Equivalenti depressivi e fibromialgia

III Riunione Regione Lazio
Roma 14-15 Giugno 2011
Equivalenti depressivi e fibromialgia:
affinità etiopatogenetiche e terapeutiche.
Vincenzo MANNA
Specialista in Neurologia Specialista in Psichiatria
Docente di Neurologia e Neuro Linguistica nel Corso di Laurea in Logopedia della
Università degli Studi “La Sapienza” di Roma Sede di Ariccia
Dir. Resp. Day Hospital - Dipartimento di Salute Mentale - AUSL ROMA H
La depressione
oggi
Secondo l'Organizzazione Mondiale
della Sanità:
il 5.8 per cento degli uomini
il 9.5 per cento delle donne
presenta nel corso di un anno un
episodio depressivo.
Nel 2020 la
depressione maggiore
sarà la seconda causa di
disabilità sul pianeta.
Manna 2011
WHO ANNUAL REPORT 2001
La depressione oggi
I numeri sono impressionanti,
anche perché il dato oggettivo
rappresenterebbe solo
la punta dell'iceberg
di un sommerso allarmante.
Le stime riferiscono di
340 milioni di persone
con depressione nel mondo.
Ogni anno il 27 per cento
della popolazione europea
soffre di un disturbo
mentale (93 milioni)
e il rischio life time è del 50
per cento della popolazione.
Manna 2011
In Italia da 6 a 10 casi
ogni 100 abitanti.
Eziologia
della
depressione
condizioni relative alle fasi
più importanti dello
sviluppo
(0-3 anni, attaccamento e
reciprocità, vissuti di
perdita e abbandono)
Fattori
genetici
condizioni predisponenti di
base (geneticamente
determinate)
Fattori
evolutivi
Tratti di carattere
e stili di vita
Life Events
eventi di vita
stressanti/supporto affettivo
diminuzione di neurotrasmettitori
(serotonina, noradrenalina,
dopamina) in specifiche aree
cortico-cerebrali
Manna 2011
Malattie
fisiche
Malattia
Depressiva
Modello integrato
sull’eziologia dei disturbi depressivi
Fattori
Biologici
Fattori
Psicologici
Fattori
Sociali
Manna 2011
Vulnerabilità
Disturbi
depressivi
Patogenesi
della depressione
Manna 2011
Neurotrasmettitoriale
5HT - NE- DA
Ormonale
HPA - HPT
Immunologica
NK - IL
Neurotrofica
BDNF - NGF
Patogenesi della depressione:
ipotesi monoaminergica
Manna 2011
Ruolo dei sistemi monoaminergici
cerebrali nella depressione
Desensitisation of cortisol receptors
leads to disturbances in
noradrenaline and serotonin transmission
Cortex
Hippocampus + Amygdala
Hypersecretion
of CRF
Hypothalamus
+
- CRF +
Impaired negative
feedback by cortisol
Adrenal
hypertrophy
-
AVP
Pituitary
+
Cortisol
Immunotransmitters
ACTH
Immune
system
+
Cortisol
Circulation
Manna 2011
Neuropeptides
+
Adrenal
cortex
Excess
cortisol
released
Neurotransmitters
-
Cortisol
-
Impaired negative
feedback by cortisol
Desensitisation
of cortisol receptors,
increased activity of
macrophages and
increased release of
pro-inflammatory
cytokines
Fattori fisiopatologici
Citokine
pro-infiammatorie
NO/PGE2
CHR attivazione
HPA
Iperattività
IDO induzione
IFNa
Deplezione di
triptofano
Ridotta sintesi di
5HT
Variazioni neuro
trasmettitoriali
IFNa interferon alpha
IDO indolamine 2,3 deoxygenase
Manna 2011
Sintomi
Depressivi
Depressione ed immunità
Manna 2011
The Role of the Hippocampus in the
Pathophysiology of Major
Depression
A
B
Control subject
Patient with recurrent depression
Campbell S et al., Psychiatry Neurosci, 2004; 29:417-426.
Manna 2011
Course of Illness, Hippocampal Function,
and Hippocampal Volume in Major
Depression
Variable
n
First
episode
depression
20
Controls
Multiple
episode
depression
Controls
20
17
17
Past depression
Very early
stage
Right HC volume
(mm3)
2,793 
303.8
2,784 
342.2
2,392 
256.7*
2,692 
190.1
Left HC volume
(mm3)
2,738 
301.1
2,761 
368.4
2,381 
273.5*
2,703 
249.0
6.0  6.0
MacQueen GM et al., PNAS 2003; 100:1387.
Manna 2011
Patogenesi della depressione
BDNF
NA/5HT
GABA
NEURONI
Glu
Glu
GLIA
Glu
Fattori trofici
Neurogenesi
Glu
NEURONI
GABA
Glu
GLIA
DA/ACh
Malati
psichiatrici
Soggetti
sani
Ridotta
Vulnerabilità
Glu
Glu
Glu
Glu
Glu
GABA
Manna 2011
Alta
Vulnerabilità
Glu
Modificata da TINS, 2004.
