Recettori per gli ormoni tiroidei

MIT (monoiodotirosina)
I-
I*
DIT (diiodotirosina)
I-
I-
3,5,3’ TRIIODOTIRONINA (T3)
TIROXINA (T4)
Accoppiamento di iodotirosine con formazione
di T3 e T4 nella tireoglobulina
importanza della configurazione spaziale della tireoglobulina
Riassorbimento della
colloide nelle cellule
del follicolo tiroideo e
secrezione delle
iodotironine
T4 (80-90%)
T3 (10-20%)
Trasporto degli ormoni tiroidei nel sangue
Iodio nella circolazione:
95% I organificato ( T4  90% ; T3  5%)
5% I Gli ormoni tiroidei circolano associati a proteine plasmatiche
free T4 = 0.03%
freeT3 = 0.3%
TBG (thyroxine-binding globulin): glicoproteina
Lega T4 1:1 con alta affinità; minore affinità per T3
Transtiretina: prealbumina. Lega T4 ma non T3
Albumine: legano T4 con bassa affinità, rilevanti solo quando TBG è
saturata (o nel caso di mutazioni nell’albumina, che ne aumentano l’affinità)
Regolazione della disponibilità di TBG
Estrogeni
Fenotiazine
Eroina
Metadone
Tamoxifene
Androgeni
Steroidi anabolizzanti
Glucocorticoidi ad alto dosaggio
Antiepilettici
Degradazione per deiodinazione
5’-deiodination
3,5,3’Triiodotironina
ATTIVA
5-deiodination
3,3’,5’Triiodotiron
ina
.INATTIVA
Conversione T4
T3 nei tessuti periferici (fegato, rene)
(a carico della iodotironina 5’-deiodinasi)
80% di T3 circolante deriva
dalla monodeiodinazione di
T4 nei tessuti periferici
1/3 T4 convertito in T3
T3 è 4-5 volte più attiva di T4
Isoenzimi della deiodinasi:
espressione e regolazione differenziale
5’-deiodinasi Tipo I (D1)
-genera T3 circolante
-presenta anche attività
5-deiodinasica (minoritaria)
-inibita da propiltiouracile
-
ipertiroidismo
ipotiroidismo
5’-deiodinasi Tipo II (D2)
-fornisce T3 intracellulare
- Km più bassa
-non inibita da propiltiouracile
-
ipertiroidismo
ipotiroidismo
(regolata da livelli di T4)
Degradazione ed escrezione
L’associazione a proteine plasmatiche aumenta l’emivita
degli ormoni circolanti (protegge da metabolismo/escrezione).
T4 = emivita 6-8 gg
Ipertiroidismo, ridotta (3-4 gg)
ipotiroidismo, aumentata (9-10 gg)
Gravidanza, aumentata (maggior legame a TBG)
T3 = emivita 1-2 gg
25% di T4 viene catabolizzato nel fegato (sede principale della
degradazione non-deiodinativa) ed escreto con la bile
TRH
A
A
B (+ A)
TSH
B
TSH (Tirotropina)
glicoproteina, subunità /
modalità circadiana di rilascio (max. sonno-notte)
EFFETTI
uptake I-
cAMP;
IP3 e DAG
organificazione Idegradazione tiroglobulina (per attivazione tioloendopeptidasi lisosomiali e stimolazione endocitosi)
vascolarizzazione e proliferazione/differenziamento
cellule tiroidee
Meccanismo d’azione degli ormoni tiroidei
Recettori nucleari legano sequenze TRE (thyroid hormone response
element) palindromiche nella regione promotore/enhancer di geni
effettori.
Generalmente già legati, inibiscono la trascrizione
T3 lega con alta affinità e rilascia la repressione
T4 lega con bassa affinità ma non attiva trascrizione (pro-ormone)
Recettori per gli ormoni tiroidei
Omologhi cellulari dell’oncoproteina aviaria c-erb A
Analogia strutturale con rec. ormoni steroidei (massima in DNA binding
region)
Molteplici isoforme derivate da 2 geni c-erb A  (TR) e c-erb A  (TR):
TR1 e TR1 in tutti tessuti responsivi agli ormoni tiroidei; altre isoforme
sono tessuto-specifiche (e.g. TR2 nell’adenoipofisi; c-erb A 2, la più
abbondante nel cervello, lega TRE ma non T3)
EFFETTI NONGENOMICI
DEGLI ORMONI TIROIDEI
Effetti degli ormoni tiroidei
Crescita e sviluppo
- metamorfosi degli anfibi (girino
rana)
- sviluppo del sistema nervoso (cretinismo -ritardo mentale irreversibile-per
assenza di ormoni tiroidei nella fase di attiva neurogenesi)
- mielinizzazione (sintesi di myelin basic protein controllata da T3)
- differenziamento cellulare
Effetto calorigenico
- NON effetto disaccoppiante sulla fosforilazione ossidativa
- stimolati cicli di lipolisi e sintesi dei trigliceridi (espressione enzimi lipogenici
es. acido grasso sintasi)
- aumentato lavoro cardiaco
- modello: gli ormoni tiroidei stabiliscono il limite superiore del consumo
energetico e orchestrano il macchinario metabolico per sostenerlo
Effetti cardiovascolari
- frequenza cardiaca, forza contrazione, gittata
Per: -
recettori -adrenergici del cuore
- diversa composizione isozimica della miosina
( espressione catena pesante , )
Aumentata attività ATPasica (aumento
espressione miosina Ca2+-ATPase)
Effetti metabolici
- stimolato metabolismo del colesterolo ad acidi biliari (riduzione
colesterolo nel plasma)
Per: aumento concentrazione recettori per LDL sugli epatociti
- stimolata lipolisi (effetto indiretto per aumentata risposta lipolitica
delle cellule adipose ad altri ormoni, ad es. catecolamine)
- accresciuta utilizzazione di carboidrati (forse secondaria ad
aumentata richiesta calorica).
