Contraccezione

AGGIORNAMENTI IN GINECOLOGIA
E CONTROLLO FERTILITA’
Hilton Sorrento Palace - Sorrento
27 ottobre 2006
FALSI MITI E CREDENZE
SULLA PILLOLA
LUISA CASADEI
Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”
Falsi miti e credenze
nella contraccezione orale
-Provoca il cancro (mammario, epatico, cervicale)
-Provoca infertilità (ritardo nel concepimento) /sterilità
-Provoca amenorrea dopo la sospensione
-Provoca malformazioni congenite nella prole futura
-Va sospesa periodicamente
-Va sospesa dopo i 35 anni
-Ha effetti negativi sulla crescita staturale e la massa ossea
delle adolescenti
-Provoca aumento di peso
-Provoca riduzione della libido
OVER THE PAST 30 YEARS,
A TREMENDOUS DATABASE HAS BEEN
GENERATED CONCERNING THE HEALTH
EFFECTS OF ORAL CONTRACEPTIVES
Obstet. Gynecal. North Am.
“Update in Contraception” – December 2000
MOLTE DONNE
HANNO DUBBI SULLA SICUREZZA DEGLI ORMONI
CONTRACCETTIVI
POCHE DONNE
APPREZZANO I BENEFICI NON CONTRACCETTIVI
DEGLI ESTROPROGESTINICI
ORAL CONTRACEPTIVE RISK ASSESSMENT:
A SURVEY OF 247 EDUCATED WOMEN
Peipert J.F., Gutman I., 1993
PERCEPTION OF CONTRACEPTIVE
AFFECTIVENESS AND HEALTH EFFECTS OF ORAL
CONTRACEPTION
Tessler S.L., Peipert J.F., 1997
La maggior parte delle donne (80%-95%)
non conosceva i benefici contraccettivi degli
estroprogestinici, eccetto il miglioramento del
dolore mestruale
(più del 90% delle donne che rispondevano avevano almeno più
di un anno di educazione in collegio)
Peipert e Gutman, 1993 Brown University
La maggior parte delle donne non conosceva
l’effetto protettivo degli estroprogestinici nel
ridurre i rischi di:
• Ca endometriale
(81%)
• Ca ovarico
(77%)
• PID
(90%)
• Anemia
(89%)
Tessler e Peipert, 1997 Yale University
Molte donne ritenevano che gli estroprogestinici
aumentavano il rischio di gravi patologie, quali:
• Ca Cervica uterina
(33%)
• Ca Mammella
(41%)
Tessler e Peipert, 1997 Yale University
Il rischio degli estroprogestinici considerato dalle
donne non corrisponde alle reali cause di mortalità
Rischio considerato
dalle donne
Mortalità
• Ca Cervice uterina
46%
4%
• Pat. Mammella
4%
32%
The Gallup Organization, 1993
Hoyert D.L. et al, 1999
RUOLO DEI MEDIA
COME IMPORTANTE FONTE
DI INFORMAZIONE SUI
METODI DI CONTROLLO DELLE NASCITE
Citato dal 31% delle donne, secondo Louis Harris et Ass., 1996
PAN EUROPEAN
FEMALE CONTRACEPTION
BEHAVIOUR STUDY
Informazioni generali
Dove
ITALIA – Ripartizioni territoriali in base alla
suddivisione per Aree Nielsen: Nord-Ovest, Nord-Est,
Centro, Sud e Isole
A chi
2500 donne ripartite proporzionalmente alla
popolazione femminile totale, in base all’età ed alla
distribuzione territoriale
Come
Intervista personale tramite questionario
Pillola – Modalità d’uso
Da quando utilizza la sua pillola, ne ha mai sospeso/ interrotto l’assunzione?
Risposta Singola
%
No
46,4
53,6
Sì
(255 v.a.)
Base
(476)
Pillole – Modalità d’uso – durata interruzioni
Mediamente, quanto tempo durano queste interruzioni/pause? Risposta Singola
Mesi* %
1 mese
16,3
2 mesi
30,5
3 mesi
4 mesi
5 mesi
21
6,9
3,9
6 mesi
8-10 mesi
11,6
6,6
12 mesi
3,4
Oltre i 15 mesi
Base
3,4
(donne che hanno sospeso l’assunz.della pillola)
(233)
Media
(3.98)
Std. Dev.