Patogenesi della depressione
+
Plasticità
neuronale
+
BDNF
Neurogenesi
Manna 2011
Espressione genica
di fattori trofici
Adult Neurogenesis in Humans
Dar Meshi, Michael R Drew, Michael Saxe, Mark S Ansorge, Denis David, Luca Santarelli, Chariklia
Malapani, Holly Moore & Rene Hen Nature 729-731 (2006)
Adult
Neurogenesis
Manna 2011
Neurogenesi e movimento
Manna 2011
Directing Astroglia from the Cerebral Cortex into
Subtype Specific Functional Neurons
C. Heinrich, R. Blum, S. Gasco, G. Masserdotti, P. Tripathi, R. Sanchez, S. Tiedt, T. Schroeder, M. Gotz, B. Berninger
Department of Physiological Genomics, Ludwig-Maximilians University Munich, Germany
Manna 2011
PLoS Biol 8(5): e1000373. Academic Editor: Ronald D. G. McKay
National Institutes of Health, United States of America
.
Published May 18, 2010
Neurogenesi
nell’ippocampo adulto
Stress
Glucorticoidi
Età
Droghe
Glutammato
Depressione
Ambiente arricchito
Esercizio fisico
Apprendimento
Memoria
Trauma – Ischemia
Antipsicotici atipici
Steroidi
Litio - Antidepressivi
Manna 2011
Cameron HA et al, 2006.
Correlati neurobiologici della depressione
CORTECCIA (DLPFC)
PREFRONTALE DORSALE
CINGOLO ANTERIORE
ATTIVAZIONE IN TUTTI GLI
SFORZI COGNITIVI
ELABORAZIONE DI
INFORMAZIONE “FREDDA”
(calcolo, previsione, decisione)
PIANIFICAZIONE COGNITIVA
Aree primarie
corticali
motorie e sensoriali
Nuclei della
base
striato e talamo
CORTECCIA
(OFC)
PREFRONTALE VENTRALE
ELABORAZIONE DI
INFORMAZIONI “CALDE”
(vissuti)
PIANIFICAZIONE EMOTIVA
Manna 2011
Ippocampo
Elaborazione
cognitiva ed
emotiva delle
memorie
Lobo
Temporale
Mediale ed
Amigdala
attivazione motoria
“emotiva”
Correlati neurobiologici della depressione
La letteratura scientifica con studi di RM evidenzia:
nella depressione unipolare e bipolare
diminuzioni volumetriche cerebrali specifiche,
dell’ippocampo e delle aree prefrontali
(cingolato anteriore, corteccia orbito-frontale e corteccia
dorso-laterale);
nella depressione bipolare ed
in pazienti tendenti alla suicidalità
aumento dell’amigdala.
Ci sono evidenze che queste alterazioni peggiorano
con la cronicità della malattia, in particolare per la
corteccia dorso-latero-frontale e per l’ippocampo.
Manna 2011
Correlati neurobiologici della depressione
1. Il compartimento limbico-ventrale
(ippocampo, giro cingolato, corteccia
fronto-orbitale) sembra principalmente alterato
nella depressione unipolare.
2. Il compartimento limbico-dorsale
(circuito talamo-cortico-amigdaloideo e corteccia
prefrontale dorso-laterale) e la comunicazione
inter ed intraemisferica sembrerebbero alterati in
particolare nella depressione bipolare.
Manna 2011
Correlati neurobiologici della depressione
L’ippocampo è particolarmente ridotto
in soggetti con depressioni pregresse e
protratte esperienze avverse di vita,
potendo questo rappresentare un
endofenotipo condiviso da patologie
psichiatriche stress correlate.
Questo suggerisce che
meccanismi neuroplastici
disfunzionali e neurodegenerativi
possono partecipare alla fisiopatologia della malattia
durante la cronicizzazione.
Depressione come malattia
neurodegenerativa reversibile
Manna 2011
CRITERI DIAGNOSTICI DSM IV TR
PER DEPRESSIONE MAGGIORE
Almeno 5 dei seguenti sintomi
(fra cui umore depresso o perdita di interesse o piacere)
per almeno due settimane:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Manna 2011
Umore depresso
Marcata diminuzione di interesse e di piacere
Significativa diminuzione del peso o dell’appetito (aumento)
Insonnia (ipersonnia)
Rallentamento psicomotorio (agitazione)
Affaticabilità o mancanza di energia
Autosvalutazione o colpa (ev. delirante)
Indecisione o difficoltà di concentrazione
Ideazione di morte o suicidaria
CRITERI DIAGNOSTICI DSM IV
PER DEPRESSIONE MAGGIORE
Almeno 5 dei seguenti sintomi
(fra cui umore depresso o perdita di interesse o piacere)
per almeno due settimane:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Manna 2011
Umore depresso
Marcata diminuzione di interesse e di piacere
Significativa diminuzione del peso o dell’appetito (aumento)
Insonnia (ipersonnia)
Rallentamento psicomotorio (agitazione)
Affaticabilità o mancanza di energia
Autosvalutazione o colpa (ev. delirante)
Indecisione o difficoltà di concentrazione
Ideazione di morte o suicidaria
Threshold model
Threshold for mood disorder
Stress
Vulnerability
Low Vulnerability High Vulnerability
Manna 2011
DECORSO CLINICO
DELLA DEPRESSIONE
• Fase preclinica
• Fase subclinica
• Fase di stato
• Fase di recupero soggettivo
• Fase di superamento critico
Manna 2011
FASE PRECLINICA
• Sforzo nel mantenimento dei precedenti livelli
prestazionali in ambito lavorativo, familiare, sociale
• Difficoltà ad organizzarsi e programmare
• Sensazione di permanente emergenza
• Ridotte capacità cognitive, mnesiche ed attentive
• Conflittualità o evitamento dei rapporti interpersonali
• Resistenza a chiedere aiuto qualificato
• Disinteresse verso attività considerate piacevoli
• Procrastinazione delle attività
• Sensazione minacciosa di sovvertimento interiore e di
incapacità a padroneggiare il proprio funzionamento
mentale
Manna 2011
FASE SUBCLINICA
•
•
•
•
•
•
•
•
Manna 2011
Iperemotività, irritabilità, irascibilità, impulsività
Interrogativi sul significato della vita, pensieri di morte
Sensazione di sovraccarico di attività
Inaridimento affettivo e relazionale nei rapporti
interpersonali
Evidente riduzione dell’attenzione, della memoria e
delle capacità cognitive
Alterata condotta alimentare e sessuale
Disturbi del sonno
Malessere psicofisico vago e diffuso
DEPRESSIONE SUBSINDROMICA
La depressione maggiore, per quanto frequente,
sembra aver perso il primato in termini di prevalenza
ed incidenza, oggigiorno.
