Diapositiva 1

Melanomi:
correlazioni clinico
patologiche e
linfonodo sentinella
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Il melanoma ieri e il melanoma oggi …
< 50mm >
< 1970
< 25mm >
< 10mm >
<3mm>
2007
Lo spessore medio del melanoma è diminuito da 1.81 mm nel 1976 a 0.53 mm nel 2000 (P < 0.0001)
Buettner PG, Leiter U, Eigentler TK, Garbe C. Development of prognostic factors and survival in cutaneous melanoma over 25 years: An analysis of the
Central Malignant Melanoma Registry of the German Dermatological Society. Cancer. 2005 Feb 1;103(3):616-24.
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Clinica/dermatoscopia/anatomia patologica
Correlazioni clinico-patologiche
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Crescita orizzontale e crescita verticale
L’identificazione della fase
di crescita radiale o
orizzontale (RGP) vs. la
fase di crescita verticale
(VGP) è il fattore
prognostico più importante.
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Melanoma invasivo,
in fase di crescita orizzontale
• Invasione del derma papillare da
parte di singole cellule o gruppi di
cellule non più voluminosi di quelli
presenti nell’epidermide.
• Cellule citologicamente simili
nell’epidermide e nel derma.
• Mitosi presenti nella componente
epidermica, rare o assenti in
quella dermica.
• Necrosi rara o assente.
• Derma papillare solitamente non
espanso.
• Frequente infiltrato infiammatorio
dermico al di sotto del tumore
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Melanoma in RGP con prognosi sfavorevole
La fase di crescita radiale
(RGP) è virtualmente
curabile con la sola
escissione chirurgica
radicale tranne rare
eccezioni come quelle
con elevato indice
mitotico o marcata
regressione (?).
Abramova L, Slingluff CL, Patterson JW. Problems in the interpretation of apparent “radial
growth phase” malignant melanomas that metastasize. J Cutan Pathol 2002; 29(7): 407-14
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Fase di crescita verticale
•
•
•
•
•
•
•
Il tumore presenta una
componente dermica espansiva
prevalente e prominente
I nidi dermici, infiltranti, sono di
dimensioni maggiori rispetto ai nidi
intraepidermici.
Le cellule tumorali dermiche sono
citologicamente differenti da
quelle intraepiteliali.
Il numero delle mitosi è variabile.
Spesso si osserva necrosi di
singole cellule o di nidi.
La proliferazione si espande nel
derma papillare e può estendersi
al derma reticolare ed anche al
tessuto adiposo sottocutaneo.
La componente infiammatoria è
variabile.
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Diagnosi differenziali (VGP)
• Nevo a cellule epitelioidi e fusate (di
Spitz)
Barnhill RL, Argenyi ZB, From L, Glass LF, Maize JC, Mihm MC
Jr, Rabkin MS, Ronan SG, White WL, Piepkorn M. Atypical
Spitz nevi/tumors: lack of consensus for diagnosis,
discrimination from melanoma, and prediction of outcome.
Hum Pathol. 1999 May;30(5):513-20.
• Nevo penetrante in profondità
Seab JA Jr, Graham JH, Helwig EB. Deep penetrating nevus.
Am J Surg Pathol. 1989 Jan;13(1):39-44.
• Nevo blu cellulato
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Fase di crescita verticale: clonale
Nell’ambito della fase di
crescita verticale si
sviluppano aree di crescita
“clonale”, cioè focolai di
melanociti maligni
citologicamente simili con
sviluppo espansivo
centrifugo.
Clemente C, Cascinelli N, et al. Monomorphic
cellular proliferation of malignant melanomas of
the skin as a prognostic morphologic parameter.
Hum Pathol. 1980 May;11(3):299-300.
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Melanoma con maturazione paradossa
Ruhoy SM, Prieto VG, Eliason SL, Grichnik JM, Burchette JL Jr, Shea CR. Malignant melanoma with paradoxical
maturation. Am J Surg Pathol. 2000;24:1600-14.
