Coinvolgimento polmonare nelle malattie sistemiche

Coinvolgimento polmonare nelle malattie
sistemiche
•
Seminario del 25 /6/2003 per gli Specializzandi
della Scuola di Specializzazione in Medicina Interna
della UNIVERSITA’ di TOR VERGATA ROMA presso
Ospedale “S.Eugenio” tenuto dal Dottor Pasquale
Aiello
Ipertensione polmonare e
vasculite polmonare
• Cause:
• Imponente turn-over ematico nel letto
vascolare polmonare
• Ricchezza e polimorfismo del tessuto
connettivale polmonare
Strutture ineressate
Alveolo
Vasi
Parete bronchiolare
Parete bronchiale
Pleura
• Localizzazione anatomopatologica nelle
strutture della malattia
• Effetto del trattamento farmacologico
• Effetto di sovrapposizioni infettive
• L’evoluzione di BAL
•
di TC e HRTC
•
di Ecocardiogramma-doppler
•
di Gas exercise-change
• hanno permesso una sempre più precoce
diagnosi
Complessità
• L’elevata riserva funzionale dei polmoni
ritarda il manifestarsi di sintomi respiratori
e il riconoscimento della sottesa patologia
• I farmaci usati nelle malattie connettivali
hanno elevata tossicità polmonare
• e facilitano infezioni polmonari
• Le manifestazioni polmonari ,prima
individuate a diagnosi posta , sono ora non
infrequentemente sintomo d’esordio
• Un alto indice di sospetto permetterà
diagnosi sempre più precoci.
Coinvolgimento alveolare 1
• Polmonite alveolare con caratteristiche della
UIP( alveolite infiammatoria linfocitaria e\o
eosinofila ,ispessimento interstiziale con
proliferazione di pneumociti di 2°
ordine,conseguente attivazione enzimatica
destruente e riparazione tissutale)
Coinvolgimento alveolare 2
• Il profilo cellulare del BAL in senso
infiammatorio è presente in buona parte dei
pazienti con m. sistemica prima di altri segni Rx o
funzionali di coinvolgimento polmonare
• “ Alveolite sub-clinica”:circa il 50 % delle
connettiviti presenta un’alveolo-interstiziopatia
anche se non clinicamente conclamata
Vie Aeree
• Lo stesso processo di flogosi cellulare,
destrutturazione enzimatica dell’epitelio,
delle piccole vie aeree, automantenentisi,la
successiva proliferazione del connettivo e la
fibrogenesi che coinvolge il dotto
alveolare con obliterazione del lume può
localizzarsi alla parete del bronchiolo
respiratorio e terminale(B.O.; B.O.O.P.)
Strutture Vascolari:
dai capillari ai grossi vasi
• Alveolite emorragica diffusa o DAH
riconosciuta in LES,Poliarterite nodosa,
Wegener,nel post-trapianto di midollo
osseo)
• Capillarite (da immunocomplessi in A.R. e
connettiviti miste )
Strutture Vascolari:
dai capillari ai grossi vasi 2
• Polmonite embolica da microembolia con
alveolite emorragica per alterazioni del PTT
da fattore anticoagulante fosfolipidico (LES
,CREST )
Strutture Vascolari:
dai capillari ai grossi vasi 3
• Vasculite Arteriolare ( ispessimento
dell’endotelio e della media dei piccoli vasi
fino all’obliterazione del lume) di SS, LES,
da distinguere dalla vasculite secondaria ad
ipossia di LES, AR e dalla necrosi
fibrinoide dei capillari in LES,AR,DM,
Sindrome mista,di solito associata a aspetti
di alveolite emorragica)
Strutture Vascolari:
dai capillari ai grossi vasi 4
• Immuno- patogenesi:ANA e FR in pareti
arteriolari di LES,APLA sull’endotelio
• Endoteline(Peptidi vasoattivi ,stimolanti la
proliferazione di fibroblasti e di c.muscolari
lisce)nel BAL di SS >produzione da macrofagi;in
biopsie > attivazione di recettori per ET-1 in
piccoli vasi e in interstizio di SS e fibrosi
polmonare,rispetto a SS senza coinvolgimento
polmonare
• Ipossia
Artrite Reumatoide
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Pleurite
Noduli polm.isolati o multipli
Bronchiolite obliterante
Fibrosi interstiziale diffusa
Ipertensione polmonare
Vasculite polmonare
Sindrome di Sjogren secondaria
Sindtrome di Caplan(in associazione con
pneumoconiosi)
• Pneumopatie Iatrogene(methotrexate,sali d’oro )
Pleurite Reumatoide
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Quadro clinico
Sviluppo
pH
Glucosio
FR
C3 C4 CH50
ANA
Anti- dsDNA
Cellularità
LDH
Asintomatico
Lento
<7,3
Ridotto (<30 mg\dl )
Presente(Alto titolo 1:320 )
Ridotti
Raramente presenti
Assenti
Neutrofili Linfociti,Povertà di
c.mesoteliali,diagnostica
presenza di c. giganti
elevato
Pleurite Reumatoide
•
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•
•
•
In circa il 50% dei paz.AR nelle autopsie
Precoce o tardiva
M.>F.
Prevalentemente uomini d’età media con mal.
florida e FR in circolo
Versamento a volte abbondante,chiloso,bilaterale
Superficie pl.granulare per noduli reumatoidi
Casi d’esordio con PNX
Andamento cronicizzante
Non evidenziate correlazioni tra interessamento
pleurico e polmonare
Polmone Reumatoide
• Elemento dominante:materiale fibrinoide
nelle pareti alveolari e infiltrato di
c.infiammatorie e immunitarie
• Crepitii
• FVC < , FEV1< , senza alterazioni
FEV1/FVC, DLCo <, anche alterazioni di
tipo ostruttivo
Noduli Reumatoidi
• Rx:Opacità tondeggianti ,specialmente subpleuriche,da pochi mm.a 7 cm.