I quadri clinici che giungono più frequentemente
all’osservazione dei clinici sono spesso costituiti da
quelle che possiamo in generale definire:
“depressioni sottosoglia”.
Manna 2011
DEPRESSIONE SUBSINDROMICA
• Si indicano con questo termine dei quadri
clinici che, pur non pienamente corrispondenti
ai criteri diagnostici del disturbo depressivo
maggiore, per la durata, la gravità o il numero
dei sintomi, hanno come conseguenza uno
scarso o mancato funzionamento lavorativo o sociale.
• Essi sarebbero compresi nei disturbi
dell’umore NAS "non altrimenti specificati"
(depressione minore e depressione breve ricorrente),
che costituiscono la principale innovazione
del DSM IV rispetto al DSM III R.
Manna 2011
Alcuni studi sulle
sindromi depressive sottosoglia
Sindromi
Quadro clinico
Criteri
diagnostici di
riferimento
Umore depresso o
anedonia più uno fino
a tre altri sintomi
Episodio Depressivo
Maggiore del DSM IV
Episodi depressivi
Depressione breve
ricorrente secondo
ICD 10
Kendler e
Gardner (1998)
Sintomi di gravità
insufficiente per fare
la diagnosi
Episodio Depressivo
Maggiore secondo
DSM IV
Lewinsohn et al
Conta dei sintomi
depressivi
Episodio Depressivo
Maggiore secondo
DSM IV
(Autori)
Depressione
subsindromica
(Williams et al,
1995)
Depressione
breve ricorrente
(Weiller et al
1994)
(2000)
Manna 2011
Sintomi soglia vs. sintomi sottosoglia
In un campione ambulatoriale di medicina di base i
sintomi sottosoglia sono più comuni dei rispettivi
disturbi codificati sull'Asse I del DSM-IV.
I pazienti con sintomi sottosoglia manifestano maggior compromissione
funzionale alla Sheehan Disability Scale dei pazienti senza sintomi psichiatrici.
SINDROMI
Disturbo di panico
SOGLIA
SOTTOSOGLIA
4.8 %
vs
10.5 %
7.3 %
vs
9.1 %
Disturbo d'ansia generalizzata
3.7 %
vs
6.6 %
Disturbo ossessivo-compulsivo
1.4 %
vs
5.8 %
Disturbo da uso di alcool
5.2 %
vs
5.3 %
Disturbo da uso di altre sostanze
2.4 %
vs
3.7 %
Depressione maggiore
Manna 2011
(Olfson et al, 1996)
Deficit cognitivo
lieve
Riduzione
capacità lavorative
Maggiore richiesta
di cure e assistenza
Disturbi
funzionali multipli
DEPRESSIONE
SOTTOSOGLIA
Sintomi fisici
inesplicabili
Maggiore utilizzo
dei servizi sanitari
Manna 2011
Riferito
malessere psicofisico
Continuum depressivo
• Le manifestazioni sintomatiche sopra e sottosoglia
sono differenti facce del medesimo processo di
malattia (Judd, 1997).
• Sintomi
depressivi
subsindromici,
depressione
minore, distimia ed episodi depressivi maggiori
rappresentano
un
continuum
di
gravità
sintomatologica della depressione unipolare, in cui
ogni livello è associato a un incremento graduale nel
disadattamento psicosociale (Judd et al, 2000).