Regressione
Per regressione si intende la scomparsa
totale o parziale di neoplasia, senza
alcuna terapia, o con una terapia
generalmente considerata inadeguata a
determinare alcuna influenza sulla
storia naturale della neoplasia
EversonTC, Cole WH. Spontaneous regression of cancer. Philadelphia,
W.B. Saunders, 1966, 1-10, 164-220
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Melanoma in
regressione
• Infiltrato linfoide nella
componente proliferativa
orizzontale e verticale
• Necrosi cellulare
• Assenza (presunta) di
tumore
• Fibrosi
• Appianamento degli sproni
epiteliali
• Ispessimento del derma
papillare
• Melanofagi
• Neogenesi vascolare
Melanoma in regressione
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Regressione
• Regressione totale nel 5-8% dei pazienti con
metastasi (senza un melanoma primitivo
evidenziabile)
• Regressione parziale nel 50% dei melanomi
primitivi
• 0.25% di regressione spontanea in melanomi
metastatici
• Non sembra che ci sia differenza di
sopravvivenza tra i pazienti con o senza
regressione
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Melanoma: classificazione
•
•
•
•
•
•
•
•
M. a diffusione superficiale
M. tipo lentigo maligna
M. acrale lentigginoso
M. nodulare
M. mucoso lentigginoso
M. oculare
M. inclassificabile
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M. nevoide




M. a piccole cellule
M. a deviazione minima
M. spitzoide
M. con maturazione paradossa
•
•
M. tipo “animale” (equino)
Nevo blu maligno
•
•
•
•
•
M. desmoplastico
M. neurotropico (neurogenico)
M. angiomatoide
M. mixoide
M. osteo(condro)-genico
•
•
•
•
•
M. rabdoide
M. plasmocitoide
M. a cellule globose
M. a cellule fusate
M. a cellule ad anello con castone
Melanoma spitzoide
• Termine da riservare solo ai melanomi che
effettivemente simulano un nevo di Spitz
• Le neoplasie spitzoidi vengono classificate
(Barnhill 2004):
– Nevo/Tumore di Spitz
– Tumore melanocitico Spitz-like con aspetti
atipici (Tumore di Spitz atipico)
– Melanoma spitzoide
Walsh N, et al. Spitz nevus versus spitzoid malignant melanoma: an evaluation of the current distinguishing
histopathologic criteria. Hum Pathol. 1998; 29:1105-12.
Crotty KA, Scolyer RA, Li L, Palmer AA, Wang L, McCarthy SW. Spitz naevus versus Spitzoid melanoma: when
and how can they be distinguished? Pathology. 2002 Feb;34(1):6-12.
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Melanoma Spitzoide
• Il classico melanoma Spitzoide si osserva
prevalentemente nella età pediatrica ed in
particolare è localizzato alla testa e collo.
• La diagnosi differenziale si pone
principalmente con il tumore di Spitz atipico.
Walsh N, et al. Spitz nevus versus spitzoid malignant melanoma: an evaluation of the current distinguishing
histopathologic criteria. Hum Pathol. 1998; 29:1105-12.
Crotty KA, Scolyer RA, Li L, Palmer AA, Wang L, McCarthy SW. Spitz naevus versus Spitzoid melanoma: when
and how can they be distinguished? Pathology. 2002 Feb;34(1):6-12.
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Melanoma spitzoide
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Fattori prognostici morfologici nel melanoma
primitivo: m. spitzoide
• The prognosis of spitzoid melanoma in children,
despite metastasis, has been suggested to be
better than that observed in adults; however, this
assertion remains controversial.
• Younger age (</=10) may be associated with
longer survival in children with metastatic spitzoid
melanomas.
Pol-Rodriquez M, Lee S, et al. Influence of age on survival in childhood spitzoid melanomas. Cancer. 2007 Feb
26;109(8):1579-1583
Lohmann CM, Coit DG, et al. Sentinel lymph node biopsy in patients with diagnostically controversial spitzoid
melanocytic tumors. Am J Surg Pathol. 2002 Jan;26(1):47-55.
Massi G. Spitzoid malignant melanoma in teenagers: an entity with no better prognosis than that of other forms
of melanoma. Histopathology. 2001 May;38(5):448-53.