• Istologia:necrosi fibrinoide centrale
circondata da granuloma istiocitario e
occasionalmente da c.giganti
• I noduli sono generalmente nei setti
interlobulari o nella pleura e possono
coinvolgere il parenchima adiacente
Bronchiolite obliterante e fibrosi
interstiziale diffusa
• B.O.Tessuto di granulazione con fibrinoide
membrane jaline e c.infiammatorie nei
bronchioli terminali,a distribuzione
disomogenea e vagamente nodulare
• Interstiziopatia diffusa:infiltrato di
c.immunitarie e fibroblasti a livello
alveolare e dei setti interalveolari evolvente
in Fibrosi Interstiziale Diffusa(FID)
FID
• Incidenza di FID radiologica pari 2-5 %, alterazioni funzionali
restrittive con < DLCo nel 28% dei pazienti
• M.>F.(2/1)
• Dispnea ,tosse non produttiva,più raramente febbre e dolore
toracico.
• Crepitii teleinspiratori
• Rx:infiltrazione reticolare o reticolo –nodulare bilaterale
asimmetrica fino a HONEYCOMB LUNG con evoluzione più
benigna della fibrosi p.idiopatica
• Istologia uguale a interstiziopatie associate ad altre
mal.autoimm.sistemiche
• BAL:>neutrofili,>macrofagi attivati e talora >linfociti; se BAL +
identifica coinvolgimento polm. in AR anche se Rx Normale
• Terapia ;steroidea se evidenza istologica di fase attiva
Test di funzionalità respiratoria in
AR
• CPT, CV, DLCo <
• Prevalente quadro Restrittivo , ma anche significativa
incidenza di quadro Ostruttivo
• Questa ultima alterazione funzionale è asintomatica viene
da alcuni considerata come stadio precedente una B.O.
clinicamente o Rx evidente.
• La pneumopatia ostruttiva è più frequente nei paz.AR
fumatori e nella s.di Sjogren secondaria a AR(in questi
ultimi paz.l’alterazione è messa in relazione alla
esocrinopatia e all’interessamento delle ghiandole mucose
dell’apparato respiratorio.
•
Ipertensione polmonare e
Vasculite polmonare 1
• L’Ipertensione polm.isolata ha una bassa incidenza
• Più frequente è l’Ip.polm. secondaria a estesa
fibrosi polm.o a vasculite reumatoide.
• Ipotizzare le I.P.in AR con dispnea ingravescente
senza alterazioni Rx o funzionali
• L’Ecodopplercardiogramma dimostra >PAP e
eventuale interessamento del V. Dx
• Istologia:Iperplasia mediointimale delle arteriole
polmonari più che alterazioni trombo-emboliche
Ipertensione polmonare e vasculite
polmonare 2
• Terapia complessa:Risposta limitata a
vasodilatatoricome Ca++bloccanti ,ACE
inibitori,prazosina e nitroprussiato.
• Risultati incoraggialti con somministrazione E.V.
continua di EPOPROSTENOL ,derivato stabile
della prostaciclina(In SS per 12 settimane
miglioramento sintomatologico e dei parametri
emodinamici del circolo polmonare)
Sindrome di Caplan
• AR+Noduli polm.+Pneumoconiosi(Silicosi)
• Incidenza dei noduli 40 volte maggiore che nella
silicosi
• L’inalazione di polveri favorirebbe il processo
infiammatorio dell’AR
• In genere in un contesto di pneumoconiosi di lieve
entità diversamente dai noduli della fibrosi
polm.massiva che è l’evoluzione delle
pneumoconiosi di entità severa
Pneumopatie iatrogene da
metotressato
• MTX: Farmaco di prima scelta nelle terapia dell’AR,ma ha
effetti collaterali
gastrointestinali,epatici e POLMONARI
Nel 2-7% Polmonite interstiziale acuta o subacuta con le
car atteristiche della polmonite da ipersensibilità
Esordio acuto febbrile+tosse+dispnea
Leucopenia.Infiltrati interstiziali. Deficit restrittivo con
negatività delle colture dell’espettorato
Potenzialmente letale ,si manifesta entro i primi 5 mesi di
trattamento
Pneumopatie iatrogene da Sali
d’oro
• Fattori di rischio:età avanzata,diabete
mellito,interessamento pleuro-polmonare
pregresso,abitudine tabagica
• Prevenzione:monitoraggio della funzione
respiratoria ogni 6 mesi
• Uso decrescente dei Sali d’oro nella AR
.Raramente segnalati infiltrati polm.diffusi e segni
di pneumopatia restrittiva .
• Reversibilità
S.di Sjogren secondaria a Ar
• Incidenza nel 5 % di AR,ma il 20 % dei paz . con
AR riferisce xeroftalmia e/o xerostomia:
• Tracheite sicca
• Sindrome ostruttiva delle piccole vie aeree
• Polmonite interstiziale linfocitaria (prev.restrittiva
,tosse secca,dispnea opacità reticolo-nodulari)
• Versamento pleurico
Il Polmone nel LES 1
• Frequenza variabile tra 0,9 % e 98 % a seconda
della popolazione studiata, la maggioranza delle
casistiche 50% dei LES ,il più delle volte
clinicamente inapparente, + o – simile all’impegno
renale ,ma generalmente prognosi meno severa
.Può costituire causa significativa di morbilità e
mortalità.Non vi è generalmente correlazione tra
alterazioni polm. e altri indici di attività di
malattia.
