psicofarmacologia 2007

Corso di Aggiornamento in Psicofarmacologia 2007
3. . . . alla ricerca di comuni meccanismi
patogenetici. . .
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
PFC
PFC DL
DL
Cin
Cingo
golo
lo
PFC
PFC V
V
Core
Core del
del Nucleo
Nucleo
Accumbens
Accumbens
Pallido
Pallido v
ventrale
entrale dorsale
dorsale
Amigdala
Amigdala
Area
Area Tegmentale
Tegmentale
Ventrale
Ventrale
EREDITABILITÀ DELLA DIPENDENZA PER SPECIFICHE
SOSTANZE D’ABUSO (O.M.S. 2004)
SOSTANZA
EREDITABILITÀ
STIMATA
LINKAGE
GENI CANDIDATI
NICOTINA
60 - 80 %
LOCI SU
CROMOSOMA
5q
CYP 2 A 6,
REC. DA 4,
DOPAMINA-BETAIDROSSILASI
ALCOOL
52 - 63 %
LOCI SU
CROMOSOMA
4q, 6, 1, 7, 2,
11p, 10q
ALDH 2, ADH,
CYP 2 E 1, GABA-A,
ALFA 6, BETA 1, BETA
3, GAMMA 2, REC. DA
4, COMT, REC. 5HT 2A
OPPIOIDI
70 %
NON
IDENTIFICATO
CYP 2 D 6
RISCHIO
COMBINATO
50 - 80 %
LOCI SU
CROMOSOMA
15, 19q, 12, 13
REC. DA 1,
REC. DA 2,
REC. DA 4,
MONOAMINOOSSIDASI A
PER LA DIPENDENZA
DA SOSTANZE
IN GENERALE
Factors Contributing to Vulnerability
to Develop a Specific Addiction
use of the drug of abuse essential (100%)
Genetic
(25-50%)
Environmental
(very high)
• DNA
• SNPs
• other
polymorphisms
• prenatal
• postnatal
• contemporary
• cues
• comorbidity
• mRNA levels
• peptides
• proteomics
• neurochemistry
• behaviors
Drug-Induced Effects
(very high)
Kreek Kreek
et al., et
2000
al., 200
Natural Rewards Elevate Dopamine Levels
FOOD
200
% of Basal DA Output
NAc shell
150
100
Empty
50
Box Feeding
200
150
100
15
10
5
0
0
0
60
120
Time (min)
180
Female 1
Female 2
Sample1 2 3 4 5 6 7 8
Number
9 10 11 1213 1415 1617
Mounts
Intromissions
Ejaculations
Di Chiara et al.
Copulation Frequency
DA Concentration (% Baseline)
SEX
Fiorino and Phillips
A physiologic Release of Dopamine
Dopamine (% Change)
300
Footshock
Sucrose
Cocaine
Nicotine
Alcohol
250
200
150
100
50
0
60
120
180
Time (min)
240
PFC Corteccia
MEMORIA
MOTORIA
Pre- Frontale
dVP Pallido
dorsoventrale
Core del
Nucleo
Accumbens
Amigdala
Amigdala basolaterale estesa
Subiculum ventrale
MANNA, 2007
DOPAMINA
GABA
Glutammato
GABA+
Peptidi
VTA Area
Tegmentale
Ventrale
INDUZIONE
LIMBICA
PFC Corteccia
MEMORIA
MOTORIA
Pre- Frontale
GABA
Glutammato
dVP Pallido
dorsoventrale
Core del
Nucleo
Accumbens
GABA+
Peptidi
INDUZIONE DA
STRESS
Amigdala
esterna
Amigdala basolaterale
Subiculum ventrale
MANNA, 2007
DOPAMINA
VTA Area
Tegmentale
Ventrale
INDUZIONE
LIMBICA
PFC Corteccia
MEMORIA
MOTORIA
Pre- Frontale
GABA
dVP Pallido
dorsoventrale RIEVOCAZIONE
Core del
Nucleo
Accumbens
MNESICA
INDUCENTE
Amigdala
Amigdala basolaterale estesa
Subiculum ventrale
MANNA, 2007
DOPAMINA
Glutammato
GABA+
Peptidi
VTA Area
Tegmentale
Ventrale
INDUZIONE
LIMBICA
PFC Corteccia
MEMORIA
MOTORIA
Pre- Frontale
GABA
Glutammato
dVP Pallido
dorsoventrale
Core del
Nucleo
Accumbens
SOSTANZA
INDUCENTE
Amigdala
Amigdala basolaterale estesa
Subiculum ventrale
MANNA, 2007
DOPAMINA
GABA+
Peptidi
VTA Area
Tegmentale
Ventrale
INDUZIONE
LIMBICA
Qual è il correlato clinico di
un’alterata funzione del
sistema meso-limbo-corticale?