(4.07)
51.5%
Pillole – Modalità d’uso
Per quali ragioni ha sospeso/interrotto l’assunzione della sua pillola? Risposta Singola
%
Il mio medico/ginecologo me lo ha consigliato
58,2
Per nessuna ragione in particolare
8,5
Ritenzione idrica/ Gonfiore/ Aumento di peso
8,1
Desidero una gravidanza/sono incinta
7,6
Nuova situazione di coppia
3,4
Mal di testa
3
Per permettere al mio fisico di riprendere i ritmi naturali
3
Nausea
2,5
Piccole perdite di sangue durante l’intervallo mestruale
2,5
Pesantezza alle gambe
2,5
Disturbi ormonali
Base
(hanno sospeso l’assunzione della pillola)
1,3
(255)
Interruzione periodica
• Molti ritengono che la pillola debba essere interrotta
periodicamente
• Nessun dato della letteratura suggerisce che la sospensione
periodica della pillola offra vantaggi dal punto di vista medico o
offra particolari benefici alla donna
• Alcuni studi (Pratt WF, et al, 1987; Trussell J et al, 1999) hanno
invece dimostrato che una volta interrotta la pillola, le donne non
utilizzano alcun metodo o metodi meno efficaci, aumentando in
questo modo il numero delle gravidanze indesiderate
• Alcuni degli effetti collaterali minori della pillola, come nausea,
tensione mammaria, spotting, sono generalmente più evidenti nei
primi mesi di assunzione della pillola. Effettuare interruzione
periodiche di 3-4 mesi seguite da nuova assunzione non fa altro che
aumentare la frequenza di tali sintomi e pertanto ridurre la
compliance nei confronti della pillola
Difetti congeniti
• Dati emersi da due articoli review (Wilson
JG et al, 1981; Simpson JL et al, 1990) e di
una meta-analisi (Bracken MB, 1990) non
sostengono alcuna associazione tra uso di
contraccettivi orali e difetti congeniti.
• L’assunzione inavvertita di OC durante le
prime fasi della gravidanza, e’ priva di
rischi per il feto
Difetti congeniti
• Nel 1981, Wilson e Brent evidenziarono che l’uso di
ormoni in gravidanza non era associata ad alcuna
anomalia degli organi e tessuti
• Nel 1990, una meta-analisi effettuata da Bracken su 12
studi ha evidenziato un rischio relativo di
malformazione fetale di 1.0 (95% CI 0,8-1,2). Nello
specifico, il rischio relativo di malformazioni cardiache
era 1,1 (95% CI, 0,7-1,6) e degli arti 1,0 (95% CI 0,33,6)
• Il tipo e la dose del progestinico presente nei OC
attualmente disponibili mette sicuramente al riparo da
ogni possibile effetto di mascolinizzazione di un feto di
sesso femminile
Amenorrea postpillola
• Non esistono evidenze che la pillola aumenti l’incidenza della
amenorrea
• Il rischio di anovulatorietà, amenorrea o irregolarità del ciclo
varia dallo 0,2% al 3% (Rice-Wray E et al, 1967). La condizione
non è correlata alla lunghezza del trattamento
• Circa la meta’ dei casi di amenorrea postpillola non è correlato
all’uso della pillola, ma la pillola può nascondere condizioni capaci
di causare l’amenorrea insorte durante l’assunzione.
• Poiché gli OC vengono in molti casi utilizzati in presenza di
disordini della ciclicità mestruale, quando la pillola viene sospesa,
riappare l’irregolarità e in qualche caso si può passare da una
condizione di oligoamenorrea preesistente all’uso della pillola ad
una condizione di amenorrea.
The impact of low-dose OCs on BMD in
adolescents is still under debate
Polatti F. et al, 1995
Prospective study,
5 yrs
(100 OC-nonusers
100 20 EEOC-users
19-22yrs)
BMD did not change in
OC-users but increased
7.8% in control group
(p<0.001)
Lloyd T. et al, 2000
Longitudinal study, 8 yrs
(28 low dose OC-users
and 34 OC-nonusers 1920 yrs)
OC do not affect the
acquisition of peak bone
mass
Cromer B. et al, 2003
Prospective study,1 yr
(366 girls 12-18 yrs,
treated with OCs, DMPA,
No hormonal method)
OCs induced a smaller
increase in BMD than no
hormonal method. BMD
decreased with DMPA
Pillola:effetti sull’accrescimento
staturale
• Gli estrogeni possono causare la saldatura dell’epifisi
delle ossa lunghe e bloccare l’accrescimento… ma:
• Generalmente la pillola viene somministrata dopo il
menarca quando la ragazza ha ormai in gran parte
completato il suo processo di accrescimento.