Interessamento polm.primario nel
LES
•
•
•
•
•
Pleurite con o senza versamento
Polmonite lupica (acuta e cronica)
Emorragia alveolare diffusa
Ipertensione polmonare
Malattia tromboembolica
Pleurite Lupica 1
• Caratteristiche clinico-chimico-immunologiche del
versamento pleurico:
• Quadro clinico
Sintomatico
• Sviluppo
Rapido
• pH
>7,3
• Glucosio
Normale
• FR
Talvolta presente (Basso titolo)
• C3,C4,CH 50
Ridotti
• ANA
Presenti(>1:160,>del t.sierico)
• Anti dsDNA
Presenti (Alto titolo)
• Cellularità
Linfociti ,Cellule LE
•
Plasmacellule
Pleurite Lupica 2
• Sintomi: Dolore toracico,tosse non produttiva
,dispnea
• Diagnosi differenziale:Pleuriti
infettive(citol.:Neutrofili,Linfociti se
TBC),neoplastiche ,da altre m.sistemiche(specie
AR), da farmaci
• Risponde a dosi intermedie di steroidi:1 mg/Kg di
prednisolone,da ridurre gradualmente
• Cronicizzazione rara
• Recidive
Polmonite lupica acuta 1
• Processo infiammatorio ac. ,febbrile di
natura non infettiva
• Febbre,dolore toracico,
tosse,emottisi,dispnea,esami
colt.negativi,nel siero alte concentrazioni di
ANA e antidsDNA
• Nel 50 % sintomi e segni di esordio del LES
Polmonite lupica acuta
2
• Alterazioni anatomopatologiche non
specifiche:danno della parete alveolare
,emorragia e edema alveolare ,formazione
di membrane jaline,anche descritti focolai
di infiltrati linfoidi interstiziali(LIP)
• Si può associare a deposizione a livello
polmonare di IC contenenti IgG ,C3,DNA
Polmonite lupica acuta 3
• Risponde a dosi intermedie di steroidi
• Se inefficacia dei glucocorticoidi associare
azatioprina
• In casi refrattari di polmonite lupica
fulminante associare Plasmaferesi
• Mortalità comunque elevata
Polmonite lupica cronica
(fibrotica) 1
•
•
•
•
Incidenza 0-9 % dei Les
Dispnea cronica+infiltrati interstiziali
Riportata associazione con anti-Ro (SSA)
Pattern restrittivo(Riduzione dei vol.polm.e
DLCo )
• HR-CT metodica sensibile permette
diagnosi in asintomatici,in Rx standard del
torace negativo.im PFR dubbie o negative
Polmonite lupica cronica
(fibrotica) 2
• In LES d.d. di infiltrati polm. interst. diffusi va
posta con infezioni e altre fibrosi polm.
• BAL strumento di d.d..(interstiziopatia infettiva o
non,tramite colture),linfocitaria o
neutrofila,(fibrosi p.idiopatica e
asbestosi:neutrofila;CD4+ (sarcoidosi) o
CD8+(polmonite da ipersensibilità)
• Nelle fasi precoci della p.interst.cr. da LES
prevalenza di CD8+e NK,a processo fibrotico
evoluto prevalenza di neutrofili
Polmonite lupica cronica
(fibrotica) 3
• Prognosi severa
• Risposta ai glucocorticoidi limitata come
nella fibrosi idiopatica
• Non dati conclusivi su terapia
immunosoppressiva o plasmaferesi, da sole
o in associazione
Emorragia alveolare diffusa
• Può essere considerata una manifestazione di
polmonite lupica acuta
• Può essere manifestazione iniziale di LES nell’1120 % dei casi
• Emottisi sintomo principale ma presente al
ricovero solo nel 50% dei paz.
• Nell’80% concomita nefropatia lupica
• Può complicare l’uso di anticoagulanti orali in
LES e sindrome da antifosfolipidi
Emorragia alveolare diffusa 2
• BAL: emazie libere o all’interno di macrofagi .La
presenza di emosiderina indica emorragia >48 ore
• Mortalità circa 50%,anche più se sovrinfezione.
• Terapia: Alte dosi di prednisolone (15
mg/Kg/die )e.v. per 3 gg.;la plasmaferesi non
migliora sopravvivenza;la ciclofosfamide la
peggiora
Ipertensione polmonare1
•
•
•
•
•
Dispnea con lieve ipossia
Rx Torace quasi normale
Si associa il fenomeno di Raynaud
Pattern restrittivo alle PFR,con< DLCo
Prognosi dell’ipertensione polm.primaria o
associata a LES o ad altre m.Autoimmuni
sistemiche è severa.
Ipertensione polmonare 2
• Come nell’ip.polm.da AR scarsa risposta a
vasodilatatori convenzionali
• Nuove prospettive aperte da Epoprostenol
in infusione continua e.v.:miglioramento
della sintomatologia ,< della pressione in
arteria polm.e < delle resistenze polm.
Malattia tromboembolica 1
• Il LES è la m.autoimmune che più
frequentemente si associa alla sdr.da
anticorpi antifosfolipidi(APLA)secondaria.
• APLA presenti nel 41 % dei Les.
• In questi pazienti frequente LAC, Ig
diversa da APLA
• APLA e LAC sono in grado di provocare
trombosi arteriose e venose
Malattia tromboembolica 2
• La frequenza di interessamento polm. è simile in LES con
e senza APLA,ma i quadri clinici differiscono
• Nei paz.con LES e APLA predominano le alterazioni di
tipo tromboembolico:occlusione multipla dei piccoli
vasi(considerare però la possibilità di microembolie dagli
arti inferiori data la frequenza di TVP,anche senza sintomi
acuti di embolia polm. e con sviluppo di ipertensione
polmonare),perciò in LES con dispnea ingravescente e
segni di cuore polm.valutare APLA E LAC.