Una patologia funzionale dei circuiti
neuronali correlati alla gratificazione
quali sintomi induce ?
Group
Housed
stress
Dominant
vulnerabilità
Disedonia
Subordinate
Reinforcers (per session)
Individually
Housed
Dominant
Subordinate
50
40
30
20
* *
10
0
S.003 .01
.03
.1
Cocaine (mg/kg/injection)
Morgan,
Morgan, D.
D. et
et al.
al. Nature
Nature Neuroscience,
Neuroscience, 5:
5: 169-174,
169-174, 2002.
2002.
Images of axial sections obtained with PET, showing DA D2 receptors in nonhuman primates
that were initially tested while housed in separate cages and then retested after being
housed in a group. Animals that became dominant when placed in a group (a) showed
increased numbers of DA D2 receptors in striatum, whereas subordinate animals (b) did not.
(c) The levels of cocaine administration in the subordinate and the dominant animals. Note
the much lower intake of cocaine by dominant animals which possessed higher numbers of
DA D2 receptors. The temperature scale was used to code the PET images; radiotracer
concentration is displayed from higher to lower as yellow > red.
Asterisks indicate significant differences in drug intake between groups
Dyshedonia
When your best just isn’t good enough
www.salus.it medicina delle dipendenze
Manna V. et al. It. J. Psychopath. 2003
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Schema del circuito cortico-basale
corteccia
glutammato
striato
dopamina
GABA
Substantia nigra,
VTA
• Apprendimento motorio
output
• Parkinson / Huntington
• Tics e steretipie
• Motivazione
• Disturbo ossessivo-compulsivo
• Omeostasi edonica
• Schizofrenia
• Tossicodipendenze
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
Studi con immagini funzionali
in soggetti bipolari
Stato depressivo
Dunn et al. 2002; Drevets et al. 2002; Baxter et al. 1989
RIDOTTA ATTIVITÀ
L DL PFC - V PFC
GANGLI BASALI
CORTECCIA TEMPORALE
AUMENTATA ATTIVITÀ
ACC
Normale
AMIGDALA
Depresso
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Studi con immagini funzionali
in soggetti bipolari
Stato maniacale
Rubin et al. 1995; Blumberg et al. 1999; 2000; Goodwin et
al.1997; O’Connell et al.1995
RIDOTTA ATTIVITÀ
LD PFC
AUMENTATA ATTIVITÀ
ACC
Normale
AMIGDALA
Maniacale
Nel disturbo bipolare, in condizioni eutimiche, risulta
deficitaria la connessione funzionale tra D PFC e V PFC
CORTECCIA
PREFRONTALE DORSALE
CINGOLO ANTERIORE
ATTIVAZIONE IN TUTTI GLI
SFORZI COGNITIVI
ELABORAZIONE DI
INFORMAZIONE “FREDDA”
(calcolo, previsione, decisione)
PIANIFICAZIONE COGNITIVA
AMIGDALA
ASSOCIAZIONE
DELLO STIMOLO
CON PREMIO E
PUNIZIONE
CORTECCIA
PREFRONTALE VENTRALE
ELABORAZIONE DI
INFORMAZIONI “CALDE”
(vissuti)
PIANIFICAZIONE EMOTIVA
Frangou Sophia Il ruolo della corteccia prefrontale nel
disturbo bipolare In: Koukopoulos & Sani Eds. La
terapia a lungo termine e la ricerca di un benessere
stabile nei pazienti bipolari. AILAS, Roma, 2006.
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
The phenomenon of kindling in epilepsy was first
discovered by accident by researcher Graham Goddard in
1967.