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Fattori prognostici morfologici nel melanoma
primitivo: melanoma desmolastico
• M. desmoplastico
iniziale in lentigo
maligna
• M. desmoplastico:
frequenti recidive
(margini e
neurotropismo)
• Metastasi regionali poco
comuni in tumori con
scarsa cellularità e con
fibrosi marcata
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Melanoma desmoplastico:
caratteri istologici
•
•
•
•
•
•
•
Nodulo espansivo
Marcata risposta fibrosa alle cellule fusate
Cellule fusiformi atipiche
Cellule fusate disposte in nidi ipercromatici
Infiltrazione perineurale
Iperplasia melanocitica lentigginosa
Può essere presente mucinosi
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Melanoma desmoplastico
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Reed RJ, Leonard DD. Neurotropic melanoma. A variant of desmoplastic
melanoma. Am J Surg Pathol. 1979 Aug;3(4):301-11.
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Melanoma
desmoplastico
S-100 positivo
HMB 45 negativo
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NEVO E MELANOMA DESMOPLASTICO
Diagnosi differenziale
Nevo desmoplastico:
Melanoma desmoplastico:
Attività giunzionale scarsa o assente
Focolai giunzionali spesso tipo lentigo o acrale
Ipercheratosi, irregolare acantosi
Atrofia e assottigliamento epidermide
Scarsa circoscrizione
Scarsa circoscrizione, neurotropismo
Piccoli gruppi o fasci di cellule fusate
Fasci irregolari e cellule isolate fusate ed epitelioidi
Prevalenza di cellule fusate, rare cellule
Cellule epitelioidi in superficie e cellule
epitelioidi, cellule giganti
fusate in profondità'
Alcune cellule bizzarre similgangliari
Raro polimorfismo delle cellule fusate
Rare mitosi; mitosi atipiche assenti
Mitosi rare nella componente a cellule fusate;
Invaginazioni intranucleari del citoplasma
più evidenti tra le cellule epitelioidi
Scarso pigmento
Scarso pigmento
Assenza di necrosi
Necrosi di singole cellule
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Melanoma a piccole cellule
•
•
•
Gruppo eterogeneo di m. rari
caratterizzati da una popolazione
cellulare a “piccole cellule”
Inizialmente fu descritto come
melanoma del cuoio capelluto in
bambini ed adolescenti
Due varianti:
– Melanoma a piccole cellule
che simula il carcinoma
neuroendocrino di Merkel
– Melanoma a piccole cellule
che insorge su cute con
danno solare in pazienti
anziani
Spatz A, et al. Small cell melanoma in childhood. Pathol Case Rev 1999; 4:102-6
Blessing K, et al. Small cell malignant melanoma: a variant of naevoid melanoma. Clinico-pathological
features and histological differential diagnosis. J Clin Pathol. 2000 Aug;53(8):591-5.
Kossard S, Wilkinson B. Small cell (naevoid) melanoma: a clinicopathologic study of 131 cases. Australas J
Dermatol. 1997 Jun;38 Suppl 1:S54-8.
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• Pigmento melanico scarso o assente
• Citoplasma scarso
• Nuclei rotondeggianti o ovali
• Polimorfismo nucleare
• Mitosi
• Necrosi
• Cromatina ben evidente
• Nucleoli
DD:
Melanoma metastatico
Carcinoma di Merkel primitivo o
metastatico
Linfoma
Altre neoplasie a piccole cellule
Melanoma
Nevo
Fattori prognostici morfologici nel melanoma
primitivo: melanoma a piccole cellule
• Il 56.9%. dei m. a piccole cellule
hanno un linfonodo sentinella (LS)
positivo
• Se il m. a piccole cellule è ulcerato
la probabilità di un LS+ sale a 86.3%.
Small cell melanoma and ulceration as predictors of positive sentinel lymph node in malignant
melanoma patients. Cuellar FA, Vilalta A, et al.; Malignant Melanoma Group.