• Anche quando i sintomi depressivi sono al di sotto
della soglia per la depressione minore vi è un piccolo
ma significativo incremento nella disabilità in
paragone ai periodi in cui la stessa persona è
asintomatica (Lewisohn et al, 2000)
Continuum depressivo
DSS
DSS
DDM
TD
DSS
DDM
TD = Temperamento Depressivo
DDM = Disturbo Depressivo
Maggiore
DSS = Depressione Subclinica
Sintomatica
DEPRESSIONE SUBCLINICA SINTOMATICA
(Judd, 1994)
Prevalenza lifetime
8.4% (maggiormente rappresentata in gruppi
di elevata istruzione e nei soggetti con più di
65 aa)
Quadro clinico
Assimilabile a quello degli episodi
depressivi maggiori, in assenza di umore
depresso o anedonia
Durata
Superiore alle due settimane
Compromissione del
funzionamento
Rilevante
Rapporto M/F
Più frequente nel sesso femminile
Rischio di Depressione
Maggiore
1.8%
Manna 2011
Sintomi più comuni nella
Depressione Subclinica Sintomatica
50
Insonnia
44,7%
42%
Astenia
40
31%
30
Pensieri di morte
22,7%
18,5%
20
10
0
15,1% 15,1%
Difficoltà
concentrazione
Aumento di peso
Rallentamento ideico
Ipersonnia
(Judd, 1994)
Manna 2011
Continuum depressivo
I pazienti con Depressione
rispetto ai soggetti asintomatici:
Subclinica Sintomatica
– ricorrono in maniera più significativa al servizio sanitario
– necessitano maggiormente di assistenza pubblica
– hanno maggiori limitazioni nel funzionamento socio lavorativo
– trascorrono più giorni a letto
– sono più irritabili
– si assentano maggiormente dal lavoro
– hanno idee suicidarie.
(Judd, 1997)
E’ stata inoltre rilevata un’associazione con la diagnosi di Dipendenza Alcoolica, la
cui natura non è stata specificata. Gli autori sottolineano come questo aspetto clinico
venga frequentemente ignorato perché i pazienti non incontrano i criteri diagnostici
standardizzati per i disturbi dell’umore.
(Huertas et al 1999)
Manna 2011
DEPRESSIONE BREVE RICORRENTE
Prevalenza lifetime
9.5-16%
Quadro clinico
Sovrapponibile a quello degli episodi
depressivi maggiori
Durata
Inferiore alle due settimane (1-3 giorni)
Frequenza
Almeno 12 episodi in un anno
Evoluzione
Ulteriori episodi di Depressione Breve
Ricorrente o Depressione Maggiore
Comorbidità
Frequente associazione con disturbi di Asse
I (Distimia o DAP)
Manna 2011
(Judd, 1994)
Elementi comuni tra
Depressione Maggiore e
Depressione Breve Ricorrente
FAMILIARITA’
DEPRESSIONE
MAGGIORE
ETA’ DI ESORDIO
COMORBIDITA’
DEPRESSIONE
BREVE
RICORRENTE
RIDOTTA LATENZA
DEL SONNO REM
Per permettere la differenziazione tra le forme depressive subsindromiche ed
i quadri prodromici e residui a lenta evoluzione è stato introdotto nel DSM IV
il criterio della mancata presenza di Episodi Depressivi conclamati in
anamnesi.
Manna 2011
(Staner et al. 1992)
Caratteristiche cliniche della
Depressione Breve Ricorrente
• Tendenza stagionale (episodi più frequenti in autunno ed
inverno)
• Maggiore frequenza nei soggetti di sesso femminile
• Evoluzione verso gli Episodi Depressivi Maggiori nel 22%
dei casi
• Maggiore introversione, sensibilità ed aggressività (come
tratti di personalità) dei pazienti rispetto ai soggetti di
controllo
• Complicanza principale costituita dai tentativi di suicidio e
dai suicidi stessi
(Ansseau, 1997)
Manna 2011
DEPRESSIONE MINORE
Prevalenza lifetime
3.5%
Quadro clinico
Attenuato rispetto agli episodi depressivi
maggiori
Durata
Superiore alle due settimane
Rischio di
10%
Depressione Maggiore
Comorbidità
Con patologie di Asse III
Compromissione
funzionale
Elevata
Manna 2011
(Judd, 1994)
Prevalenza media
dei disturbi depressivi nell’arco della vita
14
13
13
12
10
8,4
8
6
6
4
3,5
dep. subclinica
sint.
