPO)
Epidemiologia e clinica (1)
- Malattia rara, (0.7 – 2.6 casi x 100.000 ps/aa), predilige sesso maschile
- Età mediana alla diagnosi 60 aa (< 40 aa nel 5% casi)
Diagnosi casuale, ma più spesso esordio con “SINTOMI MINORI” legati a
aumento viscosità e occlusione microvascolare(40% casi)
- Cefalea
- Acufeni
- Vertigini
- Disturbi visivi (scotomi, diplopia)
- Aspetto fisico dei pazienti color rosso vinoso di volto, naso, labbra, orecchie
- Iniezione congiuntivale
- Prurito, tipicamente acquagenico (liberazione istamina PMN – 40-50% casi)
- Ipertensione arteriosa di grado variabile (25% casi)
- Splenomegalia (50% casi)
- Epatomegalia (40% casi)
Epidemiologia e clinica (2)
Nel 20% dei casi l'esordio è legato ad un evento trombotico:
1) Più frequentemente evento vascolare trombotico minore:
– Tromboflebiti
– claudicatio intermittens
– Acrocianosi o fenomeno di Raynaud
– Eritromelalgia
2) Più raro ma drammatico esordio con trombosi maggiore a livello encefalo,
cuore, polmone, tratto gastroenterico
 TROMBOSI VENOSE E ARTERIOSE (INFARTO MIOCARDICO,
ICTUS CEREBRALE, SINDROME DI BUDD-CHIARI o trombosi
splancniche, trombosi seni venosi cerebrali ecc)
-
Possibili ma ancor più rare le manifestazioni emorragiche
Sintomi cutanei
Fenomeno di Raynaud
Eritromelagia
•
Comparsa di improvvisi dolori urenti alle
mani e/o ai piedi, accompagnati da una
colorazione rosso-bluastra della cute
•
Esacerbata da caldo e esercizio
•
Patogenesi: trombi di piastrine/GRC attivati
e
attivazione
endoteliale
su
base
infiammatoria nei piccoli vasi con occlusione
3 fasi:
•
ischemica: insensibilità ma non dolore, da
riduzione del flusso di sangue nelle singole
arteriole segmentarie
•
Cianosi: fase della stasi venosa
caratterizzata da formicolio e dolore
•
Rossore: fase di iperemia reattiva
è
Patogenesi: vasospasmo arteriolare scatenato
dal freddo
Fasi di malattia
Possono essere riconosciute tre fasi di malattia:
1) una fase iniziale, pre-policitemica, caratterizzata da
eritrocitosi lieve o “borderline”
2) una fase policitemica, con incremento spiccato della
massa eritrocitaria
3) una fase tardiva “spenta”, o post-policitemica, che si
osserva in una minoranza di casi, in cui possono comparire
anemia, leucopenia e piastrinopenia, incremento della
splenomegalia e fibrosi midollare (MF post-PV)
La storia naturale della malattia può comprendere inoltre una bassa
incidenza di evoluzione in leucemia acuta
Caratteristiche di laboratorio
NORMALE
PV
Hb g / dl
=
↑
Ht (%)
=
↑
PIASTRINE x 109/L
=
↑=
LEUCOCITI x 109/L
=
↑=
EPO
NORMALE
RIDOTTA
JAK-2
NORMALE
MUTATO
-95% casi
JAk2V617F
- 4% casi mut
esone 12 jak2
Eritrociti normali
Eritrocitosi o
poliglobulia
Biopsia ossea




iperplasia trilineare (panmielosi)
cellularità aumentata per età
Fibrosi scarsa/assente
Assenza di depositi marziali
(Wright Giemsa, 40x)
Non tutte le poliglobulie o
eritrocitosi
Sono
POLICITEMIE VERE!!!!
ERITROCITOSI (poliglobulie) e diagnosi
differenziale
RELATIVA o pseudopoliglobulia  incremento del valore di ematocrito in
assenza di aumento della massa eritrocitaria: massa eritrocitaria normale,
riduzione del volume plasmatico (disidratazione, intossicazione monossido
carbonio, ipertensione arteriosa)
ASSOLUTA  incremento effettivo della massa eritrocitaria
Sleep disease
2 meccanismi eritrocitosi
secondarie:
1. Diminuita
ossigenazione
tissutale
(fisiologicamente
appropriate)
2. Da iperproduzione primitiva di
EPO
(fisiologicamente
inappropriate)
Iter diagnostico strumentale
• Emocromo + formula striscio al
m. ottico
• Biopsia ossea
• Emogas analisi art (satO2)
• RX torace
• Profilo ferro
• Spirometria
• Vitamina B12/folati
• Polisonnografia
• Test fx renale (creatinina)
• Ecocardiogramma
• Test fx epatica
• Tc encefalo
• Eco addome
• Eritropoietina sierica
• Mutazione JAK2 V617E e
esone 12 su SP
Eventualmente:
• EGA venosa per pO2 e curva
dissociazione O2
• Doppler arterie renali
• uroTC
Eritrocitosi: diagnosi differenziale
PV
Eritrocitosi Eritrocitosi
da ipossia da Iper EPO
Pseudo
poliglobulia
Massa GRC
+++
+++
Sat 02 arteria
N
B
EPO siero
N/B
+
Ht venoso
+++
+/+++
GB
+/++
N
PLT
+/++
N
Splenomegalia frequente Assente
Midollo osseo Iperplasia Iperplasia
globale
eritroide
+
FAL
N
++
N
++
+
N
N
Assente
Iperplasia
eritroide
N
N
N
N
+
N
N
Assente
Iperplasia
eritroide
N
Malattia
primitiva
presente
assente
assente
presente
CRITERI DIAGNOSTICI
PVSG
WHO 2008
WHO 2016
2 criteri maggiori + 1 minore o
il primo maggiore e 2 minori
2016
3 criteri maggiori o
2 maggiori e 1 minore
Decorso della malattia (1)
• La sopravvivenza mediana nella PV è di circa 15 anni
• La mortalità globale è 1,7 volte quella della popolazione italiana
con un numero di eventi pari a 3/100 pz/aa
• Le principali complicanze cui un paziente può andare incontro
sono di tipo trombotico (arterioso o venoso), o emorragico. Gli
eventi trombotici (in particolare l'infarto del miocardio, e gli
accidenti vascolari cerebrali) rappresentano le cause più frequenti
di morbilità e mortalità (30% cause di morte)
• Gli eventi emorragici sono meno frequenti di quelli trombotici
(maggiormente a livello trattato GE)
Stratificazione pz x rischio trombotico in PV
*
È quindi consigliabile
astenersi dal fumo e
dall'uso di estroprogestinici,
controllare il peso corporeo
(controllo fdr vascolare)
Blood 2007
Decorso della malattia (2)
• Le complicanze trombotiche costituiscono circa il 30% di
tutte le cause di morte nella PV.