Malattia tromboembolica 3
• Terapia delle complicanze tromboemboliche
in paz.con LES e APLA:in fase acuta
Agenti trombolitici.
• Prevenzione primaria e secondaria con
eparina e anticoagulanti orali
• Il PT-I.N.R.va mantenuto tra 3 e 3,5
Malattia tromboembolica 4
Altre manifestazioni cliniche associate a
LES+sdr da APLA sono un quadro acuto
simile a ARDS o emorragie
polmonari.Quest’ultime in relazione alla
piastrinopenia o al trattamento
anticoagulante
Interessamento polm. secondario
• - a terapia farmacologica(infezioni facilitate
da CS,IS)
• -a terapia anticoagulante(emorragie polm.
in LES+APLA
Interessamento polm.
secondario:infezioni polm. 1
• Da BATTERI
•
MICETI
•
VIRUS
•
PROTOZOI,
sia per la terapia, sia per deficit di chemiotassi ,fagocitosi
dei neutrofili e dei macrofagi alveolari in assenza di terapia
Interessamento polm.
secondario:infezioni polm. 2
• Rischio di severe infezioni da Streptococcus
Pneumoniae,da Staphylococcus Aureus ,da Gram• I glucocorticoidi mascherano la risposta febbrile:infezioni
ad insorgenza subdola.L’eziologia infettiva va sempre
tenuta presente fino a incontovertibile dimostrazione di
assenza di infezione.
• Avvalersi perciò di Broncoscopia con BAL+es,colturali e
eventualmente di piopsia polmonare trans-bronchiale
• In attesa dei risultati indicata terapia antibiotica empirica
Sclerosi Sistemica(SSc)
• Ipertensione polmonare(complica il decorso
della variante limitata ,anche in assenza di
fibrosi polmonare)
• Fibrosi polmonare(predilige sia i paz.con
variante limitata sia con variante diffusa di
sclerodermia)
Ipertensione polmonare
Pressione Polm>25 mmHg a riposo o > 30 mmHg
sotto sforzo ,primaria o secondaria a
interstiziopatia.Nel 30-80 % dei paz. con SS .I.
P.A. severa nel 9 % dei paz. Con v. limitata.In
indagini istopatologiche sia autoptiche sia
bioptiche il 65 % dei paz. Ha reperti compatibili
con I.P.
L’anomalia fisiol.più frequente è < DL Co
Ipertensione polmonare
• Vasospasmo polm. Ipotizzato nella genesi dell’I.P.
sclerodermica;fen.di Raynaud dimostrabile nel
90% dei SSc,virtualmente presente in tutti i SScvariante limitata e I.P..Nota che variazioni della
temperatura ambientale ,inducono < DLCo pur a
parità dei vol.polm.,realizzando un quadro tipico
dell’I.P..poco noto il ruolo dell’ossido nitrico nella
SSc;altre forme di I.P.sono associate a < dllla
ossidonitricosintetasi endoteliale
• Neel SSC l’I.P. può essere secondaria alla
cardiopatia sclerodermica e alla fibrosi
interstiziale.Questa ultima I.P. può realizzarsi sia
in paz.di v. limitata sia di v.diffusa.La fibrosi
interst.causa compressione e obliterazione di
piccoli vasi con riduzione del letto
vascolare,realizzando una correlazione lineare tra
vol. ematico polm. E capacità vitale.
• <CV e < vol. em.polm. Inducono > resistenze
polm.e conseguente I.P.
• C.V. 50-80% associata a normale pressione
polm. a riposo,ma elevata 54 corso di
esercizio fisico
• Cv<50% si associa a aumento della p.a.
polm. Anche a riposo.
• Sintomo più comune nella I.P. di SSc Dispnea;13
dei paz.Asintomatico;tutti riferiscono fenomeno
di Raynaud;>2° tono polm.;presenza di 4° tono
cardiaco sulla parasternale Dx.
• ACA (specifici della v. limitata)si associano a
ridotta possibilità di fibrosi interstiziale ma non
sono predittivi di I.P.
• DLCo <40%, sensibilità dell’87% nel predire I.P.
• Ecocardiogramma:ipertrofia asimmetrica Vde
mov.paradosso del setto.Assenza di dilatazione
VD non esclude I.P.
• Presenza di dilatazione VD suggerisce I.P.
• Ecocardiogramma metodo non invasivo più
sensibile per riscontrare anomalie della P.A. polm.
• In SSc limitata con I.P. > livelli ET1 sierici
• Reperti istopatologici: fibrosi dell’intima e
iperplasia delle cellule muscolari lisce senza
evidenza di vascolite(specie in arterie di piccolo e
medio ,occasionalmente in quelle di grande
calibro.Le vene polm. E le art. bronchiali non sono
di solito interessate. calibro
• Diagnosi precoce di I.P. estremamente
difficile,come pure la terapiaScarsi successi di
diverse sostanze vasodilatatrici (forse perché
somministrate a lesioni vascolari instaurate.I
vasodilatatori abbasssano le resistenze sistemiche
,aumentano la gittata cardiaca,ma non tutti gli
sclerodermici con obliterazione del letto v. polm.