Melanoma Res. 2004;14(4):277-82
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Melanomi che simulano un nevo
• Melanoma tipo “minimal deviation”
– Melanoma nevoide
– Melanoma a piccole cellule
– Melanoma spitzoide
– Melanoma con maturazione “paradossa”
• Melanoma in nevo
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Melanoma a “deviazione minima”
• Controversie sulla
nomenclatura, sulla evoluzione
biologica e sulla esistenza come
“entità”
• Definito come un “subset” di
melanomi con caratteri citologici
di minor atipia e prognosi
migliore (ma per definizione in
crescita verticale)
• Criteri istopatologici diagnostici
non univoci
• Gruppo eterogeneo
Reed RJ. Minimal deviation malignant melanoma arising in a congenital nevus. Am J Surg Pathol. 1978;2:215-20.
LeBoit PE. Minimal deviation melanoma: concept or quagmire? Adv Dermatol. 1997;13:289-304. Review
Reed RJ. Minimal deviation melanoma. Borderline and intermediate melanocytic neoplasia. Clin Lab Med. 2000;
20: 745-58. Review
Podnos YD, Jimenez JC, Zainabadi K, Jakowatz JG, Barr RJ. Minimal deviation melanoma. Cancer Treat Rev.
2002; 28:219-21 Review
Melanoma nevoide
• Melanoma con caratteri
morfologici che assomigliano o
simulano un nevo
• Definizione da usare in modo
restrittivo
• Tutte le età (5° decade)
• Sede: tronco ed estremità
inferiori
• Istopatologia: forte somiglianza
a ingrandimento panoramico
con un nevo; simmetrico; ben
circoscritto; infiltrazione
epidermica pagetoide scarsa o
assente; monomorfismo
citlogico; maturazione profonda
incompleta; mitosi
• DD: nevo composto, nevo
dermico, melanoma metastatico
Schmoeckel C, et al. Nevoid malignant melanoma. Arch Dermatol Res. 1985;277:362-9
Wong TY, Duncan LM, Mihm MC Jr. Melanoma mimicking dermal and Spitz's nevus ("nevoid" melanoma).
Semin SurgOncol. 1993;9(3):188-93.
Melanoma nevoide
Melanoma nevoide e nevo: caratteri differenziali
Melanoma nevoide
Caratteristiche cliniche
Età più avanzata
Dimensioni maggiori (1-2 cm)
Colore variegato
Asimmetria più marcata
Caratteristiche istopatologiche
Scarsa circoscrizione
Diffusione pagetoide (spalla)
Proliferazione basale continua
Infiltrazione degli annessi
Scarsa o assente maturazione
Mitosi profonde
Mitosi atipiche (variabile)
Infiltrazione del derma profondo
Nevo
Giovane età
Dimensioni minori < 6 mm
Colore più omogeneo
Minor asimmetria
Ben circoscritto
Assenza di diffusione pagetoide
Proliferazione basale discontinua
Infiltrazione degli annessi assente
Maturazione
Assenza di mitosi profonde
Assenza di mitosi atipiche
Assenza di estensione dermica
profonda (tranne nei nevi congeniti)
Modificata da Barnhill R.L. Patholgy of melanocytic nevi and malignant melanoma. Second Ed. Springer NY. 2004
Balloon cell melanoma
histologic features
• vacuolated cytoplasms in some cases due to the
intracellular accumulation of glycogen, strongly
PASD +ve (Nowak et al., 1998).
• Most ultrastructural studies, however, show
degenerating melanosomes analogous to the
balloon cell change of benign nevi (Khalil, 1983;
Kao et al., 1992; Perez and Suster, 1999).
• One metastatic balloon cell melanoma, by EM,
contained lipid (Martinez et al., 1990).
• S100; Melan A; HMB45 +ve
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Horton JJ, MacDonald DM.Balloon cell melanoma:
a case report. Br J Dermatol. 1983 May;108:617.
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Melan-A
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Signet Ring Cell Melanoma
• A signet ring morphology may be seen in
recurrent and or metastatic lesions.