• Particolare attenzione deve essere posta nella prevenzione
di tale rischio.
• È quindi consigliabile astenersi dal fumo e dall'uso di
estroprogestinici, controllare il peso corporeo, effettuare
indagini approfondite della coagulazione in caso di storia
familiare di trombosi.
• Gli eventi emorragici sono meno frequenti di quelli trombotici
(maggiormente a livello trattato GE)
Complicanze a lungo termine
La trasformazione della PV in altre malattie ematologiche come la
leucemia acuta è rara, più frequente ed evento in genere tardivo è la
trasformazione in MF
Mielofibrosi
(5-10% a 15 aa)
Leucemia mieloide acuta
(1-5%)
fdr: età farmaci alchilanti
Cenni di terapia
POLICITEMIA VERA - TERAPIA
CONTROLLO MASSA ERITROCITARIA
1. SALASSI (SOTTRAZIONE ERITROCITI, SOTTRAZIONE
FERRO)
2. FARMACI CITOTOSSICI (idrossiurea), INTERFERON
CONTROLLO NUMERO PIASTRINE / LEUCOCITI
1. FARMACI CTTOTOSSICI, INTERFERON
CONTROLLO AGGREGAZIONE PIASTRINICA
1. ASPIRINA, BASSA DOSE (100 MG)
2. ALTRI FARMACI ANTIAGGREGANTI
CONTROLLO fdr COMUNI VASCOLARI (statine)
NEJM 2013, 368:22-33
CONCLUSION
HCT in the range of 45 to 50% was
associated with 4-fold higher rate of
cardiovascular
death
and
major
thrombosis
Therefore, an HCT level <45% is the
target of therapy in PV
Paziente a BASSO RISCHIO
VASCOLARE
(presenza di tutti i seguenti
fattori):
Paziente a ALTO RISCHIO
VASCOLARE
(almeno uno dei seguenti
fattori):
• età pari o superiore a 60
anni e/o
• assenza di precedenti
eventi
trombotici
o • presenza di precedenti
emorragici
problemi trombotici o
emorragici
• età minore di 60 anni
Terapia
Terapia
• idrossiurea (> 60 aa);
interferone (< 40 aa;
• aspirina a basse dosi
gravidanza)
(se non controindicata)
• aspirina a basse dosi
(se non controindicata)
• salasso
CASO CLINICO
• Donna 53 aa
• APR e FISIOLOGICA:
– FUMO 10 sig/die dall’età di 20 aa
– 1 GRAVIZANZA A TERMINE a 36 aa
– NO TERAPIA E-P
– IPERTENSIONE ARTERIOSA
• Inviata dal curante per esecuzione EMOCROMO per
cefalea persistente e pletora:
•
•
•
•
•
HT 59%
GRC: 6.650.000/mm3
Hb: 19,9 g/dl
GB: 7700/mm3
PLT: 300.000/mm3
Indagini II livello poliglobulia (1)
• Epo: 28.5 mU/Ml (nn: 0-20)
• Emogas analisi arteriosa: pO2 90mmHg,
satO2 98%
• RX torace: negativa
• Spirometria: negativa
• Funzionalità epatica: normale
• Profilo ferro: nella norma
• JAk2V617F su SP e esone 12: negativi
Indagini II livello (2)
• ECO ADDOME:
– Non splenomegalia
– Reni nella norma, in assenza di cisti
– Fibromatosi uterina con massa intramurale di
8 cm
• Eco transvaginale
– Leiomioma uterino fibroma intramurale di 10
x 8 cm
Approccio terapeutico
• Paziente sottoposta a 2 salassi di 500 ml,
quindi a intervento di isteroannessectomia
a)
b)
(a) Hematoxylin-eosin stain (HE stain). Uniform, spindle-shaped, smooth muscle cells are
shown, which were considered to be uterine leiomyoma cells.
(b) Specific immunostaining for erythropoietin was detected in the cytoplasm of the leiomyoma
cells.The cytoplasm of most leiomyoma cells was strongly stained EPO (N-19):SC-1310
antibody (Santa cruz biotechnology, inc.)
Evoluzione
• Dimissione in 6° giornata operatoria, senza complicanze
• Emocromo dopo 4 settimane dall’intervento:
• HT 37.6%
• Hb: 12.7 g/dl
• EPO 18 mU/Ml
• Emocromo dopo 24 settimane dall’intervento:
• HT 36.2%
• Hb: 12.2 g/dl
• EPO 10 mU/Ml