Tollerano > ritorno venoso
• Discreto beneficio da O2
• Contrastanti risultati con PGE1 sistemica e
idralazina
• Nifedipina 10-30 mgogni 8 ore riduce le
resistenze polm.,ma non vi sono dati
disponibili sulla sopravvivenza di
sclerodermici trattati con nifedipina
Vasculiti idiopatiche con frequente
interessamento polmonare:
•
•
•
•
•
•
-Granulomatosi di Wegener
-Sdr.di Churg –Strauss
-Sdr.vasculitiche da sovrapposizione
-Vasculite crioglobulinemica
-Arterite di Takayasu
-Mal.di Behcet
Vasculiti idiopatiche con raro
interessamento polmonare
•
•
•
•
•
Poliarterite nodosa
Vasculite dei piccoli vasi
Porpora di Schoenlein-Henoch
Vasculite ipocomplementemica
Arterite temporale
Vasculiti polmonari in corso di
malattie sistemiche
•
•
•
•
Sarcoidosi classica
Connettiviti
Malattie infiammatorie dell’intestino
Neoplasie maligne
Capillarite polmonare con
sindrome emorragica alveolare
Vasculiti polmonari secondarie o
localizzate
•
•
•
•
•
•
•
Infezioni polmonari
Granulomatosi broncocentrica
Polmonite eosinofila cronica
Istiocitosi a cellule di Langerhans
Danno polmonare da farmaci o tossici
Danno polmonare da radiazioni
Trapianto polmonare
Coinvolgimento vascolare polmonare in
corso di mal.linfoproliferative
• Pseudoneoplasie infiammatorie e
pseudolinfomi
• Lseioni immunoproliferative angiocentriche
• Linfomi non-Hodgkin
• Linfoma intravascolare
Granulomatosi di Wegener 1
• Processo flogistico granulomatoso dell’apparato
respiratorio con vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo
e medio calibro.
• - forma classica ,con prevalenza dell’impegno respiratorio
• -forma moderata :accanto all’impegno respiratorio e/o
renale presenta artralgie ,mialgie e impegno oculare
• -forma fulminante:associazione di grave insufficienza
respiratoria e insufficienza renale
Granulomatosi di Wegener 2
• Impegno respiratorio nel 95% dei pazienti
• Infiltrati nodulari multipli e bilaterali
• -quasi sempre associati a infiltrati nodulari
nelle vie aeree superiori (sinusite ,otite,
rinite, epistassi e talora ulcere orali)
• Versamento pleurico in oltre il 20% dei
casi,rare le adenopatie ilari e mediastiniche
• Progressiva insufficienza respiratoria
Granulomatosi di Wegener 3
• Esordio talora paucisintomatico (rinite
allergica stagionale,ulcere nasali o
buccali,otodinia e tosse ) seguito da
viraggio verso forma clinica
conclamata(febbre,calo ponderale,fenomeni
emorragici e gravi sintomi respiratori )
• Talora all’esordio dolore intercostale
pleuritico,tosse ,modica dispnea
Granulomatosi di Wegener 4
• Gli infiltrati nodulari sono più frequenti nei
lobi superiori e presentano le caratteristiche
di granulomi infiammatori
perivasculitici,che possono provocare la
rottura della parete vascolare con stravaso
ematico e manifestazioni emoftoiche
Granulomatosi di Wegener 5
• Criteri diagnostici:infiammazione oro-nasale con
secrezione purulenta
• Infiltrati e caverne polmonari
• Microematuria e cilindruria
• Alterazioni istopatologiche di tipo granulomatoso
• La presenza di almeno 2 dei 4 criteri permette
diagnosi con sensibilità e specificitàdi circa 90 %
Granulomatosi di Wegener 6
• Lesioni endobronchiali facilmente diagnosticabili
con broncoscopia
• HR-TC molto utile,i reperti correlano con l’attività
di malattia
• BAL :neutrofilia marcata
• c-ANCA tipica positività ,talora con
FR+,ipergammaglobulinemia policlonale
,alterazioni ematochimiche indicative di
insufficienza renale e/o di flogosi sistemica
Granulomatosi di Wegener 7
• Diagnosi differenziale: Sdr.di ChurgStauss,sdr.di Goodpasture,granulomi di
origine infettiva,neoplasie
polmonari,granulomatosi
linfomatoide(infiltrazione dei vasi da c.
mononucleate atipiche,nel 50% sviluppo di
un linfoma non-Hodgkin)
Granulomatosi di Wegener 8
• Corticosteroidi da soli già utizzati per il controllo di forme
attenuate o indolenti
• Mortalità ridotta dal 90% al 13% dall’adozione della
ciclofosfamide
• Nelle forme fulminanti e severe di GW consigliata l’associazione
,che induce marcata riduzione dell’attività clinica con frequente
remissione completa entro alcuni mesi
• La ciclofosfamide in bolo è preferita nelle forme con grave
impegno renale,mentre i corticosteroidi da soli sono efficaci nella
GW moderata ,ma solo occasionalmente inducono la remissione
completa della malattia
Granulomatosi di Wegener 9
• Il metotrexate è recentemente proposto in sostituzione della
ciclofosfamide per i minori effetti tossici a lungo termine (minor
rischio d’insorgenza di m. linfoproliferative , a tempo di induzione
della remissione invariato,ma con durata della remissione più
breve )
• Nel mantenimento è stata proposta la ciclosporina :i risultati sono
in fase di validazione
• Nelle recidive trattamento analogo a quello delle fasi di induzione
• Per il mantenimento della remissione si usa trimethoprimsulfametossazolo (le recidive sono associate a infezioni da
staphylococcus Aureus ,ma le evidenze sono poco più che
aneddotiche)
Sdr.di Churg-Strauss 1
• Angioite allergica e granulomatosa, è una vasculite
necrotizzante dei vasi art.e venosi di piccolo e medio
calibro,specie viscerali:polm.cardiaci, renali,con
formazione di granulomi intra e extra vasali ampiamente
infiltrati da eosinofili
macrofagi,c.epitelioidi,c.giganti.Frequenti le areee di
deg.fibrinoide e l’evoluzione necrotica
Colpisce i M.,età di maggior incidenza intorno ai 40
anni,anche se può manifestarsi intorno ai 15-20 aa.