Fabbisogno di iodio
Apporto quotidiano necessario 1-2 g / Kg)
Cibi ricchi in iodio:
Prodotti caseari
Pesce
Cereali
Aggiunta di iodio
al sale da cucina
all’acqua potabile
ai mangimi per animali
all’acqua per irrigazione
USI TERAPEUTICI DEGLI ORMONI TIROIDEI
Preparazioni sintetiche degli ormoni naturali (T3, T4)
- Polveri/estratti tiroidei
Utilizzare sempre tiroxina di buona qualità, e non cambiare
produttore nel corso della terapia:
la bioequivalenza per la tiroxina non corrisponde all’equivalenza
terapeutica!
Aumento graduale della dose
Steady state dopo 4-6 settimane
Utilizzo di T3 nel caso in cui sia richiesto effetto rapido
Inibiscono l’assorbimento intestinale di T4:
Stati di malassorbimento
Farina di soia, Olio di semi di cotone
Fegato
Colestiramina, colestipol, Sucralfato, Al(OH)3, suppl. di Fe e Ca
Accelerano il metabolismo di T4:
Sertralina, rifampicina
Effetti collaterali
Angina, aritmie
Scompenso cardio-circolatorio
Psicosi
Osteoporosi
Farmaci Antitiroidei
Farmaci Antitiroidei
Tiourileni
Propiltiouracile, carbimazolo (profarmaco), metimazolo
Effetti collaterali:
ipotiroidismo
orticaria
agranulocitosi
alterazioni epatiche
dolori articolari, parestesie, cefalea,…
Usi terapeutici nell’ipertiroidismo
a- come unico trattamento (ad es. in gravidanza)
b- assieme allo iodio radioattivo
c- in preparazione all’intervento (assieme a propranololo e iodio)
Farmaci Antitiroidei
Tiourileni
Il raggiungimento del pieno effetto richiede la
deplezione dei depositi di TG preformati.
In seguito, la dose va riaggiustata.
Monitoraggio della terapia:
Free T4, T3
Farmaci Antitiroidei
Inibitori anionici
- tiocianato (SCN-): dieta, fumo, sodio nitroprussiato
-perclorato di potassio (ClO4-): più potente; poco
utilizzato (anemia aplastica fatale dose-correlata)
- fluoborato
IODIO
TSH
cAMP
IP3/DAG
I-
I-
TG
I
MIT
DIT
TG
MIT
DIT
TG
T3
T4
colloide
Effetto acuto,
transitorio
IODIO
- unico rimedio all’ipertiroidismo prima di farmaci antitiroidei
Effetti sulla tiroide (solo temporanei)
Inibizione rilascio ormoni (effetto immediato)
Riduzione volume
Aumento consistenza
Riduzione vascolarizzazione
Riaccumulo della colloide nei follicoli
Effetto massimo: 10-15 gg.
Usi terapeutici
- preparazione all’intervento
- crisi tireotossica
- contaminazioni da iodio radioattivo
IODIO: TOSSICITA’
TOSSICITA’ ACUTA:
Reazioni da ipersensibilità
TOSSICITA’ CRONICA (IODISMO):
Sapore metallico
Bruciore di bocca e gola
“Raffreddore di testa”
Tosse produttiva
Irritazione gastrica
Eruzioni cutanee (ioderma)
Eliminazione dello ioduro accelerata da: diuretici osmotici e cloruretici, carico salino
IODIO RADIOATTIVO
131I
:
- emivita 8 gg
- sia  che  emittente
-terapia ipertiroidismo
-terapia metastasi carcinoma follicolare
-VANTAGGI: sicurezza, efficacia, selettività, richiede solo 1 o poche
somministrazioni, non richiede ospedalizzazione
-SVANTAGGI: induzione di ipotiroidismo, lentezza degli effetti,
controindicato in gravidanza,
Possibile peggioramento iniziale dell’oftalmopatia
123I
:
- emivita 13 h;  emittente
- per scansioni tiroide