• Signet ring appearance is due to the
intracytoplasmic accumulation of
intermediate filaments, most specifically
vimentin
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano
Sheibani K, Battifora H. Signet-ring cell melanoma. A rare morphologic variant of malignant melanoma. Am J Surg Pathol.
1988 Jan;12(1):28-34.
Breier F, Feldmann R, Fellenz C, Neuhold N, Gschnait F. Primary invasive signet-ring cell melanoma. J Cutan Pathol. 1999
Nov;26(10):533-6
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano
Signet ring melanoma: vacuoles contain
vimentin, other filaments, rarely mucin
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Rhabdoid Melanoma
• The cells resemble rhabdomyoblasts analagous to those
seen in malignant rhabdoid tumors of the kidney.
• Polygonal neoplastic cells with prominent nucleoli and
large hyaline cytoplasmic inclusions.
• Strongly immunoreactive with S100 protein, vimentin,
and CD56, and are focally reactive with Mart-1.
• Are characteristically negative for Melan-A, tyrosinase,
HMB-45, and epithelial markers
• Electron microscopy shows cytoplasmic whorls of
intermediate filaments containing entrapped rough
endoplasmic reticulum, mitochondria, and lipid.
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano
Borek BT, et al. Primary malignant melanoma with rhabdoid features: a
histologic and immunocytochemical study of three cases. Am J
Dermatopathol. 1998 Apr;20(2):123-7.
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano
Rhabdoid
melanoma
Practice point:
The cytoplasmic
eosinophilic
globules resemble
rhabdosarcoma,
anaplastic large
cell lymphoma
and/or metastatic
carcinoma of lung
or kidney.
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Myxoid Malignant Melanoma
• Myxoid melanoma is usually a metastatic
lesion
• Large malignant cells amidst a basophilic
mucinous marix.
• The mucinous material is produced by
reactive stromal cells and not the
melanoma cells.
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C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano
Melanoma plasmacitoide: Banerjee SS, Harris M. Morphological and immunophenotypic variations in malignant melanoma.
Histopathology. 2000 May;36(5):387-402.
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Practice point: any tumefaction of the nail with an osteogenic tumor
requires careful study of epidermis to exclude melanoma
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Metodologia ben standardizzata; stretta collaborazione tra
medico-nucleare, chirurgo e patologo e accurata procedura
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L’esame intraoperatorio al criostato
NO! per le seguenti ragioni:
• i focolai metastatici nel 30% dei casi sono
localizzati in sede periferica (seno marginale,
sottocapsulari)
• il punto di congelamento del parenchima
linfonodale è differente da quello del tessuto
adiposo peri-linfonodale
• le sezioni al criostato talora non riescono ad
essere complete, in particolare in sede
periferica
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia
Quante sezioni? Che colorazioni?
da ciascuna inclusione (A, B, C, D, E, F, ....) 1 Em.Eos.; in assenza di
metastasi si allestiscono 10 sezioni: la prima e la sesta sezione vengono
colorate con siero anti proteina S-100, la seconda e la settima con
Em.Eos.; la terza e l’ottava sezione vengono utilizzate come controllo
negativo e la quarta, quinta, nona e decima sezione vengono lasciate in
bianco per usi particolari (Mart 1, Tirosinasi, ecc.); vengono ripetuti 2/3
gruppi di sezioni distanziati di 200/250 micron.
10
9
Ctr.
6
S 100
A B C
D E F
5
4
Ctr.
2
S 100
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia
1
3
7
8
S-100
S-100
PCR? NO
Cook, MG et al. EORTC Study, Pathology 2003
1058 sentinel node studied – evaluated by
Pathology, routine and IHC and by PCR – an
extended protocol of evaluation led to
detection of metastases in 34% of patients
virtually equal to PCR results.
PCR results have 7% false positive rate.
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia
Cellule neviche nei linfonodi
• <1-22%
Carson KK et al. An J Surg Path 1996; 20:834-40; Ridolfi RL et al. Cancer 1977; 39:64-71;
Bautista NC et al. Am J Clin Path 1994; 102: 102-8; Fontaine D et al. Am J Dermatopathol
2002; 24:1-5
• 8%
Rao S, Ferrari AM, Santinami M, Lenisa L, Mascheroni L, Patuzzo R e Clemente C.: Il
linfonodo sentinella nel melanoma (pT2-4,N0) la nostra esperienza dal 1996 al 1999.