• La dose di estrogeni presente nei CO è molto inferiore a
quella generalmente usata necessaria per bloccare la
statura a scopo terapeutico (Prader A, et al, 1978)
• …
• pertanto gli OC somministrati dopo il menarca non
limitano la crescita staturale
Bone Mass and OC Use
Studies Examining Association
• 9/13 studies show positive effects
– Up to 12% increase in BMD vs. control subjects
– Greatest protection with OC use of 10 y
– Primarily an estrogen effect; progestins
may be important
• 4 studies show neutral effect
• No studies show decreased BMD with OC use
Kuohung W et al. Contraception. 2000;61:77-82.
Higher Bone Density
More Likely in OC Users
OC users
Non-OC users
100
80
60
40
20
0
4
1
2
3
(High)
(Low)
Bone Mineral Density Quartile
Kleerekoper M et al. Arch Intern Med. 1991;151:1971-1976.
0.6
Higher Bone Density
Association With Longer OC Use
Relative Risk of Low Bone Density
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
<2
2–4
4–6
6–8
Years of OC Use
Kleerekoper M et al. Arch Intern Med. 1991;151:1971-1976.
8–10
>10
OCs con 20 µg EE aumentano la
densita’ minerale ossea?
• 20 µg EE OCs: aumento significativo della
densità ossea in donne in perimenopausa
con oligomenorrea
• 5 µg EE : effetti positivi sull’osso
• 20 µg EE OCs: effetto neutro in eta’ fertile
Combination contraceptives: effect on
weight
The Cochrane Database of Systematic Reviews
• No large effect
• No difference between OCs and placebo (3
studies)
• No difference between OCs in case of
discontinuation because of weight gain
Gallo MF et al, 2003
OCs and MI: a meta-analysis
• Twenty-three studies were included; 12 studies compared
current use with past use, 13 compared current use with
never use, and 6 compared current use with noncurrent use.
In all of these studies, at least 20 cases were included. Most
of the reports controlled for age and other important
confounding variables. This meta-analysis found that:
• Current OC use was associated with an increased risk of MI
when compared with never use (OR: 2.48 [95%CI: 1.913.22]). The risk was also increased when current use was
compared with noncurrent use. Past OC use did not increase
the risk (OR: 1.15 [95%CI: 0.98-1.35]).
Khader YS, Rice J, John L, Abueita O
Contraception. 2003;68(1):11-17
OCs and MI: a meta-analysis
• When the different generations of pills were compared,
first- and second-generation pills were associated with
increased risk of MI (first-generation OR: 2.21 [95%CI:
1.30-3.76]); second-generation OR: 2.17 [95%CI: 1.762.69]), whereas the use of third-generation pills was not
associated with increased risk (OR: 1.27 [95%CI: 0.961.67]). The dose of estrogen in the pills showed a dosedependent association with the risk of MI. Pills containing
20 microg estrogen were not associated with an increased
risk. OC users who smoked had a significantly increased
risk of MI when compared with nonusers who did not
smoke (OR: 9.52 [95% CI: 5.41-16.72]). The risk among
women with hypertension or hypercholesterolemia was
similarly increased. This meta-analysis found that current
users of first- and second-generation OC were at increased
risk for MI. The risk was further increased among women
with cardiovascular risk factors.