Sdr.di Churg-Strauss 2
• Fase prodromica :ricorrenza di episodi
asmatici e rinitici,con febbre e calo
ponderale
• Fase intermedia:in cui possono comparire
la sindr. di Loeffler,una gastroenterite
allergica e eosinofila
• Fase conclamata:in cui si fanno strada i
segni di vasculite
Sdr. di Churg-Strauss 3
• Il coinvolgimento polm. si osserva nel 70% dei
paz.(Sdr. di Loeffler,polmonite eosinofila
cr.,infiltrati eosinofili)
• La diagnosi si basa su storia di episodi
asmatici,eosinofilia (>1500 e./mm3),mono o
polineuropatia,infiltrati polm.transitori o migranti ,
sintomatologia dolorosa e segni radiografici di
sinusopatia,eosinofilia extravasale .La positività di
4 su 6 parametri individua SCS con sensibilità
dell’85 % e specificità di circa il 100%
Sdr. di Churg-Strauss 4
• Rx Torace:infiltrati per lo più simmetrici ,a volte simil
miliarici
• HR-CT:reperti aspecifici,,aree di addensamento
parenchimale
• Coronarografia:coronarie ristrette e a decorso tortuoso
• Ecocardiogramma :può evidenziare una cardiomiopatia
restrittiva
• Microematuria ,cilindruria ,proteinuria
• > IgE ,positività di ANCA ,specie p-ANCA in almeno il
70% dei casi
Sdr. di Churg-Strauss 5
• D. D. :con le altre due “ANCA associated vasculitides
“cioè GW e PAM=poliangioite microscopica che hanno
costante impegno polm. (granulomi necrotizzanti ) e
positività di ANCA
• Nella SCS coesistono asma bronchiale eosinofilia
periferica oltre ai granulomi..Nella PAM coinvolgimento
come in SCS di arteriole e venule ,positività di p-ANCA
,ma mancano le lesioni granulomatose,la sintomatologia
non è chiaramente asmatiforme ed è rara l’eosinofilia
periferica
Sdr. di Churg-Strauss 6
• Nelle forme incomplete possono essere assenti
sia la sintomatologia asmatiforme sia
l’eosinofilia e può entrare in D.D. la poliarterite
nodosa.
• Quando l’impegno è esclusivamente polm.il
quadro clinico può similare la sindr.di Loeffler.
Ricordare che la sarcoidosi può associarsi a
eosinofilia periferica e presentarsi con sintomi di
vasculite,ma non comporta sintom. asmatiforme e
i gr.non sono necrotizzanti.
Sdr. di Churg-Strauss 7
• Prognosi migliore che poliarterite nodosa.Sopravvivenza a
5 aa. dalla diagnosi 25 % nei non trattati e 80 % nei paz.
trattati.Cause di morte:infarto
mioc.,insuff.renale,emorr.cer.,insufficienza respiratoria.
• Eccellente e rapida risposta a 1 mg/Kg di corticosteroidi
• La plasmaferesi non sembra comportare vantaggi. Utili
aneddoticamente le Ig G e.v. con il razionale di indurre
anticorpi anti-idiotipo in grado di neutralizzare gli ANCA
Poliangioite microscopica
(PAM)
• Variante “microscopica” della poliarterite nodosa,più
frequente nei M. ,massima incidenza intorno ai 50
anni.Spicca l’interessamento renale ,con frequente
interessamento polmonare(dal 25 al 55% ) diversamente
dalla poliarterite nodosa.Sintomi:febbre
,anoressia,malessere ,artomialgie,faringodinia,ulcere orali
,lesioni cutanee,specie agli arti inf.,come
porpora,emorragie a scheggia,EMOTTISI(da striature
ematiche a espettorato francamente ematico),TOSSE
,DISPNEA INGRAVESCENTE,anemia ,ipossiemia.
PAM 2
• Rx Torace:opacità alveolari in assenza di edema
polmonare o di processi infettivi.In alcuni paz.segni clinici
,rx e funzionali di fibrosi polm. Idiopatica HBsAg
regolarmente assente,p-ANCA o MPO-ANCA nel 60 % e
c-ANCA nel 15%.Un trattamento aggressivo con
ciclofosfamide e CS si traduce in significativa riduzione
della mortalità che nel caso di emorragie polm. associate
a glomerulonefrite necrotizzante comporta un rischio di
evoluzione letale otto volte più elevato rispetto alle forme
senza coinvolgimento polmonare
Arterite di Takayasu
• Vasculite a etiologia sconosciuta che
colpisce grandi arterie (aorta,suoi grossi
rami ,art.polm.)
• Coinvolgimento polm.:da assenza di
sintomi a dolore toracico simil pleuritico ,a
emottisi talora massiva,segni talora di
esordio
Arterite di Takayasu
• Con tecniche di imaging vascolare è stato stabilito
che le diramazioni dell’a.polm. dei lobi sup.sono
più frequenti e bilaterali.
• Terapia corticosteroidea e IS nelle lesioni recenti
e stenting nelle stenosi vasali critiche.NON è mai
stato dimostrato che CS (1 mg/kg) riescano a
indurre la regressione della stenosi dell’ a.polm.,se
recidive durante la riduzione posologica si
aggiunge un agente citotossico(ciclofosfamide
2mg/Kg/die o methotrexate 0,3 mg/Kg/settimana)
o un immunosoppressore (azatioprina 1-2
mg/Kg/die o ciclosporina 2-3 Mg/Kg /die).