dep. breve ricorrente
dep. minore
dep. maggiore
(media
uomo/donna)
distimia
2
0
epidemiologia%
Manna 2011
(Judd, 1994)
depressione maggiore
manifestazioni cliniche
versante psichico
versante somatico
• umore depresso
• rallentamento
• anedonia
•“tedium vitae”
• ansia
• agitazione
• ritiro sociale
• idee deliranti congrue all’umore
• idee deliranti incongrue all’umore
• allucinazioni
• iporessia/iperfagia
• disturbi muscolari
• astenia
• disturbi
cardiocircolatori
• disturbi
gastrointestinali
• disturbi sessuali
• disturbi endocrini
• cefalea
• sintomatologia dolorosa
• disturbi del sonno
Manna 2011
Sarteschi e Maggini 1982; Tratt. It. Psich. 1999; Kaplan e Sadok 2001
disturbi depressivi
versante psichico
+
frequente e/o grave
++ molto frequente e/o molto grave
depressione maggiore
ep. singolo
in remissione
atipica
parziale
ricorrente
++
++
++
+
+
+
+
+
+
umore depresso
rallentamento
anedonia
“tedium vitae”
ansia
agitazione
idee deliranti
allucinazioni
ritiro sociale
+
+
+
+
+
++
+
+
+
distimia/
ciclotimia
+
+
+
+
+
+
+
+
+
disturbi alimentazione
iporessia
iperfagia
Manna 2011
+
++
+
+
Sarteschi e Maggini 1982; Tratt. It. Psich. 1999; Kaplan e Sadok 2001
disturbi depressivi
versante somatico
+
depressione maggiore
frequente e/o grave
++
ep. singolo atipica
molto frequente e/o molto grave
ricorrente
distimia/
in remissione
parziale
ciclotimia
Algie muscolari
+
+
+
++
Astenia – Fatica
++
+
+
++
+
+
+
++
Cefalea tensiva
++
Paralisi plumbea
impotenza
++
+
frigidità
++
+
ritmo cortisolico
+
+
ciclo mestruale
+
+
alterazioni tiroidee
+
+
disturbi gastrointestinali
+
+
+
++
disturbi cardiocircolatori
+
+
+
+
+
+
disturbi sessuali:
disturbi endocrini:
disturbi del sonno
insonnia
ipersonnia
Manna 2011
++
++
+
Sarteschi e Maggini 1982; Tratt. It. Psich. 1999; Kaplan e Sadok 2001
Sintomi fisici e dolori sono poco considerati nella
diagnosi di depressione, malgrado...
…siano presenti nei manuali diagnostici…..
DSM-IV TR, “associated features of major depressive disorder” - “…
excessive worry over physical health, and complaints of pain
(e.g., headaches or joint, abdominal, or other pains)”
DSM-IV TR APA 2000
….e nelle scale di valutazione clinica…..
Item 13 of della Hamilton Depression Rating Scale 21-item (the
HAMD21) Sintomi Somatici/Generali
Conti L. Repertorio Scale di Valutazione in Psichiatria 1999; 417-418
Manna 2011
Cosa è la fibromialgia?
La sindrome fibromialgica è una forma comune di
dolore muscoloscheletrico diffuso e di affaticamento
(astenia) che colpisce approssimativamente 1.5 – 2 milioni di Italiani.
Il termine fibromialgia significa dolore nei muscoli e nelle
strutture connettivali fibrose (i legamenti e i tendini).
Negli ultimi 10 anni, tuttavia, la fibromialgia è stata meglio
definita attraverso studi che hanno stabilito le linee guida
per la diagnosi.
Questi studi hanno dimostrato che certi sintomi, come il
dolore muscoloscheletrico diffuso, e la presenza di
specifiche aree algogene alla digitopressione (tender
points) sono presenti nei pazienti affetti da sindrome
fibromialgica e non comunemente nelle persone sane o in
pazienti affetti da altre patologie reumatiche dolorose.
Manna 2011
Criteri diagnostici per la fibromialgia
A. Dolore cronico generalizzato
(almeno tre mesi) che si
localizza il rachide e le
grandi articolazioni
B. Dolorabilità evocabile almeno
su 11 dei 18
localizzati
tender points
C. Almeno 4 dei seguienti disturbi:
1. Fatica generalizzata
2. Cefalea
3. Disturbi del sonno
4. Disturbi psichiatrici
5. Intorpidimento, sensazioni di
formicolio
6. Sindrome del colon irritabile
D. Sintomi non secondari ad altra
patologia sistemica
Manna 2011
Wolfe F, et al. Arthritis Rheum 1990; 33(2):160-172
Prevalenza della Fibromialgia
sesso femminile
Quasi il 90% dei pazienti è di
e può manifestarsi a qualsiasi età, anche se con picchi di
età compresa tra 40 e 60 anni.
La prevalenza aumenta in generale con l'età, fino al 7%
nelle donne intorno all'età di 70 anni.
Manna 2011
Wolfe F, et al. Arthritis Rheum 1995; 38(1):19-28
Differential
Diagnosis
ANA=antinuclear antibody; ESR=erythrocyte sedimentation rate; RF=rheumatoid factor; CPK=creatine
phosphokinase; PPD=purified protein derivative; DEXA=dual-energy x-ray absorptiometry
Manna 2011
Russell IJ & Raphael KG. CNS Spectr 2008;13(suppl 5):6-11
Fibromyalgia Comorbidities
Medical Disorder 1
Prevalence
Psychiatric Disorder 2
Prevalence
Chronic fatigue syndrome
Irritable bowel syndrome
Temporomandibular
disorder
Tension and migraine
headache
Multiple chemical
sensitivities
Interstitial cystitis
Chronic pelvic pain
21%-80%
32%-80%
Major Mood Disorder
Major Depr. Disorder
Bipolar Disorder
73.1%
62%
11%
Anxiety Disorders
Panic Disorder
PTSD
Social phobia
OCD
55.6%
28.7%
21.3%
19.4%
6.5%
75%
10%-80%
33%-35%
13%-21%
18%
1. Aaron LA et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 2003; 17:563-574;
2. Arnold LM et al. J Clin Psychiatry 2006; 67:1219-1225
Manna 2011
LA FIBROMIALGIA NON È UNA CONDIZIONE DISCRETA
Esiste una forte predisposizione genetica per la
fibromialgia con un odds ratio 8 tra i membri della stessa
famiglia.