Khader YS, Rice J, John L, Abueita O
Contraception. 2003;68(1):11-17
Controindicazioni assolute all’uso di EP
dopo i 40 anni
•Fumo di sigaretta (>10-15 sig./die)
•Iperlipidemia
•Anomalie emostatiche
•Antecedenti personali vascolari
•Diabete grave o complicato
•Ipertensione arteriosa
(sistolica >160 mmHg, diastolica >95 mmHg)
•Obesità con peso > 50% ideale
Guillebaud, 1990
Infarto acuto del miocardio
Per tutte le donne indipendentemente dall’età, il rischio
di malattia cardiovascolare arteriosa attribuibile al
fumo, è più elevato di quello attribuibile ai
contraccettivi orali
La mortalità è più che raddoppiata nelle donne che
fumano 15 o più sigarette al dì
L’effetto nocivo è già evidente nelle donne di
35-44 anni
Vessey et al. 2003
Infarto acuto del miocardio
LE DONNE UTILIZZATRICI DI
CONTRACCETTIVI ORALI;
NON FUMATRICI;
CON PRESSIONE ARTERIOSA NORMALE;
NON AFFETTE DA DIABETE MELLITO;
NON PRESENTANO UN AUMENTATO RISCHIO,
INDIPENDENTEMENTE DALLA LORO ETA’
(WHO, 1998)
Infarto acuto del miocardio
Nelle utilizzatrici di contraccettivi orali di
III° generazione il rischio sembra minore
(dati non conclusivi)
(Tanis et al., 2001)
ISCHEMIA O
EMORRAGIA CEREBRALE
•Il rischio è principalmente associato con l’ipertensione
•La dose di EE è positivamente correlata con l’ischemia
cerebrale
•L’uso degli EP di III° generazione comporta un aumentato
rischio di trombosi del seno venoso cerebrale
(condizione rarissima)
(WHO, 1998)
Contraccettivi orali
a basso dosaggio
IN ASSENZA DI FATTORI DI RISCHIO
NON E’ STATO CONSTATATO NESSUN
AUMENTO NEL RISCHIO DI STROKE
ISCHEMICO O EMORRAGICO
Petitti et al., 1996
Schwartz et al., 1998
Tromboembolismo venoso
Il rischio relativo del tromboembolismo
venoso è aumentato di 3-4 volte nelle
donne che usano C.O. con meno di 50
mcg di E.E. rispetto ai controlli
Tromboembolismo venoso
Il rischio è minore di quello
osservato durante la gravidanza
Tromboembolismo venoso
IL RISCHIO E’ PIU’ ELEVATO NEL PRIMO
ANNO DI USO DEI CONTRACCETTIVI
ORALI
( WHO, 1998 )
Tromboembolismo venoso
(T.E.V.)
IL RISCHIO E’ AUMENTATO ANCHE CON L’USO
DEI CONTRACCETTIVI ORALI
A BASSO DOSAGGIO
QUINDI, IL RISCHIO DEL T.E.V. NON E’ IN
RAPPORTO ALLA DOSE ESTROGENICA NELLE
PREPARAZIONI CON < 50 g
(WHO, 1995)
Tromboembolismo venoso
(T.E.V)
IL RISCHIO ASSOLUTO
NELLE DONNE CHE UTILIZZANO
CONTRACCETTIVI ORALI E’ MINIMO
TUTTAVIA;
ANCHE UN MINIMO AUMENTO DEL RISCHIO
IMPLICA POTENZIALMENTE
UN’ELEVATA INCIDENZA DI DONNE AFFETTE DA
T.E.V
(WHO. 1998)
Tromboembolismo venoso
I contraccettivi orali contenenti
DESOGESTREL o GESTODENE
probabilmente comportano un rischio di
poco superiore a quello dei contraccettivi
contenenti LEVONORGESTREL
(WHO, 1998)
Contraccettivi orali con
progestinici di II° generazione
Devono costituire la prima opzione:
• Nelle donne senza patologie e utilizzatrici di
contraccettivi orali per la I° volta
•Nelle donne non fumatrici
•Nelle donne fumatrici con età inferiore a 35 anni
(WHO, 1998)
Le anomalie congenite nei meccanismi della
coagulazione possono aumentare il rischio di T.E.V.
nelle donne che assumono estroprogestinici (EP)
La presenza del fattore V di Leiden aumenta il rischio di
T.E.V. di 35 volte nelle donne che assumono EP
SCREENIG RISERVATO SOLO ALLE PAZIENTI AD
ALTO RISCHIO PER T.E.V.
(WHO, 1998)
Contraccezione orale e rischio di
Tromboembolismo venoso
Per evidenziare 400 mutazioni del fattore V di
Leiden e prevenire un episodio di
tromboembolismo venoso è necessario ricercare
questo fattore in 8000 donne
Vanderbroucke et al. 1996
Contraccezione orale e rischio di
Tromboembolismo venoso
Per identificare le donne con trombofilia
che sono più predisposte all’insorgenza
di complicanze tromboemboliche
la familiarità per il tromboembolismo venoso
ha una bassa sensibilità e
un basso valore predittivo positivo
Cosmi et al. 2001
Cosmi et al. 2003
J Clin Lab Anal. 2004;18(5):259-64.
Pronto ThromboRisk--a novel primer-extension ELISA based
assay for the detection
of mutations associated with increased risk for thrombophilia.
Carmi N, Cohen D, Zvang E, Naparstek E, Deutsch V.
The Hematology Institute, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Israel.