Goddard was studying the learning process in rats, and part of
his studies included electrical stimulation of the rats' brains
at a very low intensity, too low to cause any type of
convulsing.
What he found was that after a couple of weeks of this
treatment, the rats did experience convulsions when the
stimulation was applied.
Their brains had become sensitized to electricity, and even
months later, one of these rats would convulse when
stimulated.
History, 1998
Goddard and others later demonstrated that it was possible to
induce kindling chemically as well.
Hargreaves, 1996
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
The name "kindling" was chosen because the process was likened
to a log fire. The log itself, while it might be suitable fuel for a fire, is
very hard to set afire in the first place. But surround it by smaller, easy
to light pieces of wood - kindling - and set these blazing, and soon the
log itself will catch fire.
Dr. Robert M. Post of the National Institute of Mental Health (USA) is
credited with first applying the kindling model to bipolar disorder
(NARSAD).
Demitri and Janice Papolos, in their excellent book The Bipolar Child,
describe this model as follows:
“... initial periods of cycling may begin with an environmental stressor,
but if the cycles continue or occur unchecked, the brain becomes
kindled or sensitized - pathways inside the central nervous
system are reinforced so to speak - and future episodes of depression,
hypomania, or mania will occur by themselves (independently of an
outside stimulus), with greater and greater frequency.
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
LONG-TERM POTENTIATION
Nel 1973 T. V. Bliss e T. Lømo hanno scoperto che
l’attivazione sinaptica ripetuta induce un aumento
duraturo dell’efficacia della trasmissione sinaptica
eccitatoria nell’ippocampo.
Le modificazioni a lungo termine della trasmissione
sinaptica sono attualmente considerate il più plausibile
substrato biologico per il mantenimento delle
memorie esplicite e implicite.
La long-term potentiation (LTP), consiste nella
facilitazione a lungo termine della
comunicazione fra due neuroni,
in seguito all’attivazione prolungata
della sinapsi che li collega.
B
AA
sinapsi
pre
“Quando un assone della cellula A è
vicino abbastanza da eccitare una
cellula B e ripetutamente e
persistentemente prende parte nella
sua scarica, si verificano alcuni
processi di crescita o modificazioni
metaboliche, in una o entrambi le
cellule, cosicché l’efficienza di A di
post
A
far scaricare la cellula B è
aumentata.”
sinapsi
B
D.Hebb L’organizzazione del comportamento:
una teoria neuropsicologica (1949)
LONG-TERM POTENTIATION
LTP
B
AA
sinapsi
pre
A
sinapsi
post
“Noi poniamo che questi neuroni
vengono alterati in modo permanente
dal fluire dell’eccitamento; oppure se
introduciamo la teoria delle barriere di
contatto, che le loro barriere di contatto
vengono a trovarsi in uno stato di
permanente alterazione…
Questa alterazione deve consistere nel
fatto che le barriere di contatto
diventano più capaci di conduzione,
meno impermeabili.
S. Freud - Progetto di una Psicologia (1895)
B”.
LONG-TERM POTENTIATION
LTP
Per indurre LTP sono necessarie
eccitazioni massive e ripetute
no LTP
“La facilitazione
dipende dalla
Qh che passa
attraverso il
neurone durante
il processo di
eccitamento e
dal numero di
ripetizioni del
processo.”
no LTP
LTP
“Quanto
maggiore la Qh
nel decorso
dell’eccitamento
tanto maggiore
la facilitazione.”
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
INPUT- SPECIFICITY DELLA LTP
“Occorre che in genere ogni
neurone abbia parecchie vie di
collegamento con gli altri neuroni,
cioè varie barriere di contatto. Da
questo fatto dipende la possibilità
della scelta, che è determinata
dalla facilitazione.
È chiaro quindi che la situazione
di facilitazione di ogni barriera di
contatto deve essere indipendente
da quella di tutte le altre che fanno
parte dello stesso neurone”
”Se la facilitazione fosse ovunque uguale non vi sarebbe
nulla che potrebbe spiegare perché una via dovrebbe
essere preferita.”