Congresso SIAPEC - Roma, 1999
• La percentuale di cellule neviche è un
indice della accuratezza dell’esame dei
linfonodi
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia
OS of 852 pts according to number of positive sentinel nodes
and sentinel node status
1.00
3 pos.sentinel node
0.75
0.50
1 pos.sentinel
node
2 pos.sentinel node
0.25
Probability
N-
0.00
p < 10 - 5
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
Months
Patients at risk
N- 717 616
1 pos lymph 118 102
2 pos lymph 16
16
3 pos lymph 1
1
512
371
274
197
130
69
31
14
2
74
55
47
34
19
13
8
5
2
10
7
5
2
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X - Milano
N. Cascinelli 2005
SI POTREBBE EVITARE LA
DISSEZIONE LINFONODALE IN UN
SOTTOGROPPO DI PAZIENTI CON
LINFONODO SENTINELLA
POSITIVO?
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia
Classificazione morfologica
S - classificazione
S-I
<0.30
S - II 0.31 - 1mm
S - III > 1mm
S = distanza dal margine
interno della capsula
Da: D.J. DEWAR ET AL.
JCO. 22; 3345-3349, 2004
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia
DA. STARZ ET AL. SEMINARS IN
ONCOLOGY 31: 357-361, 2004
Overall survival at 60 months of 176/1.108
patients with positive sentinel nodes
Characteristic of patients
p
Number of metastatic nodes
(1,2,3,4 nodes)
0.0561
Number of deposits
(1,2,3,>3 foci)
0.6634
Largest diameter of metastatic foci
(single cells, <0.5,0.5-0.9,1-1.9,≥2 mm)
0.1303
Localization of metastatic foci
(parenchimal sinus only, subcapsular sinus,
intraparenchimal with or without subcapsular sinus)
0.1265
Extracapsular invasion
(present, absent)
0.3102
Cascinelli N., Clemente C. et al. J Clin Oncol 2006
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia
Un linfonodo sentinella è
considerato positivo quando si
trova almeno una cellula di
melanoma?
Cochran, 1988; Cochran, 1992; Cascinelli WHO Clinical Trial 19
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Patients with ITC in SNs have a significantly higher risk of melanoma-specific death than
those with tumor-negative SNs. The 12% incidence of nonsentinel node metastasis is
similar to rates reported for patients with more extensive SN involvement. Patients with
ITC should be considered for CLND. (Scheri RP, Essner R, Turner RR, Ye X, Morton DL.
Nelle neoplasie melanocitiche “borderline” (nevo
di Spitz atipico, nevo blu cellulato atipico, nevo
penetrante profondo atipico)
• 11 (14%) di 73 pazienti con nevo di Spitz atipico
sottoposti a valutazione del linfonodo sentinella sono
risultati positivi (Mihm, 2004)
• 4 (33.3%) di 12 pazienti con nevo di Spitz atipico e con
linfonodo sentinella positivo (Urso, 2005)
• 3 (30%) 14 pazienti con lesioni melanocitiche atipiche
con aspetti spitzoidi (Gamblin, 2006)
Linfonodo sentinella positivo 19.2%
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Conclusioni
• L’indagine del linfonodo sentinella è una procedura di
stadiazione ben definita
• Le indagini immunocitochimiche hanno aumentato la
possibilità di reperire micrometastasi rispetto alla sola
colorazione con ematossilina ed eosina
• I pazienti con linfonodo sentinella positivo non
rappresentano un gruppo omogeneo
• Non esistono sino ad oggi criteri morfologici che
possano identificare pazienti con linfonodi sentinella
positivi da non sottoporre a linfoadenectomia
• Non è chiaro il significato biologico della presenza di
cellule isolate (S-100 positive) e di quale sia la massa
critica che possa essere considerata “metastasi” e
quale sia la risposta dell’ambiente.
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