The role of inherited thrombophilias in the pathogenesis of thrombosis, and their
relation to thromboembolic events and pregnancy complications, has escalated the
demand for molecular testing. We employed the new ProntoThromboRisk kit (Pronto
Diagnostics Ltd., Rehovot, Israel), which is based on a novel primer-extension
ELISA assay, for the simultaneous detection of threegenetic mutations. These are
Factor V Leiden G1691A (R506Q), prothrombin G20210A, and
methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T, which are known to
have increased incidence in patients with thromboembolic events and pregnancy
complications. We examined 284 randomly selected patient samples from the special
coagulation hospital laboratory. The results using the new assay were compared to those obtained
by routinely employed conventional molecular techniques. The ThromboRisk kit provided
identical results with no false-negative results and with a high specificity of over 99% for all three
mutations. We conclude that the Pronto ThromboRisk kit allows fast, precise, and
reliable testing for the three genetic mutations. The assay is easy to perform and
provides a useful tool for screening high risk populations, such as patients with a
personal or family history of venous thromboembolism, women with
pregnancy complications, or users of oral contraceptives.
PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE
(Tromboembolismo venoso, Infarto del miocardio, emorragia cerebrale)
La mortalità tra le donne sopra i 35 anni che
fumano ed utilizzano progestinici di III°
generazione, è più bassa di quella delle donne
che assumono contraccettivi orali di seconda
generazione
(WHO, 1998)
STUDI SUGLI ESTROPROGESTINICI
• Effetto protettivo sul cancro endometriale e ovarico
• Nessun rischio sul cancro mammario
Dati raccolti da 4 importanti newspapers americani relativamente a 9 studi sui
contraccettivi orali pubblicati su N.E.J.M. e su J.A.M.A. tra il 1986 e il 1997
STUDI SUGLI ESTROPROGESTINICI
• Dubbi delle donne
• Incertezze scientifiche
• Considerazione dei rischi
Dati raccolti da 4 importanti newspapers americani relativamente a 9 studi sui
contraccettivi orali pubblicati su N.E.J.M. e su J.A.M.A. tra il 1986 e il 1997.
RUOLO DEGLI OPERATORI SANITARI
NELL’INFORMAZIONE SUI
CONTRACCETTIVI ORALI
MINORE
Focalizzazione sul rischio
MAGGIORE
Attenzione ai benefici non contraccettivi
associati all’uso della “pillola”
BENEFICI NON CONTRACCETTIVI DEGLI
ESTROPROGESTINICI
(Contraccettivi orali combinati)
• Riduzione dei disturbi mestruali
• Menorragia
• Irregolarità mestruali
• Riduzione dismenorrea
• Riduzione della sindrome premestruale
• Riduzione della PID
• Riduzione delle cisti ovariche funzionali
• Riduzione della patologia mammaria benigna
• Riduzione del cancro endometriale
• Riduzione del cancro ovarico
• Riduzione dell’anemie ferroprive
• Riduzione dell’artrite reumatoide
Royal College of General Practitioners 1982
OCs and functional cysts
• Current OC use of any type was associated with a reduced risk of
functional ovarian cysts when compared with nonsurgical,
nonhormonal, or no contraceptive use (OR: 0.72, 95% CI: 0.530.99).
• The risk was reduced among those who presented with pain (OR:
0.72, 95%CI: 0.50-1.02) and those who presented with larger
masses (OR: 0.86, 95% CI: 0.50-1.50).
• When subgroups were created on the basis of the ethinyl estradiol
dose of the pill, the risk was reduced with pills containing 35
microg EE (OR: 0.69, 95% CI: 0.44-1.10). The association was
weaker with pills containing < 35 microg EE (OR: 0.79, 95%CI:
0.43-1.47). Tubal ligation was found to be associated with an
increased risk of having functional ovarian cyst (OR: 1.70,
95%CI: 1.05-2.75).