Arnold LM, et al. Arthritis Rheum 2004;50:944-952; 2.
I disturbi psichiatrici sono spesso presenti,
non necessariamente presenti.
Fattori psicosociali a volte possono peggiorare o innescare la
sintomatologia fibromialgica.
Tendenze attuali: abbandono della prospettiva periferica
muscolo-tendinea e maggiore attenzione al
processamento centrale del dolore.
Manna 2011
Clauw DJ. J Clin Rheumatol 2007;13(2):102-109
Una visione integrata delle basi neurobiologiche comuni di depressione
maggiore (MDD), la fibromialgia (FM) e dolore neuropatico (NP).
Manna 2011
V Maletic, C L Raison Neurobiology of depression, fibromyalgia and
neuropathic pain. Frontiers in Bioscience 14, 5291-5338, June 1, 2009
Aree corticali e sottocorticali coinvolte
nella
regolazione
volontaria
ed
automatica del tono dell'umore e della
risposta allo stress.
Manna 2011
V Maletic, C L Raison Neurobiology of depression, fibromyalgia and
neuropathic pain. Frontiers in Bioscience 14, 5291-5338, June 1, 2009
Disturbi dell'Umore,
Fibromialgia (FM) e
dolore neuropatico (NP),
possono avere correlati
sistemici comuni.
Compromissione delle funzioni
omeostatiche dei circuiti prefrontali
e cortico-limbici nella MDD ed effetti
sul sistema nervoso autonomo,
neuroendocrino e neuroimmune.
PVN = paraventricolar nucleus of hypothalamus
IL = interleukin
TNF - Alpha = Tumor Necrosis Factor alpha
Ach = acetylcholine
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V Maletic, C L Raison Neurobiology of depression, fibromyalgia and
neuropathic pain. Frontiers in Bioscience 14, 5291-5338, June 1, 2009
La microglia è il principale
destinatario dei segnali
infiammatori periferici che
raggiungono il cervello.
La microglia attivata avvia
una cascata infiammatoria
liberando delle citochine,
delle prostaglandine, azoto
reattivo e ossigeno (ROS e
RNS, rispettivamente).
Lo scambio bi-direzionale tra
microglia e astroglia
amplifica i segnali
infiammatori nel sistema
nervoso centrale (SNC).
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V Maletic, C L Raison Neurobiology of depression, fibromyalgia and
neuropathic pain. Frontiers in Bioscience 14, 5291-5338, June 1, 2009
Caratteristiche
condivise di
fibromialgia
e depressione:
citochine proinfiammatorie
RNS & ROS = reactive nitrogen and
oxygen species,
IL = interleukin (IL),
TNF = tumor necrosis (TNF)-alpha,
IFN = interferon (IFN)-gamma,
IDO = indoleamine 2,3 dioxygenase,
5-HT = serotonin (5-HT),
Glu = glutamate (Glu) release,
KA = kynurenic acid,
EAAT = excitatory amino acid
transporters,
BDNF = brain-derived neurotrophic
factor
Manna 2011
V Maletic, C L Raison Neurobiology of depression, fibromyalgia and
neuropathic pain. Frontiers in Bioscience 14, 5291-5338, June 1, 2009
L’alterazione nella funzione delle vie discendenti 5-HT e NA
nel midollo spinale sarebbe alla base della diminuzione
della soglia al dolore tra i pazienti depressi
Dai nuclei del raphe e dal midollo
ventrolaterale I neuroni 5HT
innervano:
• Midollo spinale (corna dorsali)
Locus coeruleus
Raphe
• Nucleo sensitivo principale
• Nucleo spinale trigemino
Pathway Discendente
Pathway
Discendente
Pathway
Ascendente
Dal nucleo del raphe magno:
• Sostanza grigia periacqueduttale
• Locus coeruleus
• Nuclei NA coinvolti nella
percezione del dolore
Manna 2011
Stimolo
dolorifico
Stahl SM, J. Clin. Psychiatry 2002 63(5): 382-383
Influenze sovraspinali sul processamento nocicettivo
Calvino B, Grilo RM. Joint Bone Spine 2006;73(1):10-16
Manna 2011
Sensibilizzazione centrale
Coinvolge i neuroni del dolore anormalmente sensibili che presentano attività
spontanea patologica.
I risultati sulla percezione del dolore sono una amplificazione ed un
prolungamento della nocicezione.
Due tipi di ipersensibilità:
1. Iperalgesia: aumento della risposta alla stimolazione dolorosa
2. Allodinia: dolore da stimoli normalmente non nocivi
Staud R et al. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2:90-98
Wind up: dopo un iniziale stimolo doloroso, stimoli successivi vengono
percepiti come più dolorosi (attraverso la stimolazione di NMDA) per cui
la ketamina può risultare utile nel dolore da fibromialgia.