Malattia di Behcet
• Vasculite dei piccoli vasi ma anche di
grandi aa. e vv. di medio e grosso
calibro,con conseguenti trombosi venose e
tromboflebiti ,aneurismi e
tromboarteriti.Esordio tra 18 e 40
anni.Eziologia sconosciuta .In
geneticamente predisposti fattori ambientali
microbici o non (HSV)interverrebbero nella
patogenesi
Malattia di Behcet 2
• Vasculite necrotizzante linfocitaria delle
arterie e delle vene polm.dei vasa vasorum e
dei capillari nei setti alveolari.Può esservi
associato un processo trombotico mentre a
livello delle principali arterie elastiche del
polmone posssono svilupparsi piccoli
aneurismi che sono alla base degli episodi
emoftoici e degli infarti polmonari
Malattia di Behcet 3
• Ulcerazioni orali,genitali,uveite
• Manifestazioni polmonari:febbre protratta
legata a tromboembolia polm.recidivante e
episodi emoftoici talora imponenti e talora
fatali(da rottura di aneurismi aa. polmonari)
.Alle emottisi si associano dolore toracico
,dispnea e tosse
Malattia di Behcet 4
• Rx torace:ingrandimento ilare monolaterale,che
può celare aneurismi art. ,aree di addensamento
periferico o subpleuriche,infiltrati mono o
bilaterali,sollevamento del diaframma,versamento
pleurico.;talora rx normale.
• Rara manifestazione clinica:sdr.della vena cava
superiore da trombosi,con emotorace e/o
chilotorace
• PFR: talora pattern ostruttivo,,nel BAL > rapporto
CD4/CD8
Malattia di Behcet 5
• Scintigrafia polmonare:difetti multipli di
perfusione in aree Rx negative.Angiografia
polm.ev. per sottrazione :stenosi o occlusioni o
aneurismi delle aa.polm.più chiare che con HRCT
o che con RM.
• Terapia:migliorare il decorso contraddistinto da
esacerbazioni e remissioni.Terapia sintomatica nei
casi lievi ,CS e/o immunosoppressori nelle forme
più severe
Malattia di Behcet 6
• Is (alchilanti,antagonisti purinici,ciclosporina,
azatioprina,ciclofosfamide e methotrexate,alle
dosi già ricordate per le altre vasculiti)hanno
ridotto l’elevata morbilità da compromissione
della funzione visiva e la mortalità legata al
coinvolgimento vascolare ,neurologico e
polmonare.
• Se presenti solo febbre ,artralgie, lesioni
cutanee:indometacina,colchicina,talidomide e
dapsone,con variabile efficacia per i diversi Autori
Capillarite polmonare
• Indica un reperto istopatologico riscontrabile in
GW,SCS,Vasculite da farmaci,M.di Behcet e vasculiti
associate a infezioni o neoplasie,ma soprattutto nella
PAM.un quadro analogo si può riscontrare
occasionalmente nel LES,in altre connettiviti ,nella
crioglobulinemia,nella sdr, di Goodpasture.;dal punto di
vista istologico:infiltrati neutrofili nell’interstizio
alveolare con fenomeni di apoptosi neutrofila e “polvere
nucleare” da frammenti nucleari dei neutrofili,frequenti
trombi di fibrina che occludono i capillari e necrosi
fibrinoide delle pareti alveolari,con rottura e necrosi dei
capillari associati a stravaso di globuli rossi nell’interstizio
e negli spazi alveolari
Bronchiolite in corso di
connettivite 1
• Lesioni infiammatorie incentrate sui bronchioli sono descritte nella AR
e meno freq.nel LES,nella PD,nella SS, nella sdr di Sjoegren ,nella
m.di Behcet,nella polimialgia reumatica
• Due sdr.anatomo-cliniche:
• -1)forma subacuta:febbre ,dispnea,tosse secca ,raramente emottisi
• Rx:infiltrati alveolari a chiazza,subpleurici ben evidenziabili con
HRTC
• Quadro istologico di BOOP
• Diagnosi richiede biopsia e BAL
• Terapia:CS inducono miglioramento in poche settimane.Sono descritti
casi di BOOp in AR a rapida evoluzione verso il distress
respiratorio:utile la ciclofosfamide in questi casi
Bronchiolite in corso di
connettivite 2
• -2 )meno freq.tosse secca, dispnea, wheezing,grave deficit ostruttivo
non B2 stimolante responsivo senza<DLCo in F.di età media con
AR,SS LES.Alti livelli di autoanticorpi(spesso con positività di LAC)
• Alterazione istologica dei bronchioli membranosi e terminali con
aspetti eterogenei di bronchiolite costrittiva ,o cellulata ,con iperplasia
del tessuto linfoide (bronchiolite follicolare )
• Rx può essere negativo o con segni di iperinsufflazione HRCT: aree di
oligoemia a mosaico ,pattern a “tree in bud”.Bronchiectasie cilindriche
• BAL:Neutrofilia
• CS e Is senza benefici durevoli.Descritti casi aneddotici di
miglioramento solo dopo Ab antilinfociti+fludarabina+trapianto
autologo di midollo e successivo mantenimento con ciclosporina e
steroidi
Sindrome ipereosinofila
idiopatica o HES 1
• Malattia rara e spesso fatale:assenza di
parassitosi,persistente ipereosinofilia ematica
,segni di danno d’organo (epatomegalia,impegno
cardiaco,neurologico,fibrosi
polmonare,febbre,perdita di peso e anemia)
• M:F = 7:1
• Coinvolgimento polmonare in più del 40% dei
pazienti.Tosse specie notturna
• Rx :infiltrati interstiziali non lobari,circa il 50 %
dei HES hanno versamento
pleurico;BAL:eosinofili>70 %
Sindrome ipereosinofila
idiopatica o HES 2
• Se HES perdura a lungo fibrosi polm.
• In 2/3 dei paz. malattia tromboembolica art.>ven.