Holt VL, Cushing-Haugen KL, Daling JR
Obstetrics and Gynecology. 2003;102(2):252-258
ULTERIORI BENEFICI NON CONTRACCETTIVI
DEGLI ESTROPROGESTINICI
(Contraccettivi orali combinati)
Benefici non contraccettivi ginecologici
• Endometriosi
• Leiomiomi uterini
Protezione tumorale
• Cancro Colonrettale
Altri benefici non Contraccettivi
• Acne-Irsutismo
• Densità minerale ossea
• Artrite reumatoide
Contraccezione estroprogestinica
negli stati di Iperandrogenismo
ESTRO
Stimola la sintesi epatica
della SHBG
Testosterone legato
Testosterone libero
Induce i recettori del
P nell’ipotalamo
- PROGESTINICO
Inibisce l’asse gonadico
e quindi la produzione
androgenica ovarica
LH mediata
Contraccezione estroprogestinica
Tutti gli attuali EP a basso dosaggio sono a dominanza
estrogenica
Hanno uguale effetto benefico nelle donne con condizioni
androgeniche come l’acne
Possono migliorare la compliance
Prevengono o limitano gli effetti collaterali
Hanno minima influenza sui parametri metabolici
Koulianos, 2000
BENEFICI NON CONTRACCETTIVI DEGLI
ESTROPROGESTINICI
(Contraccettivi orali combinati)
I benefici non contraccettivi degli estroprogestinici, già
identificati 20 anni fa sono stati confermati da ulteriori studi
L’effetto circa i benefici non contraccettivi include anche i
preparati estroprogestinici a più basso dosaggio (30 EE)
BENEFICI CONTRACCETTIVI DEGLI
ESTROPROGESTINICI
RIDUZIONE DEL RISCHIO DI:
• aborto volontario
• morbilità materna
• gravidanza ectopica
• PID
• ospedalizzazione per gravidanza ectopica complicanze
materne, PID
PROTEZIONE TUMORALE
 CANCRO DELL’OVAIO
 CANCRO DELL’ENDOMETRIO
 CANCRO COLONRETTALE
Contraccezione estroprogestinica
e Cancro ovarico
•L’uso dell’EP riduce il rischio di Ca ovarico del 40-80%
•La protezione si osserva anche per assunzioni di 3-6 mesi
•Si ottiene anche con EP a basso dosaggio
•La protezione aumenta con la durata dell’assunzione
•La protezione persiste per 15-19 aa dopo la sospensione
Jensen e Speroff, 2000
Ness et al., 2000
OCs Reduce Risk of Ovarian Cancer
Collaborative reanalysis of 6 case-controlled studies
between 1978-1999 in UK, Greece and Italy.
Ever use of OCs
0.66 (95% CI, 0.56-0.79)
Use of OCs 5 years
0.50 (95% CI, 0.33-0.76)
0.0
0.5
1.0
1.5
Odds Ratio
Bossetti C et al. Int J Cancer. 2002;102:262-265.
2.0
OCs Protect Against Ovarian
Cancer After Discontinuation
10.0
CASH, 1987
Relative Risk
La Vecchia et al, 1986
Rosenberg et al, 1982
WHO, 1989
1.0
0.1
<.5
<1
1–4
<5
>5
Years Since Last OC Use
Stanford JL. Contraception. 1991;43:543-556
5–9
>10
Contraccezione estroprogestinica
e Cancro ovarico
•L’estroprogestinico può essere
assunto fino alla menopausa
Borgelt-Hansen, 2001
•Può essere proposto alle donne ad alto rischio per
Ca ovarico anche se non è richiesto l’effetto
contraccettivo
Walker et al., 2002
OCs Reduce Risk of Ovarian Cancer
in High-Risk Women
BRCA1 and BRCA2 mutations increase
Ovarian cancer risk
25% increased risk in carriers of BRCA2
45% increased risk in carriers of BRCA1
OCs reduce ovarian cancer risk in carriers of
BRCA1 or BRCA2
20% reduction with short-term OC use (3 y)
60% reduction with long-term OC use (6 y)
Narod SA et al. N. Engl. J. Med. 1998; 339:424-428
Contraccezione estroprogestinica
e Cancro endometriale
•L’uso dell’EP riduce del 50% il rischio di Ca endometriale
•La protezione aumenta con la durata dell’assunzione dell’EP
(riduzione del 56% dopo 4 aa,; del 72% dopo 12 o più anni)
Schlesselman, 1997;
ESHRE Capri WorKshop Group, 2001
•Può essere proposto alle donne ad alto rischio per Ca
endometriale anche se non è richiesto l’effetto contraccettivo
Jensen e Speroff, 2000
Cohort
Case Control
Studies Show OCs Reduce Risk of
Endometrial Cancer
Horwitz et al, 1979
Weiss et al, 1980
Kaufman et al, 1980
Kelsey et al, 1982
Hulka et al, 1982
Henderson et al, 1983
La Vecchia et al, 1986
Pettersson et al, 1986
CASH, 1987
Koumantaki et al, 1989
WHO, 1991
Brinton et al, 1983
Jick et al, 1993
Ramcharan et al, 1981
Trapido, 1983
Beral et al, 1988
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Relative Risk
Adapted from Grimes DA et al. Am J Obstet Gynecol. 1995;172:227-235.