S. Freud - Progetto di una Psicologia (1895)
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
LTP AMIGDALOIDEO
memorie
avversative
ansia
attacchi di panico
fobie
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
LTP CORTICO - STRIATALE
apprendimento
motorio
skills e habits
tics
stereotipie
compulsioni
tossicodipendenze
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
DEPOTENZIAMENTO
Il depotenziamento è un fenomeno sinaptico fisiologico
essenziale per cancellare tracce superflue
Un alterato depotenziamento può condurre alla
stereotipia comportamentale
rendendo immodificabile il comportamento
Il depotenziamento è indotto comunemente da stimolazione
sinaptica a bassa frequenza (1-2 Hz per 10-15 minuti)
HFS
LFS
LTP
depotenziamento
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
Il trattamento cronico con cocaina non induce
LTP corticostriatale né potenzia una LTP indotta da
stimoli fisiologici (HFS)
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
Il trattamento cronico con cocaina previene
l’estinzione (depotenziamento) di una LTP
precedentemente indotta
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
I recettori D1 mediano gli effetti della cocaina
sul depotenziamento sinaptico
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
Evidenze a favore del ruolo della dopamina
nella LTP cortico-striatale
L’LTP striatale è bloccata dalla denervazione
dopaminergica.
Centonze et al., J Neurophysiol, 1999
L’LTP striatale è bloccata da antagonisti farmacologici
dei recettori D1-like.
Calabresi et al., J Neurosci, 2000
L’LTP è assente nei topi mancanti della DARPP-32.
Calabresi et al., J Neurosci, 2000
L’LTP è assente nei topi mancanti dei recettori D1.
Centonze et al., J Neurosci, 2003
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
la perdita del depotenziamento dopo
trattamento con cocaina potrebbe essere
correlata alla sensitizzazione dei recettori D1
agonisti D1
DA
D1
attivatori dell’adenilato ciclasi
inibitori della proteina fosfatasi 1
AC
P
PKA
DARPP-32
IX Corso di Aggiornamento in Psicofarmacologia Clinica
Roma 2007
I disturbi mentali inducono le dipendenze ?
Le dipendenze inducono disturbi mentali ?
oppure
Disturbi mentali e dipendenze condividono
meccanismi fisiopatologici
e fattori etio-patogenetici ?
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
Il comportamento compulsivo, stereotipato e irrefrenabile di ricerca
e assunzione della droga suggerisce un ruolo dei meccanismi
cellulari alla base degli “habit” e della plasticità sinaptica
cortico-striatale nella dipendenza da cocaina e da altre
“droghe”.
Il ridotto controllo funzionale esercitato dalla DL PFC sulla V PFC,
nei soggetti bipolari, può facilitare la disinibizione di
comportamenti “emotivi” ed “umorali” correlati alla
plasticità sinaptica cortico-limbica ed
amigdaloidea.
I fenomeni di plasticità
sinaptica del circuito mesocortico-limbico, comuni alle due condizioni
cliniche, potrebbero giustificare i tassi di prevalenza della
dipendenza tra i soggetti bipolari, nonchè il“craving” cioè la ricerca
di un’immediata gratificazione per l’associarsi di una condizione
disedonica di fondo.
Manna V. et al. Dyshedonia. It. J. Psychopat. 2003
STATI MISTI
IPO/ MANIACALITA’
DEPRESSIONE
Sintomi psicotici
A.D.H.D. a post.
IMPULSIVITÀ
AGGRESSIVITÀ
PROBLEMI LEGALI
Ansia di
separazione
ETÀ
10
20
30
Abuso di alcolici
D. U. Sostanze
COCAINA
40
44
Quetiapina 300 mg x 2 die
Lamotrigina 100 mg /die
1. caso clinico: Alex C.
Quetiapina 300 mg x 2 die
Lamotrigina 100 mg /die
Alex
ha ripreso ad avere contatti, periodici ma costanti, con la
figlia minore. Gode, da allora, di un buon compenso
sintomatologico. Ha iniziato una psicoterapia di sostegno.
Assume con regolarità la terapia prescrittagli. Dichiara di aver
sospeso l’assunzione di cocaina, alcol ed altre droghe. Ha ripreso,
l’attività di venditore e manutentore d’apparecchi elettromeccanici.
Progetta il futuro.
Grazie per l’attenzione !