• In circa 50% risposta al solo steroide orale (sono paz. con
alti livelli di Ig E ,angioedema e drammatica < di eosinofili
dopo la prima dose di CS.Viene consigliata da alcuni
Autori terapia con 120 mg/die per una settimana e poi 60
mg/deie per 3 mesi nei paz. Con danno d’organo legato all’
ipereosinofilia.Altri farmaci usati con
successo:busulfan,idrossiurea, ciclofosfamide,azatioprina,
interferon alfa, ciclosporina A, etoposide e vincristina
Granulomatosi a cellule di
Langerhans
• Classificazione:
• Classe
I
Istiocitosi a cellule di Langherhans
• Classe
II Linfoistiocitosi ematofagiche
(familiare,sporadica)
• Classe
III Disordini istiociti maligni:Leucemia
monocitica acuta. Istiocitosi maligna
• Classe IV Istiocitosi dei seni con linfoadenopatia
massiva
Xantogranuloma
Reticoloistiocitosarcoma
Granulomatosi a cellule di
Langerhans polmonare
• Il coinvolgimento polmonare può essere una
manifestazione di una forma multifocale di
granulomatosi a cellule di Langerhans
• La forma prevalentemente polmonare è una
rara forma infiltrativa parenchimale
diffusa,osservata esclusivamente nei
fumatori .
Granulomatosi a cellule di
Langerhans polmonare
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Tosse secca (56-70% dei casi)
Dispnea da sforzo (40%)
Astenia (30% )
PNX spontaneo (25%)
Toracalgie(10-20 %)
Febbre (15%)
Emottisi (10% )
Localizzazione ossea (4-20% )
Diabete insipido (15%)
Granulomatosi a cellule di
Langerhans polmonare
• Riscontro occasionale Rx nel 25 % dei casi.
• Nei casi avanzati 2° tono polmonare aumentato
,rantoli inspiratori ;raro l’ippocratismo digitale
• DL Co ridotta;pattern di insufficienza ventilatoria
mista nelle fasi avanzate
• Distinti due sottogruppi di paz.:1) con CPT
normale e normali indici di flusso nelle vie aeree
2)con pattern prevalentemente restrittivo con
vol.ridotti e aumentato ritorno elastico del
parenchima polm.in entrambi i sottogruppi la DL
Co era marcatamente ridotta
Granulomatosi a cellule di
Langerhans polmonare
• Altri Aa.hanno evidenziato insufficienza
ventilatoria ostruttiva con aumento del volume
residuo,marcata riduzione di DL Co ,coesistenza
di ipertensione polm .severa
• EGA :ipossiemia con ipocapnia a riposo e
desaturazione ben evidente sotto sforzo
• Aspetti anatomopatologici macroscopici:noduli
centrolobulari di diametro inf. a 5 mm,cisti
,polmone a favo d’api con distribuzione ai lobi
superiori
Granulomatosi a cellule di
Langerhans polmonare
• Fumo-- > cellule neuroendocrine
bombesina e altre sostanze contenute nel
fumo chemotattiche per monociti ,mitogene
per cellule epiteliali e fibroblasti
produzione di numerose citochine
• Fumoaumentata secrezione di GMCSFaccumulo di c.di Langerhans
Granulomatosi a cellule di
Langerhans polmonare
• Alterazioni Rx, spesso tra loro associate:lesioni nodulari,reticolo
nodulari ,cistiche,distribuite simmetricamente (regioni medie e
superiori dei polmoni,con caratteristico risparmio degli angoli costofrenici) PNX.
• Reperti significativi :lesioni cistiche e nodulari.Cisti:diametro 10 mm
pareti appena percettibili,talora spesse qualche mm..
• Noduli peribronchiali e peribronchiolari ,sede centrolobulare ,talora
con ipodensità centrale=piccola cavità.Da pochi a miriade .nella fase
florida prevalgono i noduli ,,nella fase fibrotica i noduli si riducono di
numero e aumentano le cisti
Granulomatosi a cellule di
Langerhans polmonare
• Risparmio delle basi e delle porzioni mediali di
lingula e lobo medio
• Specificità del quadro HR-TC in fumatori=88-92
%
• BAL diagnostico se cellule di LangerhansCD1a+
>3% di tutti gli istiociti;Profilo citologico:aumento
della cellularità :macrofagi con granuli Perls
positivi,linfociti,e neutrofili ed eosinofili in
numero modesto e ridotta ratio CD4/CD8
Granulomatosi a cellule di
Langerhans polmonare
• D.D.: nelle F. con la Linfangioleiomiomatosi (in questo
caso BAL siderociti,CD1a+ assenti
• Prognosi della Istiocitosi X polmonare in genere
buona,soprattutto nella forma localizzata ai soli
polmoni.Spesso quadri subclinici, asintomatici,stabili,in
remissione .L’ipertensione polm.secondaria alla
vasculopatia causa di peggioramento funzionale
• I paz .più anziani con indici funzionali d’ostruzione e
honeycomb-lung hanno prognosi peggiore
Granulomatosi a cellule di
Langerhans polmonare
• Recidive anche dopo anni ,con quadro TC di noduli
• Maggiore incidenza di neoplasie (Ca. broncogeno,linfomi
,leucemie)
• Terapia :Astensione da fumo può determinare regressione
dei sintomi e lesioni Rx
• CS non avrebbero ruolo nel controllo dei sintomi sistemici
• Nei casi con interessamento multifocale buone risposte a
Vinblastina solfato(antimitotica) o a Cladribina (danno
DNA)o a 2-cloro-deossiadenosina
• Trapianto polmonare nei casi di fibrosi polm..con
ipertensione polm. e grave insufficienza respiratoria