3.0
3.5
OCs Reduce Risk of Endometrial
Cancer (by Years of Use)
Yr
4
8
12
Relative Risk
10
RR
0.44
0.33
0.28
1
CASH, 1987
Levi et al, 1991
Stanford et al, 1993
Hulk et al, 1982
Kaufman et al, 1980
Weiss et al, 1980
0.1
0.01
0
2
6
8
10 12 14 16
4
Total Years of Combined OCs
Adapted from Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863.
18
20
OCs Protect Against Endometrial
Cancer After Discontinuation
Yr
5
10
20
Relative Risk
10
1
La Vecchia, 1986
CASH, 1987
Levi et al, 1991
Stanford et al, 1993
Hulka et al, 1982
Kaufman et al, 1980
Weiss et al, 1980
0.1
0.01
RR
0.33
0.41
0.51
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Years Since Last Use of Combined OCs
Adapted from Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863.
24
Ovarian and Endometrial Cancers
and Low-Dose OCs
•Ovarian cancer
If protective effect is due to prevention of “incessant
ovulation,” low-dose OCs are likely protective
•Endometrial cancer
Data on protective effect indicate no significant
difference between 35 µg and >50 µg EE Ocs
Cancer and Steroid Hormone Study/CDC/NICHHD. JAMA.1987;257:796-800;
Rosenblatt KA et al. Eur J Cancer. 1992;28A:1872-1876.
Oral contraceptive use and
breast cancer risk in young women.
UK National Case-Control Study Group.
Lancet 1989, 1:973
Results: Increased risk of breast cancer
among women who had taken oral
contraceptives at an early age
Contraccettivi Orali e
carcinoma della mammella
Aumento del rischio?
Se si, aumenta prolungando la durata
dell’assunzione?
Rischio maggiore per le donne con familiarita’
positiva?
Rischio maggiore per le adolescenti?
Contraccezione Estroprogestinica
e rischio di
Carcinoma mammario
54 STUDI
eseguiti in 25 paesi su
53.297 donne con Ca mammella e 100.239 controlli
•Il rischio relativo è aumentato (RR=1.24) nelle utilizzatrici attuali e
persiste (di meno) per 10 anni
•E’ maggiormente aumentato nelle donne che hanno cominciato ad
assumere gli EP prima dei 20 anni
•Il rischio è limitato a lesioni localizzate e non diffuse
Collaborative Group on Hormonal Factors in breast Cancer
Lancet, 1996
COLLABORATIVE GROUP ON
HORMONAL FACTORS IN BREAST
CANCER
0C NON USERS
1- 4 yr AFTER STOPPING
CURRENT USERS
5- 9 yr AFTER STOPPING
3
2
RR
1
1,24
1,16
1,07
1
0
Lancet,1996
RELATIVE RISK OF BREAST CANCER
BY AGE AT FIRST USE OF OCs
3
RR
2
1
1,22
1,04
1,06
1,06
1,11
20-24 yr
25-29 yr
30-34 yr
>35 yr
1
0
Neveruser
< 20 yr
Age at first use
Lancet, 1996
Contraccezione Estroprogestinica
e rischio di
Carcinoma mammario
Il rischio relativo in soggetti con familiarità
positiva si è ridotto negli anni con la riduzione del
dosaggio di EE
RR= 3.3 (CI 95% 1,5-7,2) ( prima del 1975 con alte dosi di EE )
RR= 0.6 (CI 95% 0.2-1.3) (dopo il 1975 con EE < 50g )
Grabrick et al., 2000
Contraccezione Estroprogestinica
e rischio di
Carcinoma mammario
• Le donne che assumono contraccettivi orali contenenti
più di 35 microg di EE2 sono a più alto rischio di Ca
mammario rispetto alle donne che assumono
contraccettivi a più basso dosaggio e tale relazione è più
marcata nelle donne di età inferiore ai 35 aa
(RR:3.62 vs 1.91)
• Le nuove associazioni a minor potenza e a più basso
dosaggio EP comportano un minor rischio di
Cancro mammario
Althuis et al., 2003
OCs and Breast Cancer
0C Nonusers
Current Users
1-4 yr After Stopping
20 yr After Stopping
RR
1
1,0
1
0,9
0,9
.