Gallager RM. Medscape Rheumatol 11/28/2007
Kindling : i
neuroni ipereccitati possono influenzare i neuroni vicini,
diffondendo la risposta anomala del dolore in tutto il SNC
Staud R, et al. J Pain 2005;6:323-332
Manna 2011
Central Sensitization Syndromes
Manna 2011
Yunus MB. The Concept of Central Sensitivity Syndromes in Fibromyalgia and
Other Central Pain Syndromes. Wallace DJ and Clauw DJ, eds. 2005; 29-44
Stimuli and Responses During fMRI Scans
IPL = inferior parietal lobule
STG = superior temporal gyrus
Comparison of the effects of similar stimulus pressures in patients and controls.
Regions in which the response in patients was significantly greater than the
response in controls are shown in red
Manna 2011
Gracely RH et al. Arthritis Rheum 2002; 46:1333-1343
Rete di modulazione emotiva
Gli effetti emotivi all'interno
della rete dolore
precedentemente
identificati sono stati
osservati in corteccia
cingolata anteriore,
talamo, corteccia
somatosensoriale 2
e la corteccia
somatosensoriale 1.
BO & GO – bad & good odor
pared stimuli
Manna 2011
Villemure C & Bushnell MC. J Neurosci 2009; 29(3):705-715
Le depressioni sottosoglia
necessitano di trattamento?
•
I sintomi sottosoglia non possono essere considerati come una
condizione benigna, priva di conseguenze e di significato prognostico.
(Lewisohn et al, 2000)
• Le sindromi depressive sottosoglia devono avere pari
dignità di trattamento dei disturbi maggiori.
(Maier et al, 1997)
• Il trattamento è essenziale perché le menomazioni funzionali sono
stato-dipendenti e tendono a scomparire quando il paziente è
asintomatico.
(Judd et al, 2000)
•
La mancata remissione di un episodio depressivo maggiore è stato
ripetutamente evidenziato, con l'utilizzo di metodologie di valutazione diverse
da quelle dicotomiche, che sono basate sostanzialmente sulla presenza o
assenza della sindrome conclamata.
(Nierenberg et al, 1999).
Manna 2011
Approcci terapeutici
Le Depressioni subsindromiche traggono maggiore beneficio da
un intervento integrato, bio-psico-sociale.
In aggiunta al trattamento farmacologico spesso un intervento
psicoterapeutico e fisico mirato può aiutare a migliorare i sintomi.
Psicoterapia
cognitivo
comportamentale
Terapie fisiche
ed antalgiche
alternative
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SSRI
Nassa
Depressioni
sub
sindromiche
SNRI
TRICICLICI
Effetti degli
antidepressivi
Normalizzazione funzionale dei
sistemi neurotrasmettitoriali
Normalizzazione dell’iperfunzione
dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene
Normalizzazione della
risposta immunitaria
Aumento dei fattori
di crescita neuronale
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Citokine
proinfiammatorie
Effetto degli AD
sui fattori fisiopatologici
NO/PGE2
CHR attivazione
IDO induzione
IFNa
Deplezione di triptofano
Ridotta sintesi di 5HT
Modificazioni Neurotrasmettitoriali
Citokine antiinfiammatorie
+
ADs
Manna 2011
HPA
iperattività
IFNa interferon alpha
IDO indolamine 2,3 deoxygenase
Sintomi
Depressivi
Effetti immunomodulatori
degli antidepressivi
24
40
22
35
20
30
(ng/ml)
(pg/ml)
18
16
14
12
20
15
10
10
8
5
6
0
IL-12
base
IL-12
6 week
Riduzione della citokina
pro-infiammatoria IL-12
Manna 2011
25
TGF
base
TGF
6 week
Aumento della citokina
anti-infiammatoria TGF-b1
Lee KM et al. International Immunopharmacology 6(2006):1298-1304.
Effetti degli antidepressivi
dopo somministrazione cronica
Rilascio di neurotransmettitori
down regulation
recettoriale
Regolazione dei
meccanismi di
trasduzione
Controllo
dell’espressione genica
di fattori neurotrofici
Recettore
effettore
Protein kinasi
nucleo
Manna 2011
BDNF
NGF
Farmaci usati per la sindrome fibromialgica
Analgesici
• Tramadolo + acetaminofene
Precursori
• 5-idrossitriptofano (utile per il dolore e le altre manifestazioni della fibromialgia)
Inibitori del reuptake delle monoamine
• SSRI – utili nella depressione ma non sul dolore alle dosi usuali
• SNRI – duloxetine, milnacipran (utili su depressione e dolore ma non sull’insonnia)
Bloccanti i recettori serotoninici
• Tropisetron, un antagonista 5-HT3 (efficace a dosaggio stretti)
Bloccanti i recettori NMDA
• Ketamine (solo circa il 50% dei pazienti fibromialgici risponde)
• Destrometorfano (riportato parzialmente efficace sulla fibromialgia)
Anticonvulsanti
• Pregabalin (efficace su dolore e insonnia ma non depressione)
Sedativi
• Sodium oxybate (attivi sul dolore ma non su insonnia e depressione)
Manna 2011
Russell IJ. CNS Spectr. Vol 13, No 3 (Suppl 5). 2008
Farmacoterapia strategica della fibromialgia
DEPRESSIONE
Duloxetina
INSONNIA
Ipnotici
DOLORE
Tramadolo
Adapted from Russell IJ. CNS Spectr. Vol 13, No 3 (Suppl 5). 2008
Desensitisation of cortisol receptors
leads to disturbances in
noradrenaline and serotonin transmission
Cortex
Hippocampus + Amygdala
Hypersecretion
of CRF
Hypothalamus
+
- CRF +
Impaired negative
feedback by cortisol
Adrenal
hypertrophy
-
AVP
Pituitary
+
Cortisol
Immunotransmitters
ACTH
Immune
system
+
Cortisol
Circulation
Manna 2011
Neuropeptides
+
Adrenal
cortex
Excess
cortisol
released
Neurotransmitters
-
Cortisol
-
Impaired negative
feedback by cortisol
Desensitisation
of cortisol receptors,
increased activity of
macrophages and
increased release of
pro-inflammatory
cytokines
L’alterazione nella funzione delle vie discendenti 5-HT e NA
nel midollo spinale sarebbe alla base della diminuzione
della soglia al dolore tra i pazienti depressi
Dai nuclei del raphe e dal midollo
ventrolaterale i neuroni 5HT
innervano:
• Midollo spinale (corna dorsali)
Locus coeruleus
Raphe
• Nucleo sensitivo principale
• Nucleo spinale trigemino
Pathway Discendente
Pathway
Discendente
Pathway
Ascendente
Dal nucleo del raphe magno:
• Sostanza grigia periacqueduttale
• Locus coeruleus
• Nuclei NA coinvolti nella
percezione del dolore
Manna 2011
Stimolo
dolorifico
Stahl SM, J. Clin. Psychiatry 2002 63(5): 382-383
Influenze sovraspinali sul processamento nocicettivo
Calvino B, Grilo RM. Joint Bone Spine 2006;73(1):10-16
Manna 2011
Ruolo della serotonina (5-HT) e
Noradrenalina (NE) nel Dolore Cronico
Via della percezione del dolore1,2
Cortex
Lateral hypothalamus
Thalamus
Amygdala
Medulla
Via nocicettiva ascendente
Vie discendenti modulatorie
5-HT e NE: neurotrasmettitori chiave
nella modulazione delle vie
discendenti inibitorie del dolore1
Parte del sistema endogeno analgesico
del corpo
Il potenziamento dell’attivita’ 5HT e
NE si ritiene provochi l’inibizione
del dolore3
•
1.
2.
Iyengar et al. J Pharmacol Exp Ther 2004; 311(2):576-84.
Woolf. Ann Intern Med 2004;140(6):441-51.
 Descending
modulatory
pathways
- 5-HT +/- NE -
GABA
Interneuron
 Ascending nociceptive
pathways
Ab
Ad, c
CNS: central nervous system
3. Arnold et al. Arthritis Res Ther 2006;8(4):212.
Nociceptor
Duloxetine – BPI (Brief Pain Inventory)
Average Pain Severity
Manna 2011
Arnold LM et al. Pain 2005;119:5-15
Duloxetine – FIQ (Fibromyalgia Impact
Questionnaire) Results by Gender
Manna 2011
Arnold LM et al. Arthritis Rheum 2004; 50(9):2974-2984
BPI (Brief Pain Inventory) Average Reduction
by MDD Status in Female Patients
1.
2.
Manna 2011
Arnold LM et al. Arthritis Rheum 2004; 50(9):2974-2984;
Arnold LM et al. Pain 2005;119:5-15
DULOXETINE HAS BEEN EFFICACIOUS IN:
- three double-blind, placebo-controlled fibromyalgia trials
(durations ranged from 12 weeks to 6 months);
- three 12-week, double-blind, placebo-controlled studies have
also shown duloxetine to be efficacious in managing pain in
patients with diabetic peripheral
neuropathic pain (DPNP).
- twelve randomized placebo-controlled trials with the total
pain associated
with major depressive disorder.
number of 4,108 patients suffering from
MOREOVER, THE MAINTENANCE OF EFFECT OF DULOXETINE
HAS BEEN ESTABLISHED IN BOTH FIBROMYALGIA AND DPNP.
Altri farmaci che hanno ricevuto
attenzione nel trattamento della
fibromialgia sono gli α 2 - δ ligandi,
pregabalin e gabapentin.
Pregabalin e gabapentin hanno
effetti analgesici, ansiolitici e
anticonvulsanti.
L’ATTENUAZIONE DELL’ATTIVITA’ SINAPTICA INDOTTA DA PREGABALIN E GABAPENTIN
PUÒ ESSERE ALLA BASE DEL LORO EFFETTO DI MODULAZIONE DELL’ECCITABILITA’
NEURONALE SOTTESA ALLA NOCICEZIONE
Comparison of Most Common Adverse
Events in the Treatment of Fibromyalgia
Manna 2011
Central Sensitization Syndromes
Manna 2011
Yunus MB. The Concept of Central Sensitivity Syndromes in Fibromyalgia and
Other Central Pain Syndromes. Wallace DJ and Clauw DJ, eds. 2005; 29-44
III Riunione
Roma 14-15 Giugno 2011
Psiche
Mente
Depressione
Fibromialgia
Cervello
Soma
Grazie per l’attenzione !
Vincenzo MANNA