0,0
N Engl J Med , 346:2025-2032, 2002
RELATIVE RISK OF BREAST CANCER
BY AGE AT FIRST USE OF OCs
3
RR
2
1
Neveruser
1
1,2
0,9
1
0,9
0,9
0,8
< 15
15-19
20-24
25-29
30-34
1
0
35-39
>40 yr
Age at first use
N Engl J Med, 346:2025-2032, 2002
RELATIVE RISK OF BREAST CANCER
BY DURATION OF USE
3
RR
2
1
0,9
0,9
<1
1 to < 5
0,9
0,8
1
0
5 to <10
10 to <15
>15 yr
N N Engl J Med , 346:2025-2032, 2002
OCs and breast cancer: Take
Home Message
• Data from the Women’s CARE Study, a large
population-based- case-control study conducted at
multiple US centers, found no association between
OCs and breast cancer
• No association was found for any subgroup, including
women who used OCs at an early age, those who used
high-dose OCs, those with long duration of use, those
of either white or black race, those who used OCs
before their first full-term pregnancy, or those with a
family history of the disease
• Clinicians should inform women that another large
study provides further evidence that OCs do not raise
a woman’s risk of breast cancer
Oral contraceptive use and risk of early-onset
breast cancer in carriers and
noncarriers of BRCA1 and BRCA2 mutations.
Centre for Genetic Epidemiology, The University of Melbourne, Level 2, 723
Swanston Street, Carlton, Victoria 3053, Australia. [email protected].
Milne RL, et al.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 Feb;14(2):350-6.
There was no evidence that use of current low-dose oral
contraceptive formulations increases risk of early-onset breast
cancer for mutation carriers, and there may be a reduced risk
for BRCA1 mutation carriers. Because current formulations of
oral contraceptives may reduce, or at least not exacerbate,
ovarian cancer risk for mutation carriers, they should not be
contraindicated for a woman with a germ line mutation in
BRCA1 or BRCA2.
Contraccezione estroprogestinica
e rischio di
Carcinoma della cervice
Gli studi epidemiologici degli ultimi 30 anni
sono contraddittori
MOLTE VARIABILI
•Malattie sessualmente trasmesse
•HPV
•Numero di partner
•Età del primo rapporto
•Fumo di sigaretta
•Gruppo di controllo considerato
CARCINOMA DELLA CERVICE NELLE
UTILIZZATRICI DI CONTRACCETTIVI
ORALI
INDICE SESSUALITA'
RISCHIO RELATIVO
3
2
1
0
CONTROLLI
BASS0
MEDIO
ALTO
Modificata da Swan and Brown, 1981
CO E RISCHIO RELATIVO DI DISPLASIA
E CARCINOMA DELLA CERVICE
10
RR
X
*
°
1
*
X
*
+
*
X
+
°
°
RR riportato
negli studi
pubblicati
°
+
O. 1
0
2
4
6
8
10
12
14
ANNI USO
Contraccezione estroprogestinica
e rischio di
Carcinoma della cervice
•Rischio aumentato per un uso prolungato dell’EP
Schlessemann, 1995
• Il rischio di adenocarcinoma della cervice è doppio nelle
utilizzatrici di EP e tale rischio raddoppia se l’EP è
assunto per > 12 mesi
Ursin et al., 1994; Schiff et al., 2000
•Il rischio è aumentato solo nei soggetti HPV positivi
La Vecchia et al., 2001
CO E CANCRO DELLA CERVICE
Gli estrogeni e il progesterone favoriscono la proliferazione delle
cellule della cervice uterina indotta dall’HPV.
In cellule cancerose della cervice con HPV integrato nel DNA il
17b-estradiolo e il progesterone inducono l’espressione degli
oncogeni E6 ed E7, proteine responsabili della trasformazione
maligna.
In assenza di HPV integrato nel DNA, gli estrogeni e il
progesterone non hanno alcun effetto sulle cellule cervicali.
La pillola di per sè non aumenta il rischio di carcinoma della
portio, ma puo’ aumentare il rischio di esposizione ad agenti
che favoriscono la comparsa di displasia grave fino al
carcinoma della cervice.
CONCLUSIONI
 Piuttosto che sottolineare i rischi, i medici
dovrebbero informare le utenti sui benefici
contraccettivi e non contraccettivi degli
estroprogestinici
 L’informazione dovrebbe considerare
argomenti di interesse per particolari gruppi
di donne
CONCLUSIONI
 Nelle donne con età intorno ai 40 anni è
interessante far conoscere che la “pillola” aumenta
la densità minerale ossea e riduce l’incidenza del
cancro ovarico
 Nelle donne più giovani (viceversa) è interessante
far conoscere gli effetti benefici dei contraccettivi
orali sull’acne